Position du problème
Dans le CCR métastatique MSI-H/dMMR, l’étude KEYNOTE-177 a établi le Pembrolizumab en 1ère ligne, sans gain de SG statistiquement démontré versus chimiothérapie. CheckMate 8HW a ensuite montré la supériorité du Nivolumab–Ipilimumab en SSP, face à la chimiothérapie puis au Nivolumab seul. Il restait à savoir si ce double blocage immunitaire prolongeait réellement la survie, et si cet avantage justifiait une toxicité supérieure à celle d’une monothérapie.
Méthode
CheckMate 8HW est un essai de phase III ouvert, randomisant des patients avec CCR métastatique MSI-H/dMMR, ECOG 0–1, naïfs d’immunothérapie, entre Nivolumab–Ipilimumab, Nivolumab seul et chimiothérapie ± thérapie ciblée en 1ère ligne. Cette analyse finale porte sur la SG, avec actualisation de la SSP, des réponses et de la tolérance, chez les patients MSI-H/dMMR confirmés centralement. Le suivi médian était de 68,1 mois toutes lignes confondues et 62,8 mois en 1ère ligne.
Résultat
Après 68,1 mois de suivi médian, l’association Nivolumab–Ipilimumab améliore la SG versus Nivolumab seul, toutes lignes confondues (HR 0,61 ; IC95 % 0,46–0,82 ; p=0,0009), avec 74 % vs 62 % de survivants à 5 ans. En 1ère ligne, le gain en SG vs chimiothérapie est majeur (HR 0,37 ; IC95 % 0,24–0,57 ; p<0,0001 ; 77 % vs 46 % à 5 ans), malgré 80 % de recours ultérieur à l'immunothérapie dans le bras chimiothérapie. Face au Nivolumab seul en 1ère ligne, le signal est favorable (HR 0,66 ; 77 % vs 66 % à 5 ans), mais le seuil de significativité prédéfini n’est pas atteint (p=0,0432 ; seuil 0,0058). Les médianes de SG restent non atteintes dans les bras immunothérapie. Le bénéfice en SSP persiste (HR 0,60 vs Nivolumab, toutes lignes). Les toxicités liées au traitement de grade 3–4 étaient de 22 % sous doublet, 14 % sous Nivolumab et 51 % sous chimiothérapie.
Conclusion
CheckMate 8HW apporte la preuve d’un bénéfice de survie globale du double blocage immunitaire face à la chimiothérapie en 1ère ligne et face au Nivolumab seul toutes lignes confondues. Mais l’avantage observé versus Nivolumab seul en 1ère ligne n’atteint pas le seuil de significativité prédéfini. Avec davantage de toxicités sévères sous doublet, ces résultats consolident la place du Nivolumab–Ipilimumab sans clore le débat sur l’intensification systématique chez tous les patients MSI-H/dMMR. Des biomarqueurs prédictifs et une meilleure définition de la durée de traitement sont attendus.
