Entérite post-radique : diagnostic et traitement

Objectifs pédagogiques

• Connaître les facteurs de risque et la prévalence de l’entérite radique
• Connaître les manifestations cliniques de l’entérite radique
• Connaître les modalités de diagnostic
• Connaître les principes de la prise en charge thérapeutique et nutritionnelle

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LIEN D’INTÉRÊTS

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MOTS-CLÉS

Entérite radique, Occlusion, Nutrition parentérale

Introduction

On regroupe sous le terme d’entérite radique les complications intestinales de la radiothérapie abdomino-pelvienne définies par l’existence de lésions morphologiques acquises de la muqueuse et de la paroi intestinales (1,2). Cette entérite radique peut être aiguë ou chronique. L’entérite radique aiguë est la conséquence directe de l’irradiation abdominale ou pelvienne, son traitement est symptomatique et les symptômes régressent dans les semaines suivant l’arrêt de la radiothérapie (3,4). L’entérite radique chronique (ERC) apparaît le plus souvent entre 18 mois et 6 ans après la radiothérapie, mais peut également apparaître 2 mois à plusieurs dizaines d’années après son arrêt. Elle résulte d’une atteinte transmurale de l’intestin. Cinq à 15 % des malades ayant subi une radiothérapie abdominale ou pelvienne vont présenter des manifestations cliniques en rapport avec une ERC (5,6). L’ERC est une affection grave avec, dans les formes sévères, une survie actuarielle de 36 % cinq ans après la première consultation pour ERC (7). Du fait de résections intestinales itératives responsables parfois d’un syndrome du grêle court et/ou d’un tableau de sub-occlusion chronique, l’ERC peut nécessiter une nutrition parentérale à domicile (NPAD) prolongée. Elle représente ainsi de 4 à 12 % des causes de NPAD prolongée chez les adultes (7–9). Le recours à une intervention chirurgicale est nécessaire dans environ un tiers des cas. Mais la chirurgie reste réservée aux atteintes sévères résistant au traitement médical car la morbi-mortalité reste importante.

Physiopathologie

Dès les premières heures suivant la radiothérapie, il existe une réaction d’apoptose, notamment au niveau de la zone de renouvellement épithéliale (10). Ainsi, la radiothérapie peut induire, en plus des morts cellulaires immédiates, un arrêt du cycle cellulaire des cellules restantes pouvant aboutir à une mort cellulaire différée. La pathogénie de l’entérite radique est très complexe. Les données disponibles suggèrent que le processus initial est l’apparition d’un œdème qui progresse en état inflammatoire de la muqueuse, réaction qui s’étend secondairement à la sous- muqueuse. Ces événements vont stimuler les phénomènes de régénération, qui vont soit entraîner la réparation de la muqueuse, soit développer des lésions graves avec inflammation, ulcération, et enfin fibrose. Ces changements dépendent d’une cascade de cytokines, qui pourrait persister pendant des décennies (1). En plus de la fibrose de la paroi intestinale, il existe une anomalie des vaisseaux et notamment des artères qui peuvent être épaissies et hyalinisées (6).

Les lésions intestinales induites par la radiothérapie sont la conséquence d’un effet cytotoxique direct des radiations ionisantes, compliqué à long terme d’une atteinte vasculaire, de dépôts de collagène et d’une fibrose extensive qui pourraient favoriser une inflammation locale chronique en rapport avec la flore intestinale locale comme cela a été observé dans les maladies inflammatoires cryptogénétiques de l’intestin, aboutissant aux lésions d’ERC. Outre des facteurs endo-luminaux, l’atteinte vasculaire et la constitution de dépôts de collagène responsables d’une fibrose sont impliquées dans la constitution des lésions d’entérite radique. Ces anomalies prédominent au niveau de la sous-muqueuse. Les lésions vasculaires touchent essentiellement les petites artères qui présentent, de manière caractéristique, un épaississement et une hyalinisation de la paroi, une prolifération de cellules spumeuses au niveau de l’intima et la présence de microthrombi intra-luminaux.

