Déficit en alpha-1 antitrypsine : vers une correction à la source grâce à l’édition de l’ARN ?

Le déficit sévère en alpha-1 antitrypsine (AATD), principalement lié au génotype Pi*ZZ du gène SERPINA1, associe une accumulation hépatocytaire de Z-AAT toxique et un déficit circulant en AAT fonctionnelle, à l’origine d’atteintes hépatique et pulmonaire. Les traitements actuels ne corrigent pas la protéine mutée. WVE-006 est un oligonucléotide GalNAc d’édition de l’ARN visant à convertir, dans le foie, l’ARNm Z-AAT en M-AAT, pour faire évoluer le profil biologique des patients Pi*ZZ vers un profil de type Pi*MZ et restaurer la réponse physiologique de l’AAT lors de l’inflammation.

RestorAATion-2 est un essai de phase 1b/2a en cours chez des adultes Pi*ZZ, de 18 à 70 ans, non-fumeurs depuis au moins 1 an, sains ou avec atteinte pulmonaire légère à modérée et/ou atteinte hépatique légère stable liée à l’AATD. WVE-006 était administré par voie sous-cutanée selon des schémas de dose unique (SAD) ou répétée (MAD), incluant 200, 400 et 600 mg. Les données présentées portaient sur les cohortes 200 mg SAD/MAD (1x/2sem) et 400 mg SAD. Les objectifs étaient la sécurité/tolérance, la pharmacocinétique et dynamie, avec dosage sanguin de l’AAT totale, M-AAT et Z-AAT par LC-MS/MS.

Dans la cohorte 200 mg MAD (n=8), l’AAT totale atteignait 11,9 µM, avec un pic de M-AAT à 7,2 µM, représentant 64% de l’AAT circulante, et une baisse de Z-AAT de 60,3%. L’effet était supérieur au 200 mg SAD (M-AAT 7,2 vs 4,8 µM ; p=0,012 ; Z-AAT -60,3% vs -47,3% ; p=0,011). Dans la cohorte 400 mg SAD (n=8), l’AAT totale atteignait 12,8 µM, avec 5,3 µM de M-AAT et -49% de Z-AAT. Après 200 mg SAD, un patient Pi*ZZ ayant présenté un épisode inflammatoire aigu non lié au traitement a augmenté son AAT totale jusqu’à 20,6 µM, suggérant une réponse de phase aiguë restaurée. Aucun événement indésirable grave, arrêt ou décès lié au traitement n’a été rapporté ; les EI étaient légers à modérés.

Ces premières analyses intermédiaires apportent une preuve de concept clinique pour WVE-006, première thérapie d’édition de l’ARN évaluée chez l’humain. En induisant une production soutenue de M-AAT, associée à une baisse de Z-AAT et à une restauration de la réponse de phase aiguë, WVE-006 pourrait agir simultanément sur les versants pulmonaire et hépatique de l’AATD, avec un profil de tolérance rassurant. Les résultats finaux seront très attendus afin de confirmer l’efficacité biologique. La poursuite du développement clinique visera à identifier les bénéfices cliniques éventuels.