Position du problème
L’essai RASolute 302 a démontré l’intérêt des inhibiteurs de RAS en monothérapie (daraxonrasib)en deuxième ligne pour les adénocarcinomes (ADK) du pancréas métastatiques leur principale toxicité limitante étant cutanée.
Environ 40 % des ADK du pancréas sont mutés KRAS G12D. Cibler KRAS G12D tout en conservant une chimiothérapie active : c’est la stratégie évaluée avec l’INCB161734, un inhibiteur oral sélectif de KRAS G12D, dans l’adénocarcinome (ADK) pancréatique avancé. Cette actualisation examine sa faisabilité et son activité en association au gemcitabine–nab-paclitaxel ou au mFOLFIRINOX.
Méthode
Deux cohortes de 25 patients atteints d’un ADK pancréatique avancé ou métastatique KRAS G12D muté, traités en première ou deuxième ligne, recevaient INCB161734 1 200 mg/j par voie orale avec du gemcitabine–nab-paclitaxel ou du mFOLFIRINOX aux doses usuelles. Le critère de jugement principal était la sécurité et la tolérance. Les critères de jugement secondaires incluaient le taux de réponse objective, le taux de contrôle de la maladie, et la survie sans progression (SSP) à 6 mois.
Résultat
Les événements indésirables liés au traitement de grade ≥3 concernaient 76 % et 68 % des patients, sans événement de grade 5. Une réduction de dose d’INCB161734 était nécessaire chez 24 % et 16 % des patients. Les toxicités fréquentes étaient digestives et hématologiques. Aucune toxicité cutanée n’était retrouvée.
Le taux de réponse objective était de 62,5 % dans le bras avec le gemcitabine–nab-paclitaxel (IC95 % 40,6–81,2) et de 75,0 % dans le bras avec le mFOLFIRINOX (IC95 % 53,3–90,2). Les durées de réponse étaient prolongées. Le taux de contrôle de la maladie atteignait respectivement 95,8 % et 100 %. La SSP à 6 mois était respectivement de 80 % et 90 %.
Conclusion
Les données rapportées confirment une toxicité gérable avec ce nouvel inhibiteur de KRAS G12D en association à la chimiothérapie en première ou deuxième ligne pour l’ADK pancréatique avancé, notamment sans signal de toxicité cutanée. Des réponses durables chez près de deux tiers à trois quarts des patients : le signal d’activité est encourageant. Ces résultats soutiennent l’évaluation randomisée du INCB161734 en association à la chimiothérapie standard de première ligne dans l’essai de phase III DAWN-303 qui a déjà débuté.
