Facteurs de risque de l’adénocarcinome du pancréas : prévention et dépistage

Objectifs pédagogiques

• Connaître l’épidémiologie de l’adénocarcinomepancréatique
• Connaître les facteurs de risque et les lésions pré néoplasiques
• Connaître les modalités de dépistage

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Nous vous invitons à tester vos connaissances sur l’ensemble des QCU tirés des exposés des différents POST'U. Les textes, diaporamas ainsi que les réponses aux QCM seront mis en ligne à l’issue des prochaines journées JFHOD.

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LIENS D’INTÉRÊTS

Servier, BMS, 3A, Astra zeneca

MOTS-CLÉS

Cancer du pancréas, prévention, dépistage, facteurs de risque

Introduction

L’adénocarcinome du pancréas est la troisième cause de décès par cancer en France après le cancer du poumon et le cancer du côlon. Son incidence est en augmentation rapide et a triplé en France ces 20 dernières années : on recensait en 1997, 4 500 nouveaux cas annuels, 9 040 en 2011 et 14 184 en 2018, ce qui en fait le second cancer digestif dans notre pays (www.invs.sante.fr). Les facteurs de risque sont dominés par le tabac et à un moindre degré le surpoids ; une susceptibilité génétique peut être en cause dans 5 à 10 % des cas. Malgré les progrès de la prise en charge thérapeutique tant sur le plan médical que chirurgical, la mortalité reste élevée chez les patients atteints d’un cancer du pancréas tous stades confondus. Une meilleure connaissance de la maladie et de ses facteurs prédisposant associée au dépistage permettrait peut-être d’améliorer le pronostic.

Épidémiologie de l’adénocarcinome pancréatique

Le cancer du pancréas se caractérise par de fortes disparités géographiques d’incidence entre les pays (1, 2). L’incidence est élevée en Amérique du Nord et en Europe Occidentale alors que des taux très faibles sont observés en Afrique et en Asie Centrale. Ces différences font l’objet d’études et il est probable que l’exposition à des facteurs de risque environnementaux, ou non, explique cette variation géographique (3).

Il existe un sex ratio homme/femme de 1.48 en faveur des hommes aussi bien en France que dans le monde (4). C’est par ailleurs un cancer du sujet âgé avec des données de registre qui fixent un âge moyen autour de 70 ans (5).

Certaines études ont évoqué un impact de l’origine ethnique aux États-Unis avec une incidence supérieure chez les afro-américains par rapport aux caucasiens. Cette donnée n’est pas retrouvée en France.

L’augmentation inquiétante de l’incidence en France apparaît surtout marquée chez les femmes sans qu’une cause évidente n’ait été retrouvée. Par ailleurs, cette tendance à l’augmentation de l’incidence n’est pas retrouvée dans le reste de l’Europe et des études épidémiologiques doivent être conduites pour expliquer ces différences (6).

Facteurs de risque et lésions pré-néoplasiques

Facteurs de risque

Comme nous l’avons déjà vu l’adénocarcinome du pancréas est une maladie liée à l’âge qui atteint préférentiellement les hommes. Certains facteurs de risque ont été clairement établis.

Le tabac est le principal facteur de risque environnemental, surtout si la consommation est importante et ancienne. Cette augmentation du risque persiste au moins 10 ans après l’arrêt du tabac. Le risque est multiplié par 2 chez les fumeurs par rapport aux non-fumeurs (7, 8).

L’obésité et le syndrome métabolique ont été évalués dans des études bien conduites et des méta analyses qui montrent un sur-risque en cas d’augmentation de l’IMC (9). Comme pour le cancer colorectal, l’alimentation riche en graisse serait délétère (viandes, fritures…) alors que la consommation de fruits et légumes aurait un effet protecteur. Cet effet protecteur n’a pas été confirmé dans l’étude EPIC publiée en 2009 (10). Certaines maladies prédisposantes augmentent le risque de survenue d’un adénocarcinome pancréatique. En premier lieu, la pancréatite chronique calcifiante (PCC) multiplie par 6 le risque de survenue d’un adénocarcinome pancréatique (11). Néanmoins en pratique clinique la proportion d’adénocarcinomes pancréatiques attribuables à une PCC est très faible, inférieur à 5 %. Le diabète qui peut être révélateur de la maladie ou en être la conséquence est aussi un facteur de risque indépendant validé dans une méta analyse récente avec une augmentation du risque de 50 % chez les patients porteurs d’un diabète de type 2 depuis plus de 2 ans (12).

