Faut-il dépister la fibrose hépatique en population générale ? 

Objectifs pédagogiques

  • Connaître l’épidémiologie de la fibrose hépatique en France
  • Connaître les outils adaptés à l’évaluation de la fibrose en population générale
  • Connaître les données médico-économiques justifiant le dépistage dans une population cible

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Les 5 points forts

  1. Les maladies chroniques du foie sont souvent diagnostiquées tardivement au stade des complications avec une faible survie à court terme.
  2. Les tests non-invasifs (tests sanguins, élastométrie) permettent un diagnostic précoce de la fibrose hépatique avancée chez des patients asymptomatiques.
  3. Le dépistage de la fibrose avancée devrait être ciblé dans les populations à risque : consommation excessive de boissons alcoolisées, facteurs de risque métabolique avec le diabète en particulier.
  4. Le dépistage de la fibrose hépatique avancée devrait débuter avec un test sanguin simple tel le FIB-4, suivi, s’il est positif, d’un test sanguin spécialisé ou d’une mesure de l’élasticité hépatique.
  5. Le succès du dépistage de la fibrose hépatique dans les populations à risques nécessitera la participation de tous les médecins impliqués dans leur prise en charge.

LIENS D’INTÉRÊTS

Activité de consultance, orateur : Echosens, Siemens

MOTS-CLÉS

Dépistage, fibvrose, cirrhose, carcinome hépatocellulaire, tests sanguins, élstométrie

ABRÉVIATIONS

CHC : carcinome hépatocellulaire, NASH : non-alcoholic fatty liver disease,  NAFLD : non-alcoholic fatty liver disease, NFS : NAFLD fibrosis score

Introduction

Les maladies chroniques du foie sont souvent diagnostiquées tardivement au stade des complications hépatiques avec une faible survie à court terme. Des méthodes non-invasives sont désormais disponibles pour évaluer la sévérité des lésions hépatiques, en particulier les tests sanguins et l’élastométrie. Les données récentes suggèrent que l’utilisation des tests non invasifs ciblant la fibrose hépatique avancée chez les patients présentant des facteurs de risque hépatiques permet d’identifier les patients ayant une forme avancée de maladie chronique du foie nécessitant une prise en charge spécialisée. En raison du nombre très élevé de patients à évaluer, une participation active des médecins prenant en charge les patients avec facteurs de risque hépatique est un prérequis indispensable au dépistage, ce qui suppose de les sensibiliser davantage aux maladies chroniques du foie et à l’utilisation des tests non-invasifs.

L’organisation d’un dépistage des formes avancées de maladie chronique du foie nécessite au préalable de répondre à plusieurs questions : pourquoi dépister les formes avancées de maladie chronique du foie ? Quelle lésion hépatique cibler pour le dépistage des maladies chroniques du foie ?

Dans quelle population dépister la fibrose hépatique avancée ? Avec quels tests dépister la fibrose hépatique avancée ? Comment dépister la fibrose hépatique avancée en pratique ? La sensibilisation aux maladies chroniques du foie est-elle actuellement suffisante pour assurer le succès de leur dépistage ?

Pourquoi dépister les formes avancées de maladie chronique du foie ?

D’après les données de l’OMS, la cirrhose et les cancers primitifs du foie ont été responsables en 2016 de respectivement 1 250 000 et 830 000 décès dans le monde, les positionnant ainsi en 11e et 16e causes de décès. S’ils étaient regroupés ensemble sous l’entité « maladies chroniques du foie », la cirrhose et les cancers primitifs du foie représenteraient la cinquième cause de décès, derrière les cardiopathies ischémiques (9,5 millions de décès par an), les accidents vasculaires cérébraux (5,8 millions), les bronchopneumopathies chroniques obstructives (3 millions) et les infections respiratoires basses (3 millions). En France, la cirrhose et les cancers primitifs du foie sont responsables respectivement de 8 000 et 9 000 décès chaque année.