L’ensemble de ces facteurs aboutit à une inflammation chronique de l’intestin avec des ulcérations muqueuses et une ischémie chronique gênant la cicatrisation et pouvant aboutir à une perforation avec constitution de fistule ou d’abcès. Les lésions sténosantes liées à la fibrose, plus ou moins associées à des troubles moteurs, aboutissent à la constitution d’une occlusion chronique et à une pullulation bactérienne responsable de diarrhée et de dénutrition. L’épithélium intestinal est la couche la plus vulnérable du fait de l’index mitotique élevé. L’iléon reste le segment le plus exposé à l’irradiation surtout après une chirurgie pelvienne qui le place dans la position la plus déclive.

Parallèlement à l’atteinte du grêle, une atteinte recto-sigmoïdienne est fréquemment observée, du fait de leur localisation correspondant au champ d’irradiation. Ces lésions peuvent majorer les troubles en cas d’ERC, notamment en aggravant la diarrhée du fait de la perte de la compliance recto- sigmoïdienne.

Facteurs de risque de l’entérite radique

Parmi les facteurs liés au patient, le principal facteur de risque est l’antécédent de chirurgie abdominale, du fait de l’existence d’adhérences et donc d’une diminution de la mobilité intestinale, en induisant une irradiation focale accrue (1). Les patients ayant des anomalies vasculaires ont également un risque majoré, notamment en cas de diabète, hypertension artérielle ou d’athérosclérose (11). L’obésité et le tabagisme ont été décrits comme facteurs prédisposant la survenue de l’ERC.

Concernant les facteurs liés au traitement, les caractéristiques de l’irradiation semblent jouer un rôle majeur. Au-delà de 50 Gy, il semble exister une corrélation entre le volume d’intestin irradié et la sévérité de la toxicité intestinale aiguë et tardive (12). De fortes doses et des temps de traitement courts semblent être associés à un risque de toxicité accru à la phase aiguë. L’adjonction de chimiothérapie à la radiothérapie pourrait également être un facteur favorisant.

Prévalence

Le nombre de patients recevant de la radiothérapie pour tumeur maligne pelvienne est en croissance et a été estimé à près de 300 000 patients par an (13). De plus, la proportion de patients recevant une radio-chimiothérapie concomitante augmente. Près de 20 % des patients ayant une radiothérapie pelvienne développent des symptômes intestinaux impactant leur qualité de vie. La prévalence de l’ERC est estimée entre 5 et 15 % (5,6), voire jusqu’à 25 % selon les études (14).

Manifestations cliniques

Entérite radique aiguë

Les principaux signes cliniques de l’entérite aiguë sont la diarrhée, les douleurs abdominales, l’anorexie et les nausées /vomissements. Ces symptômes apparaissent le plus souvent lors de la 3^e semaine de traitement et disparaissent 2 à 6 semaines après la fin de la radiothérapie (15). La prise en charge repose sur des traitements symptomatiques (ralentisseurs transit, antispasmodiques).

Entérite radique chronique

La diarrhée chronique est la manifestation la plus fréquente de l’ERC. Elle est d’origine multifactorielle en peut
être en rapport avec :

• l’accélération du transit,
• une entéropathie cholérétique par diminution de l’absorption des acides biliaires,
• une pullulation bactérienne de l’intestin grêle,
• la malabsorption du lactose,
• une diminution de la compliance recto-sigmoïdienne,
• des sténoses coliques ou du grêle,
• de nouvelles lésions néoplasiques.

Mais il existe d’autres causes possibles, non liées directement aux lésions intestinales post-radiques, qu’il convient de rechercher pour un traitement adapté, notamment les effets secondaires de médicaments, une éventuelle dysthyroïdie, une insuffisance pancréatique (sur pancréas post-radique)…

Une malabsorption est quasi constamment associée à cette diarrhée.

L’autre tableau clinique fréquent est le syndrome sub-occlusif chronique, voire occlusif, avec nausées, vomissements, distension et douleur abdominale. Dans ce cas, la survenue d’une dénutrition est fréquente, notamment par diminution progressive des ingesta associée à une malabsorption.

Une échelle de toxicités tardives a été développé par l’European Organization for Research and Treatment of Cancer et le Radiation Therapy Oncology Group, afin d’évaluer la gravité du tableau clinique (échelle SOMA-LENT, Table) (16).

Modalités de diagnostic

Le diagnostic d’ERC repose sur l’association d’un tableau clinique compatible, un antécédent de radiothérapie abdomino-pelvienne et l’exclusion de diagnostics différentiels. Une récidive tumorale doit toujours être éliminée.