D’autres facteurs de risque sont parfois cités, mais leur responsabilité est incertaine et des études complémentaires permettront de clarifier ce point. Les maladies auto-immunes et les allergies (13), l’infection à helicobacter pylori (14), les maladies bucco-dentaires (15), ou un groupe sanguin non-O (16) ont été évoqués, mais ne sont pas des facteurs de risques validés. De même, le rôle protecteur de certains médicaments (Aspirine, Metformine) n’est pas confirmé dans les méta analyses publiées (17, 18). L’alcool souvent associé à la PCC n’est pas un facteur de risque indépendant clairement identifié, même si des données récentes suggèrent un sur-risque chez les gros consommateurs de sexe masculin (sur-risque non retrouvé chez les femmes) (19).

Enfin, dans 10 % des cas les cancers du pancréas sont héréditaires.

Les cancers syndromiques (15 à 20 % des cancers héréditaires) sont directement liés à une mutation génétique à transmission autosomique dominante le plus souvent (20, 21) :

• Le syndrome sein-ovaire lié à une mutation BRCA (1 ou 2) ;
• Le syndrome de Peutz-Jeghers par mutation du gène STK11 ;
• Le syndrome FAMMM (Familial Atypical Multiple Mole Melanoma) par atteinte des gènes P16 et CDKN2 ; Le syndrome de Lynch par mutation des gènes MMR.

La mutation est parfois autosomique récessive :

• La pancréatite chronique héréditaire avec mutation du gène PRSS1 ou du gène SPINK 1 qui multiplie le risque par 50 surtout en cas de tabagisme associé (22) ;
• La mucoviscidose par mutation du gène CFTR pour laquelle le sur-risque est moins bien connu sans doute en raison du pronostic à court terme de la maladie sous-jacente.

Les cancers non syndromiques qui sont les cancers pancréatiques familiaux (CaPaFa) (85 % des formes familiales) correspondent à une agrégation familiale de plusieurs cas de cancers pancréatiques au sein d’une même famille sans syndrome génétique associé avec au moins

2 apparentés au premier degré ou 3 apparentés quel que soit le degré de parenté.

Lésions pré-néoplasiques

Il existe des lésions précancéreuses reconnues du cancer du pancréas :

• Le cystadénome mucineux correspond à une lésion kystique sécrétant de la mucine qui atteint préférentiellement la femme pour lequel le potentiel malin est clairement identifié (23) ;
• Les PanIN qui sont des néoplasies intraépithéliales des petits canaux pancréatiques qui peuvent évoluer de la dysplasie vers le cancer invasif dont le diagnostic n’est qu’histologique et qui ne peuvent faire l’objet d’aucun dépistage radiologique :
• Les TIPMP (Tumeurs intra canalaires papillaires et mucineuses) favorisent la survenue d’un adénocarcinome pancréatique surtout s’il existe une atteinte du canal pancréatique principal. Les lésions de TIPMP peuvent être associées à des lésions de PanIN. Les progrès de l’imagerie permettent la mise en évidence des lésions de TIPMP auparavant méconnues (24). Le risque de développer un carcinome invasif sur TIPMP est temps dépendant (29 % à 10 ans), surtout s’il existe une atteinte du canal principal.

Modalités de dépistage

Le dépistage de l’adénocarcinome pancréatique n’est pas généralisé à la population, il est réservé à certaines populations à risque. Les études montrent qu’il permet un diagnostic plus précoce (plus de stade 1, 19 % versus 2,6 %, p = 0,001), une médiane de survie significativement plus longue (14,5 mois versus 4 mois, p < 0,001) et un taux de résection curative plus important (60 % versus 25 %, p = 0,011) (25).

Les deux examens validés pour le dépistage sont l’échoendoscopie et l’IRM (en particulier la CPIRM et les séquences de diffusion) qui sont deux examens complémentaires : l’IRM paraît plus sensible pour détecter des lésions kystiques alors que l’échoendoscopie est plus performante pour la détection précoce des lésions solides (26). Le scanner n’est utilisé qu’en cas de contre-indication à l’IRM, néanmoins cet examen reste indiqué dès lors qu’il existe une suspicion de cancer. Le scanner n’a pas été retenu comme l’examen de routine pour le dépistage entre autres en raison de son caractère irradiant. L’IRM et l’écho endoscopie sont réalisés en alternance soit de façon annuelle s’il n’y a pas d’anomalie du parenchyme pancréatique, soit tous les 6 mois en cas d’anomalie pancréatique (27).