Une limite majeure de la prise en charge des maladies chroniques du foie est qu’elles sont le plus souvent diagnostiquées tardivement, d’emblée au stade des complications. Une étude menée dans un registre danois a montré que la cirrhose n’était diagnostiquée qu’au moment de la décompensation dans 75 % des cas (1). Dans la base de données française du PMSI, le premier diagnostic de cirrhose liée à la stéatohépatite métabolique (NASH) est associé à une décompensation de cirrhose dans 82 % des cas (2). Sur 100 cirrhoses liées à une NASH prises en charge dans un centre tertiaire en Australie, le diagnostic de cirrhose était intentionnel dans seulement 33 % des cas et le diagnostic restait fortuit au cours d’un examen demandé pour une autre raison dans les 66 % restants (3). Concernant le carcinome hépatocellulaire (CHC), le diagnostic est effectué d’emblée à un stade avancé dans deux tiers des cas, avec pour seule possibilité de prise en charge un traitement palliatif ou des soins de support. La mortalité des patients au stade de cirrhose décompensée ou de CHC palliatif est élevée, avec une médiane de survie aux alentours de deux ans (4, 5). Une prise en charge plus précoce améliore le pronostic de ces patients. En effet, le dépistage semestriel chez les patients cirrhotiques permet de diagnostiquer le CHC à un stade précoce où un traitement curatif est possible, ce qui augmente la survie des patients, tout en étant coût-efficace (5-9). Par ailleurs, le dépistage des varices œsophagiennes à risque hémorragique suivi de la mise en place d’un traitement prophylactique par béta-bloquants ou ligature endoscopique permet de réduire le risque de rupture de varice et d’améliorer la survie (10). Enfin, le traitement de la cause des maladies chroniques du foie permet de stopper la progression de la maladie, d’éviter l’évolution vers la cirrhose et ses complications ainsi que le CHC, et même de faire régresser la fibrose voire la cirrhose.

Il faut cependant reconnaître que les principales causes de maladies chroniques du foie en France sont l’alcool et le syndrome métabolique, et qu’il n’existe pas de traitement pharmacologique recommandé en cas d’atteinte hépatique significative liée à l’une et/ou l’autre ces deux causes. Le renforcement des mesures hygiéno-diététiques (arrêt de la consommation d’alcool, régime alimentaire, activité physique, perte de poids) sont efficaces mais la pratique montre que les objectifs sont non seulement difficiles à atteindre mais également difficiles à maintenir au long cours. Les nombreuses études thérapeutiques en cours dans la NASH, avec un premier essai de phase III positif en 2019, augurent de l’arrivée de nouveaux traitements pharmacologiques dans les années à venir. La mise à disposition de ces nouvelles molécules renforcera d’autant plus l’intérêt d’un dépistage des formes avancées de maladies du foie.

Quelle lésion hépatique cibler pour le dépistage des maladies chroniques du foie ?

Lors de l’élaboration de stratégies de dépistage, il est important de bien déterminer la cible qui doit être diagnostiquée. Les facteurs à prendre en compte lors de ces décisions sont la pertinence du diagnostic de la cible en relation avec le pronostic du patient, ainsi que la disponibilité des méthodes pour diagnostiquer la cible considérée. De nombreuses lésions sont décrites dans les maladies chroniques du foie : stéatose, inflammation lobulaire, inflammation portale, ballonnisation des hépatocytes, stade de fibrose… etc., ainsi que des critères composites tels que le diagnostic de NASH (stéatose + inflammation lobulaire + ballonnisation des hépatocytes) ou des scores d’activité, le tout avec des classifications différentes (Metavir, NASH CRN, Ishak…). Les études longitudinales ayant évalué la signification pronostique des lésions observées dans les maladies chroniques du foie sont homogènes : elles concluent que la principale lésion associée au pronostic des patients est le degré de fibrose hépatique (11-14). Ces travaux ont montré que la morbidité et la mortalité hépatiques augmentent significativement chez les patients ayant une fibrose hépatique avancée, c’est-à-dire une fibrose septale définie par un stade de fibrose F ≥ 2 selon la classification du Metavir ou F ≥ 3 selon la classification du NASH CRN. Les différentes méthodes non-invasives jusqu’alors développées, essentiellement les tests sanguins et l’élastométrie, sont disponibles et performantes pour diagnostiquer la fibrose hépatique avancée dans les maladies chroniques du foie (Figure 1). Pour toutes ces raisons, la lésion à cibler pour le dépistage des maladies chroniques du foie est la fibrose hépatique avancée.

 

Test non-invasifs de fibrose hépatique

Figure 1 : Tests non-invasifs de fibrose hépatique

Dans quelle population dépister la fibrose hépatique avancée ?