La place des marqueurs non invasifs tels que la CRP, la citrulline, ou encore la calprotectine fécale n’est pas bien définie mais pourraient à l’avenir faire l’objet d’investigations.

L’endoscopie œso-gastroduodénale et l’iléo-coloscopie sont indispensables, notamment pour éliminer certains diagnostics différentiels. De plus, elles peuvent mettre en évidence une atteinte typique colique.

L’imagerie a une place importante dans la démarche diagnostique. Elle va permettre d’éliminer un diagnostic différentiel (récidive tumorale, bride), la recherche d’anomalies radiologiques d’atteinte radique avec évaluation de la longueur atteinte et les signes radiologiques d’obstruction. Le transit du grêle, qui était l’imagerie de référence avant 2005 n’est plus réalisé et est remplacé par une imagerie en coupe. L’entéroscanner avec entéroclyse est l’examen privilégié et peut mettre en évidence un épaississement pariétal (le plus souvent modéré, homogène, concentrique et régulier avec rehaussement plus marqué ; les valvules conniventes sont soit épaissies soit effacées ; le mésentère peut avoir un aspect épaissi, dense, fibrosé (17). L’entéro-IRM quant à elle a une moins bonne résolution spatiale pour des lésions souvent moins évidentes que celles de la maladie de Crohn. Il y a peu de données sur l’utilisation de l’entéro-IRM dans cette pathologie. En cas de doute sur une atteinte sigmoïdienne associée, un coloscanner à l’eau peut être réalisé.

Le traitement de l’entérite radique chronique

La toxicité aiguë et tardive peut parfois s’avérer difficile à gérer et avoir un impact très défavorable sur la qualité de vie des patients traités. La prise en charge des effets secondaires aigus et tardifs ne fait l’objet d’aucun consensus à ce jour, mais il existe des publications permettant de proposer une approche médico-chirurgicale dans des situations spécifiques.

Prise en charge médicamenteuse

Symptomatique

Les traitements doivent donc être adaptés aux données de l’analyse séméiologique de la diarrhée (diarrhée motrice ou biliaire ou de malabsorption) et aux résultats des explorations fonctionnelles (test au rouge carmin, fécalogramme, test respiratoire au glucose).

La diarrhée par malabsorption des sels biliaires (prévalence estimée à près de 50 % en cas d’antécédent de radiothérapie pelvienne) répond aux traitements chélateurs des acides biliaires tels que la cholestyramine (18). Cependant, l’importance des effets secondaires associés (ballonnements, flatulences, douleurs abdominales, constipation) rend leur place assez limitée dans la prise en charge des entérites radiques chroniques (19).

La diarrhée secondaire à la contamination bactérienne chronique du grêle peut être améliorée par une antibiothérapie séquentielle (tels que la norfloxacine ou le métronidazole), mais les résultats sont inconstants (18).

La place des corticoïdes ne fait pas l’objet de consensus même si en pratique clinique, elle est parfois utilisée et permet de lever un obstacle sans chirurgie. Des travaux ont rapporté que la corticothérapie intraveineuse, pendant 4 à 8 semaines, pouvait potentialiser l’efficacité d’une nutrition parentérale exclusive et diminuer le risque de récidive (1,20). Les corticoïdes seuls n’ont cependant pas d’efficacité démontrée; de plus leurs effets secondaires en limitent l’emploi au long cours.

La correction de facteurs associés, pouvant aggraver l’évolution de la maladie, est indispensable : contrôle d’une hypertension artérielle, d’un diabète et arrêt du tabac…

Traitements spécifiques

D’autres traitements semblent prometteurs, notamment l’association pentoxifillyne et fortes doses de vitamine E (tocophérol), avec un effet anti-inflammatoire et anti-fibrosant (21).

L’intérêt de la glutamine a également été étudié. Ainsi, une méta-analyse a évalué l’efficacité de cet acide aminé donné par voie orale le plus souvent. Même si la glutamine semblait avoir un effet bénéfique, aucune différence significative n’a été montrée versus placebo dans l’amélioration des symptômes d’ERC (22).

L’oxygénothérapie hyperbare avait donné des résultats prometteurs (23), mais finalement une étude publiée en 2016 n’a pas confirmé l’intérêt de ce traitement pour l’ERC résistante au traitement médical optimal (aucune différence significative versus placebo) (24).

