FGFR2b, nouvelle cible thérapeutique dans l’adénocarcinome œsogastrique ? Résultats définitifs de FORTITUDE-101
Position du problème
Le traitement de l'adénocarcinome gastrique ou de la jonction œsogastrique (AG/JOG) métastatique a connu d'importants changements ces dernières années, avec l'arrivée de nouvelles cibles thérapeutiques. Le bemarituzumab (BEMA) est un anticorps anti-FGFR2b qui bloque la signalisation médiée par ce récepteur. L'essai FORTITUDE-101 a évalué en 1ere ligne l'association BEMA + FOLFOX vs placebo + FOLFOX.
Méthode
Dans cet essai de phase III, Ies patients avec AG/JOG localement avancé ou métastatique, HER2-négatif et surexprimant FGFR2b étaient randomisés pour recevoir le FOLFOX avec BEMA (15 mg/kg/2 semaines + 7.5mg/kg à J8 au 1er cycle) ou placebo. La positivité pour FGFR2b était définie par un test d'immunohistochimie FGFR2b 2+/3+ pour ≥1% des cellules tumorales (amendement secondaire pour n'inclure que les tumeurs marquées avec un cutoff à 10%). Le critère de jugement principal était la survie globale (SG) chez les patients avec marquage FGFR2b 2+/3+ sur ≥10% des cellules tumorales.
Résultat
547 patients ont été inclus, dont 324 avec FGFR2b 2+/3+≥10%. Dans l'analyse intermédiaire, avec un suivi médian de 11.8 mois, la SG était significativement supérieure dans le bras expérimental avec une médiane de 17.9 vs 12,5 mois: HR 0.61 (IC95% 0.43, 0.86); P = 0.005. En revanche sur l’analyse finale avec un suivi médian de 19.4 mois, l'écart de SG se réduit fortement, avec des médianes de 14.5 vs 13.2 mois (HR 0.8 [IC95% 0.62, 1.08]). L’incidence des effets indésirables de grade ≥3 liés au traitement était plus élevée dans le bras BEMA, du fait de sa toxicité cornéenne avec parfois des baisses d'acuité visuelle, ayant entrainé de fréquents arrêts de traitement.
Conclusion
La combinaison BEMA+FOLFOX améliorait la SG dans première analyse de cet essai de phase III, mais avec une atténuation forte du bénéfice en survie après un suivi plus long, et un profil de toxicité oculaire spécifique du BEMA. Une limite de cette étude est l'absence d'immunothérapie pour les tumeurs PDL1+. Les résultat de l'étude FORTITUDE-102, qui présente le même design avec de l'immunothérapie dans les 2 bras, sont attendus pour 2026 afin de conclure définitivement sur l'intérêt de cette nouvelle molécule anti-FGFR2.
Maxime REMOND, Paris