Le dépistage des maladies chroniques du foie est bien établi dans certaines situations (hépatites virales chroniques, hémochromatose génétique). En ce qui concerne la population générale, d’importantes informations sont apportées par les études ayant évalué le dépistage de la fibrose hépatique avec le dispositif d’élastométrie FibroScan (15-18). Ces travaux ont des designs similaires et ont inclus de grands échantillons de patients non sélectionnés, permettant ainsi de définir les caractéristiques des sous-groupes à risque de fibrose hépatique avancée dans lesquels il serait pertinent d’effectuer un dépistage. En utilisant le seuil de 8,0 kPa, la prévalence des patients à risque de fibrose hépatique avancée était similaire d’une étude à l’autre, environ 6-7 % (Tableau 1). Les analyses multivariées cherchant à identifier les facteurs associés à la présence d’une élasticité hépatique ≥ 8,0 kPa donnaient des résultats différents, mais ceci était lié au fait que les facteurs testés n’étaient pas toujours les mêmes. Néanmoins, certaines similitudes peuvent être mises en évidence entre les différentes études. Ainsi, comme prévu, une élévation des transaminases sériques était associée dans tous les travaux à un risque plus élevé d’élasticité ≥ 8,0 kPa, avec un Odd Ratio ajusté entre 2,0 et 4,2 pour des transaminases sériques ≥ 40 UI/l (15, 17). Cependant, les résultats montraient également que les transaminases sériques ont une faible sensibilité avec un taux inférieur à 40 UI/l chez 40 à 80 % des patients ayant une élasticité ≥ 8,0 kPa (15, 17).

 

 Roulot 2011 (17)  Koehler 2016 (16)  Caballería 2018 (15)  Abeysekara 2020 (18)
 Pays  France  Pays-Bas  Espagne  Grande-Bretagne
 Population  Population générale  Population générale  Population générale  Population générale
 Age  ≥45 ans  ≥45 ans  18-75 ans  22-26 ans
 Patients (n)  1 190  3 041  3 014  3 600
 Cible étudiée  FS ≥8,0 kPa  FS ≥8,0 kPa  FS ≥8,0 kPa  FS ≥7,9 kPa
 Prévalence (%)  7,5 %  5,6 %  5,8 %  2,7 %
 Prédicteurs indépendants de la cible étudiée Diabète

ALAT ≥40 UI/l

Tour de taille élevé a

Age ≥57 ans

IMC ≥30 kg/m2

GGT ≥45 UI/l

Diabète

ALAT

Age

Fumeur actif/ancien

Ag HBs ou sérologie hépatite C positifs Stéatose hépatique Taille de la rate

Diabète de type 2

ASAT et/ou ALAT > 40 UI/l

Tour de taille élevé b

Sexe masculin

Glycémie ≥100 mg/dl

HDL cholestérol bas c Triglycérides ≥150 mg/ dl

Sexe masculin Consommation à risque d’alcool
 Biopsie hépatique (n) 27 60
 Stade de fibrose (n) d :

0

1

2

3

4

1

8

9

0

4

27

6

20

3

4

Tableau 1 : Études ayant évalué le dépistage de la fibrose hépatique avec l’élastométrie en population générale

IMC : indice de masse corporelle ; Ag HBs : antigène HBs
a Tour de taille ≥100 cm (hommes) ou ≥93 cm (femmes) ;
b Tour de taille ≥102 cm (hommes) or ≥88 cm (femmes) ;
c HDL cholestérol <40 mg/dL (hommes) or <50 mg/dL (femmes) ;
d selon la classification du NASH CRN, sauf pour les hépatites virales dans l’étude de Roulot et al pour lesquelles le stade Metavir a été utilisé

Le diabète était également systématiquement identifié comme une condition fortement associée à la fibrose hépatique. Dans l’étude de Rotterdam, la prévalence de l’élasticité hépatique ≥ 8,0 kPa était d’environ 9 % dans le sous-groupe des patients diabétiques sans stéatose hépatique, et atteignait 17,2 % chez les patients diabétiques avec stéatose hépatique (16). Dans l’étude de Caballería et al., parmi les 11 facteurs testés, le diabète de type 2 était la condition associée à la plus forte prévalence d’élasticité hépatique élevée (15). Ces résultats ont été confirmés par des études de dépistage ciblées chez les patients diabétiques de type 2 dans lesquelles la prévalence de l’élasticité hépatique ≥ 9,6 k Pa était d’environ 20 % en centre tertiaire (Tableau 2) (19-21). En utilisant le même seuil d’élasticité hépatique, une étude a trouvé une prévalence inférieure (7,3 %), mais ce travail avait inclus des patients pour lesquels le diabète de type 2 avait été nouvellement diagnostiqué et était donc moins sévère (22). En effet, une durée de diabète plus longue semble corrélée à une prévalence plus élevée de fibrose hépatique (19). Un autre travail utilisant les tests non invasifs de fibrose chez 338 patients diabétiques a montré une augmentation de la prévalence de la fibrose hépatique avec la sévérité du diabète de type 2 (23).