Prise en charge nutritionnelle

Une prise en charge nutritionnelle s’impose chez ces malades car ils ont une malabsorption quasi-constante responsable d’une dénutrition parfois sévère. Cette dénutrition peut encore être plus importante en cas de syndrome sub-occlusif associé. De plus, une revue systématique a estimé entre 11 et 33 % les taux de patients dénutris avant de débuter la radiothérapie pelvienne et une perte de poids significative chez près de 80 % de patients en cours de traitement (25). Une carence en vitamines liposolubles (A, D et K) et en vitamine B12 est fréquente, étant donné l’atteinte préférentielle de l’iléon et doit être supplémentée si présente.

Un suivi nutritionnel s’impose afin d’apprécier la quantité et la qualité des ingesta et de juger de l’évolution de l’état nutritionnel. Une supplémentation nutritionnelle par voie orale par des compléments alimentaires peut être utile. Un régime pauvre en résidus pourrait être proposé aux patients en phase d’exacerbation, car il semblerait être capable de limiter les symptômes, même si le niveau de preuves est assez faible (26).

La malabsorption est quasi-constante en cas d’ERC, intéressant toutes les catégories de nutriments et préférentiellement les lipides probablement du fait d’une diminution de l’absorption des acides biliaires par l’iléon terminal. Une supplémentation vitaminique et en minéraux adaptée s’avère souvent indispensable compte tenu de la malabsorption. Le maintien d’un bon état nutritionnel avec éventuel recours à une nutrition artificielle est primordial, d’autant plus que le recours à la chirurgie sera nécessaire pour de nombreux patients, et que la dénutrition pré-opératoire est directement liée à la morbidité post opératoire. En cas d’indication à une nutrition artificielle, la nutrition parentérale sera privilégiée. En effet la nutrition entérale a peu de place chez ces patients devant l’existence soit d’une malabsorption majeure et donc du risque d’échec, soit d’un syndrome occlusif chronique qui est une contre-indication à la nutrition entérale.

En cas d’occlusion chronique, conséquence le plus souvent de sténoses radiques, le traitement est d’abord médical : aspiration digestive, correction des désordres hydro-électrolytiques et nutrition parentérale. Un traitement étiopathogénique par nutrition parentérale exclusive de quelques semaines éventuellement associée à une corticothérapie peut être tenté, surtout si l’irradiation est récente. Les mécanismes d’action de la nutrition parentérale sur le contrôle des symptômes ne sont pas clairs. Possiblement, la mise au repos du tube digestif aiderait la cicatrisation de la muqueuse en limitant l’état d’inflammation chronique de l’intestin avec phénomènes ischémiques associés (18).

Enfin, si le tableau clinique ne s’amende pas, le recours à la chirurgie devient nécessaire. Celle-ci doit être assurée par des équipes spécialisées (1) et si possible après correction de la dénutrition afin de diminuer la morbité post-opératoire.

Dans les suites d’une chirurgie nécessitant une résection étendue du grêle responsable d’un syndrome de grêle court avec insuffisance intestinale, la nutrition parentérale (NP) associée à l’alimentation orale deviendra nécessaire (27,28). Si la NP est nécessaire pour une durée supérieure à 3 mois, le patient devra être suivi par un centre expert de NP (centres labelisés par la DGOS en 2019). La survie en cas de grêle court post-radique semble suivre la même courbe que celle pour le grêle court post-ischémique ou post-complications chirurgicales (9). Néanmoins, les comorbidités liées à d’autres atteintes post-radiques comme l’atteinte de l’arbre urinaire ou l’atteinte neurologique (plexite) peuvent considérablement compliquer la prise en charge et altérer la qualité de vie.

La prise en charge chirurgicale

La prise en charge chirurgicale sera nécessaire chez près d’un tiers des patients avec ERC, notamment en raison de sténoses radiques, de fistules ou de perforation (29). La morbidité post opératoire est importante et le recours itératif à la chirurgie fréquent. La résection d’intestin grêle peut être étendue avec risque de syndrome de grêle court (laissant en place moins de 2 mètres de grêle).

