Cancers mutés POLE et POLD1 : pole-position pour les tumeurs digestives
Position du problème
Les ADN polymérases epsilon et delta (POLE/POLD1) sont impliquées dans la réplication et la réparation de l'ADN. Les variants pathogènes (VP) constitutionnels de ces 2 gènes sont responsables du syndrome PPAP (Polymerase proofreadingassociated polyposis), qui peut être à l'origine de polypes et cancer colorectaux (2 à 4%), et dans de rare cas (<1%) du pancréas, grêle ou estomac. La présence d’un VP du domaine exonucléase de POLE/POLD1 est associée à un phénotype "hypermuté" et prédit une sensibilité à l’immunothérapie par checkpoint inhibiteurs. Les séries sur ces tumeurs restent limitées.
Méthode
Il s'agit d'une cohorte observationnelle nationale prospective multicentrique, incluant des patients porteurs de cancers présentant des variants somatiques du domaine exonucléase de POLE/POLD1, validé par le comité d’experts en biologie moléculaire. L'inclusion a été réalisée sur 3 ans (à partir de 2021) avec possibilité d'inclusion rétrospective d'1 an. Sur les 231 tumeurs évaluées par le comité d'expert, 134 ont été inclues. 95 ont été retenues comme éligibles pour la cohorte.
Résultat
La cohorte est constituée de tumeurs colorectales (53%), de l’endomètre (30%), gliomes (3%) et autres types de tumeurs (12%) essentiellement digestives (pancréas, grêle, estomac, duodénum). 21% tumeurs avaient un statut dMMR/MSI. 24 patients sur 95 ont reçu un traitement par immunothérapie. Le taux de réponse partielle ou complète à l'immunothérapie a été observée dans 62% des cas (9 étaient pMMR et 6 dMMR).
Conclusion
Dans cette étude de cohorte, les tumeurs avec variant POLE/POLD1 sont principalement des tumeurs digestives, notamment colorectale (53%). Ce travail permet une meilleur compréhension et identification des variants d'intérêt. Ces tumeurs pourraient avoir une bonne réponse à l'immunothérapie, selon les résultats préliminaires.
Marie-Emilie ESCLANGON, Montpellier