L’étude des complications hépatiques au cours du suivi de larges populations de patients diabétiques fournit également des informations importantes.

Le risque de décès par cancer augmente chez les patients diabétiques comparés aux non-diabétiques, et cette augmentation est la plus élevée pour le cancer du foie (24). De la même façon, les maladies chroniques du foie présentent la troisième plus forte augmentation du risque de décès par maladie non cancéreuse et non vasculaire chez les patients diabétiques. L’ensemble de ces données plaident en faveur d’un dépistage de la fibrose hépatique avancée chez les patients diabétiques de type 2.

 

Kwok 2015 (19) Roulot 2017 (22) Lai 2019 (21) Sporea 2020 (20)
Pays Chine France Malaisie Roumanie
Population Diabète type 2 Diabète type 2 Diabète type 2 Diabète type 2
Age ≥18 ans ≥18 ans ≥18 ans ≥18 ans
Patients (n) 1884 669 557 534
Cible étudié FS ≥9,6 kPa (sonde M) ou ≥9,3 kPa (sonde XL) FS ≥9,6 kPa FS ≥9,6 kPa (sonde M) ou ≥9,3 kPa (sonde XL) FS ≥9,7 kPa
 Prévalence (%)  17,7 %  7,3 %  21,0 %  19,5 %
Prédicteurs indépendants de la cible étudiée Durée du diabète

ALAT

IMC

HDL cholestérol

ACR urinaire

Age

ALAT

IMC

GGT

ALAT

GGT

HDL cholestérol

Plaquettes

ASAT
Biopsies hépatiques (n) 94 47 57
Stade de fibrose (n) a :

0

1

2

3

4

5

29

13

20

27

F0-2 : 23

16

8

F3-4 : 23

Tableau 2 : Études ayant évalué le dépistage de la fibrose hépatique avec l’élastométrie
chez les patients diabétiques

Les études de dépistage en population générale ont identifié d’autres facteurs associés à l’augmentation de l’élasticité hépatique (Tableau 1), et la plupart d’entre eux sont liés à des paramètres métaboliques : obésité, intolérance au glucose, diminution du cholestérol HDL, élévation des triglycérides, et stéatose hépatique. La stéatose hépatique non-alcoolique (NAFLD) est aujourd’hui la principale cause de maladie chronique du foie dans le monde (25), et il n’est donc pas surprenant que la fibrose hépatique soit principalement liée à des facteurs de risque métaboliques en population générale. Un travail récent a évalué le dépistage ciblé de la fibrose hépatique avec l’élastométrie en soins primaires chez des patients présentant au moins un facteur de risque hépatique parmi l’obésité, le diabète de type 2, et la consommation excessive d’alcool (26). L’âge était supérieur à 40 ans chez 88 % des patients et la prévalence de l’élasticité hépatique ≥ 8,0 kPa était de 12,4 %, ce qui est plus élevé que dans la population générale du même âge. L’augmentation de l’élasticité hépatique était indépendamment associée à l’obésité et au diabète de type 2. La prévalence de l’élasticité hépatique ≥ 8,0 kPa était de 8,9 % chez les patients obèses, 10,8 % chez les patients diabétiques, et de 36,7 % chez les patients obèses et diabétiques, ce qui démontre l’effet synergique des facteurs métaboliques sur le risque de maladie hépatique avancée. Une autre étude a montré une prévalence de 25,2 % pour l’élasticité ≥ 8,0 kPa chez 899 patients de soins primaires présentant au moins un facteur de risque hépatique parmi la consommation excessive d’alcool, le diabète de type 2, et l’élévation des ALAT sériques (27). La prévalence était de 19,2 % chez les consommateurs excessifs d’alcool, 31,5 % chez les diabétiques, et 45,3 % chez les patients avec élévation des ALAT, avec également un effet synergique lorsque les facteurs de risque hépatiques s’accumulaient.