Une étude a évalué le risque de récidive après prise en charge chirurgicale de l’ERC (30). La chirurgie la plus fréquemment réalisée était la résection iléo-cæcale (46 % des cas), mais près d’un quart des patients avaient une résection d’intestin grêle seule. 46 % des opérations étaient réalisées en urgence. 30 % des patients nécessitaient le recours à la NP en post-opératoire, et 28 % avaient des complications type fistule, lâchage d’anastomose, abcès ou péritonite post-opératoire. Au total, la morbidité était de 66 % et la mortalité de 4,7 %. Le taux de recours à une nouvelle chirurgie était de 37, 54 et 59 % à 1, 3 et 5 ans respectivement. Le seul facteur protecteur de ré-intervention était la résection iléo-cæcale au moment de la 1^re chirurgie. L’intérêt d’une prise en charge chirurgicale « conservatrice » type adhésiolyse ou bypass digestif est probablement très faible.

Concernant le devenir des patients après résection étendue de grêle aboutissant à un syndrome de grêle court, il a été rapporté une survie de 93 %, 67 % et 44,5 % à 1, 5 et 10 ans respectivement, directement liée aux comorbidités sous-jacentes (néoplasie résiduelle, score ASA>3, âge>60 ans au moment du diagnostic d’ERC). La dépendance à la NP quant à elle était de 66 %, 55 % et 43 % à 1, 2 et 3 ans respectivement (31).

L’objectif chirurgical est donc d’éliminer toutes les lésions radio-induites par résection de tous les éléments digestifs impliqués et en évitant les dérivations internes (32). La résection iléo-cæcale, parfois étendue si nécessaire, est donc la chirurgie de référence avec résection de tous les segments atteints et réalisation d’une anastomose en zone saine. Elle est parfois associée à une résection sigmoïdienne en cas d’atteinte colique. Si possible, il est préférable d’opérer les patients en dehors du contexte d’urgence et après optimisation nutritionnelle.

Traitement préventif

Le principal traitement est l’adaptation et l’optimisation de la radiothérapie avec diminution des doses d’irradiation et du volume de tissus sains irradié, en privilégiant la période pré-opératoire plutôt que post-opératoire dans les cancers digestifs. Les méthodes permettant d’éloigner le grêle du pelvis en cours de traitement semblent également bénéfiques (traitement en réplétion vésicale, en procubitus, table spéciale). Certains chirurgiens ont proposé dans le cadre de cancers pelviens, la mise en place dans le pelvis de prothèses mammaires pour prévenir les complications post-radiques.

Cette procédure permettrait de réduire les dommages intestinaux après une radiothérapie pelvienne. Après la radiothérapie, la prothèse est laissée dans le bassin si elle est bien tolérée. Sinon, une ponction percutanée guidée par échographie pourrait être réalisée laissant la prothèse vide en place, ou la prothèse pourrait être retirée chirurgicalement via une courte incision. Ces techniques semblent néanmoins peu utilisées en routine et nécessitent probablement d’être plus évaluées (33).

Les progrès récents de la radiothérapie (rayonnement à faible dose, volume tissulaire irradié limité) et des indications précises (favorisant la période pré-opératoire pour les cancers du tube digestif) ont ainsi réduit le risque de complications (34).

Plusieurs stratégies de modulation préventive ont été évoquées. Les capteurs de radicaux libres, antioxydants et agents cytoprotecteurs pourraient être bénéfiques, mais les études disponibles actuellement sont plutôt des études animales (35). Les anti-inflammatoires, prébiotiques et probiotiques et la glutamine orale ont également été évalués mais, à ce jour, aucun de ces traitements n’a une efficacité prouvée dans la prévention des ERC.

En résumé, l’entérite post-radique est une maladie sévère, pouvant mettre en jeu le pronostic vital. La prise en charge des effets secondaires aigus et tardifs ne fait l’objet d’aucun consensus à ce jour. Le traitement repose sur une prise en charge nutritionnelle, avec correction de la dénutrition et des carences. En cas de lésions sévères, notamment lors des syndromes sub-occlusifs, une nutrition parentérale exclusive, pendant 6 à 8 semaines, associée à une corticothérapie, peut s’avérer efficace. Certains traitements semblent prometteurs et demandent à être confirmés, tels que l’utilisation d’antioxydants associés à la pentoxifillyne, l’oxygénothérapie hyperbare, et l’utilisation de facteurs trophiques de la muqueuse intestinale.

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Table. Échelle d’évaluation de la sévérité clinique de l’entérite radique chronique (échelle SOMA-LENT) (16)