Position du problème
L’hépatite virale B (VHB) demeure un problème majeur de santé publique. Elle touche 240 millions personnes dans le monde causant hépatopathie fibrosante avancée ou de cancer du foie. Les traitements (TT) actuels par analogues nucléos(t)idiques(AN) contrôlent la réplication virale mais la guérison fonctionnelle (GF), définie par la disparition de l’AgHBs avec un ADN VHB indétectable 24 semaines après l’arrêt du TT, reste rare. Le bepirovirsen (BPV), oligonucléotide anti sens, cible l’ARN viral et réduit la synthèse protéique virale. Dans cette étude de phase 3, la GF était l’objectif principal.
Méthode
Sont inclus les adultes non cirrhotiques atteints de VHB chronique sous par AN (ADN VHB <90UI/mL, AgHBs 100-3000UI) des essais multicentriques de phase 3 randomisés, contrôlés en double aveugle, B-Well1 et 2 évaluant le BPV 300mg/S versus placebo (Plb) pendant 24S (ratio 2:1). Si les patients étaient éligibles, l’AN était interrompu à S48. Les critères d’évaluation étaient le taux de GF à S72 (AgHBs non détecté <0,05UI/mL et ADN VHB<20UI/mL ou non-détectée 24S après la fin du TT), la GF chez les patients avec AgHBs initial≤1000UI/mL, les effets indésirables (EI) et l'évolution biologique.
Résultat
Les études B-Well 1 et 2 ont inclus respectivement 653 et 571 patients sous BPV, et 328 et 286 sous Plb. Les patients était majoritairement des hommes (71%), d’origine asiatique (68%), de 49 ans d’âge moyen, dont 8% AgHBe positifs et 63% avec AgHBs≤1000UI/mL. Aucune GF n’a été observée dans le groupe Plb. Sous BPV, la GF à S72 a été atteinte chez 20% (B-Well1) et 19% (B-Well 2) dans le groupe AgHBs ≤3000UI/mL respectivement et 25% et 26% dans le groupe AgHBs ≤1000 UI/mL (p <0,001). Les EI étaient surtout des réactions au site d’injection et des élévations transitoires d’ALAT à S5 et S10 (6% ≥10N), sans hépatotoxicité. 3% d’événements graves sous BPV ont entrainé l’arrêt définitif du TT.
Conclusion
Le BPV est la première thérapie permettant l’obtention d’une guérison fonctionnelle chez un nombre non négligeable de patients présentant une infection chronique par le VHB avec des taux d’AgHBs ≤3000 ui/ml traités antérieurement par analogues, avec un profil de tolérance acceptable. Le BPV constitue une évolution thérapeutique conceptuelle importante, celle de la guérison fonctionnelle du VHB. Cependant les taux de réponse restent trop modestes pour en faire une stratégie universelle et la quête de la guérison fonctionnelle pour tous reste encore un idéal à atteindre.