Ce dépistage est réservé :

• Aux patients porteurs d’une pancréatite chronique héréditaire par mutation PRSS1, SPINK 1 ou CFTR (à partir de 40 ans) ;
• Aux apparentés au 1^er degré de cas index des familles CaPaFa (à partir de 50 ans ou 10 ans avant le cas index) ; Aux patients porteurs d’un syndrome de Peutz-Jeghers ;
• Aux patients porteurs de mutation BRCA ou MMR ayant au minimum un cancer du pancréas chez un apparenté au 1^er degré après consultation d’oncogénétique. D’autres mutations germinales peuvent faire l’objet d’un dépistage sur l’avis de l’oncogénéticien.

Le dépistage n’est pas recommandé dans tous les autres cas ; la rentabilité n’a pas été démontrée et le coût est élevé. Par ailleurs les études montrent que le dépistage génère souvent un sur-traitement et un taux élevé d’anxiété.

Il faut distinguer le dépistage du cancer du pancréas et la surveillance des lésions précancéreuses. Le cystadénome mucineux bénéficie d’un traitement chirurgical et ne se surveille pas. Les TIPMP lorsqu’elles ne sont pas opérées (atteinte des canaux secondaires) doit faire l’objet d’une surveillance étroite au moins annuelle en alternant les examens d’imagerie (TDM, IRM, Échoendoscopie) ; cette surveillance doit se maintenir dans le temps. Les lésions de PanIN sont des lésions microscopiques histologiques qui ne peuvent faire l’objet d’une surveillance.

Conclusion

L’incidence de l’adénocarcinome pancréatique est en augmentation sans explication claire. Les principaux facteurs de risque sont le tabac, l’obésité, la PCC et le diabète. Il existe des lésions pré-cancéreuses : les PanIN, la TIPMP et le cystadénome mucineux. Dans 10 % des cas, le cancer du pancréas est héréditaire. Il existe des indications très précises de dépistage pour certaines catégories de la population par IRM et écho-endoscopie en alternance.

Références

1. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M, et al. I nt J 2015 Mar 1;136(5):E359-86
2. Burden of Pancreatic Cancer: From Epidemiology to Practice. Khalaf N, El-serag HB, Abrams H, Ehrift AP. Clin Gastroenterol Hepatol 2020 mar 6 (20) 30276-7
3. The fraction of cancer attributable to lifestyle and environmental factors in the UK in Parkin DM. Br J Cancer. 2011 Dec 6;105
4. Epidemiology of pancreatic cancer: an overview. Raimondi S, Maisonneuve P, Lowenfels AB. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2009 Dec;6(12):699-708.
5. Management and prognosis of pancreatic cancer over a 30-year David M, Lepage C, Jouve JL, Jooste V, Chauvenet M, Faivre J, et al. Br J Cancer 2009 Jul 21;101(2):215-8.
6. Tobacco smoking and cancer: a meta-analysis. Gandini S, Botteri E, Iodice S, Boniol M, Lowenfels AB, Maisonneuve P, et al. Int J 2008 Jan 1;122(1):155-64.
7. Focus on an unusual rise in pancreatic cancer incidence in Bouvier AM, Uhry Z, Jooste V, Drouillard A, Remontet L, Launoy G, et al. Int J Epidemiol 2017.10.1093
8. Cigarette smoking and pancreatic cancer: an analysis from the International Pancreatic Cancer Case-Control Consortium (Panc4). Bosetti C, Lucenteforte E, Silverman DT, Petersen G, Bracci PM, Ji BT, et al. Ann 2012 Jul; 23(7):1880-8.
9. An absolute risk model to identify individuals at elevated risk for pancreatic cancer in the general Klein AP, Lindström S, Mendelsohn JB, Steplowski E, Arslan AA, Bueno-de-Mesquita HB, et al. PLoS One. 2013 Sep 13;8(9):e72311.
10. Fruit and vegetable consumption and pancreatic cancer risk in the European Prospective Investigation into Cancer and Vrieling A, Verhage BA, van Duijnhoven FJ, Jenab M, Overvad K, Tjønneland A, et al. Int J Cancer. 2009 Apr 15;124(8):1926-34.
11. Risk factors for pancreatic cancer: a summary review of meta-analytical Maisonneuve P, Lowenfels AB. Int J Epidemiol. 2015 Feb;44(1):186-98.
12. Diabetes, antidiabetic medications, and pancreatic cancer risk: an analysis from the International Pancreatic Cancer Case-Control Consortium. Bosetti C, Rosato V, Li D, Silverman D, Petersen GM, Bracci PM, et al. Ann 2014 Oct;25(10):2065-2072.
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