Les données disponibles suggèrent donc que les facteurs de risque métaboliques (en particulier le diabète), la consommation excessive d’alcool, et encore plus leur association définissent des populations dans lesquelles il serait pertinent d’effectuer un dépistage des formes avancées de maladies chroniques du foie. Toutefois, la plupart de ces données proviennent d’études menées chez des patients adultes de plus de 40 ans. Depuis les années 80, nous sommes confrontés à une augmentation très importante de l’obésité et du diabète de type 2 chez les enfants, ce dernier étant plus agressif chez les jeunes qui répondent moins bien aux médicaments hypoglycémiants et présentent une plus grande résistance à l’insuline (28-30). Comme la durée d’exposition à la cause est un facteur clé dans le développement des maladies chroniques du foie, on peut supposer que le paysage des maladies chroniques du foie va changer avec une augmentation des cas de fibrose hépatique avancée chez les jeunes adultes dans un avenir proche. Une très récente étude a ainsi montré une prévalence d’élasticité hépatique ≥ 7,9 kPa à 2,7 % dans une large population de 3 600 jeunes adultes âgés de 22 à 26 ans (18).

Avec quels tests dépister la fibrose hépatique avancée ?

La biopsie du foie reste l’examen de référence pour évaluer les lésions hépatiques mais, étant donné l’étendue de la population à évaluer, cette procédure invasive ne peut pas être proposée en première ligne. Plusieurs tests sont désormais disponibles pour l’évaluation non invasive de la fibrose hépatique, principalement l’élastographie hépatique et des tests sanguins (Figure 1). Des études diagnostiques utilisant la biopsie hépatique comme référence ont démontré les bonnes sensibilité (80-90 %) et spécificité (90-95 %) des tests non invasifs pour le diagnostic de la fibrose hépatique avancée dans les maladies chroniques du foie (31-34). Comme ces travaux ont principalement été menés dans des centres tertiaires avec un enrichissement en patients avec fibrose hépatique avancée, la valeur prédictive négative sera encore meilleure dans des populations moins sélectionnées où la prévalence de la fibrose hépatique est plus faible.

Les études de dépistage ayant utilisé le FibroScan© ont montré que ce dispositif était utile pour identifier les patients à risque de fibrose hépatique avancée. En utilisant le seuil de 8,0 kPa dans les études de dépistage, environ la moitié des patients ayant eu ensuite une biopsie hépatique avaient une fibrose significative (Tableau 1). En utilisant le seuil de 9,6 kPa dans les populations de patients avec un diabète de type 2, 40 à 50 % des patients positifs avaient ensuite une confirmation de fibrose hépatique avancée (Tableau 2). Il faut cependant reconnaître que dans ces travaux une élasticité hépatique élevée n’était suivie d’une confirmation histologique que dans 30 à 55 % des cas. Ce faible taux s’explique par le refus des patients, mais aussi par le fait que les médecins ont tendance à proposer la réalisation d’une biopsie hépatique qu’aux patients supposés les plus graves. Par conséquent, la véritable prévalence de la fibrose hépatique dans le sous-groupe à risque identifié par le FibroScan est probablement un peu plus faible que celles publiées. Actuellement, le FibroScan n’est disponible que dans des centres spécialisés, ce qui constitue une limite pour le dépistage de la fibrose hépatique avancée avec cette méthode dans de larges populations. De nombreux appareils d’échographie intègrent maintenant des modules d’élastographie (35), avec une performance similaire à celle du FibroScan pour le diagnostic de la fibrose hépatique avancée (36, 37). Ces appareils étant largement disponibles dans les cabinets de radiologie, ils représentent une option intéressante pour accroître la disponibilité de l’élastométrie hépatique dans le cadre d’un dépistage.

Les tests sanguins représentent une autre méthode intéressante pour le diagnostic non-invasif de la fibrose hépatique avancée, notamment parce qu’ils peuvent être prescrits par tous les médecins. Les tests sanguins de fibrose incluent les tests sanguins dits « simples » (NAFLD fibrosis score, FIB4, eLIFT, Forns Index) (38-41), et les tests sanguins dit « spécialisés » (Fibrotest, FibroMeter, ELF) (42-44). Les tests sanguins simples ont l’avantage d’inclure des marqueurs sanguins usuels et peu coûteux, avec un calcul gratuit sur des sites internet ou des applications smartphones.

Les tests sanguins spécialisés sont plus performants que les tests sanguins simples (31, 45), mais ils incluent des marqueurs sanguins plus coûteux et leur calcul est payant. Les tests sanguins de fibrose sont des modèles mathématiques développés pour le diagnostic de la fibrose avancée dans des cohortes de patients ayant eu une biopsie hépatique en centre tertiaire et sont donc bien adaptés à ces populations. En conséquence, certains pièges doivent être évités lorsqu’on les utilise pour le dépistage de la fibrose hépatique dans d’autres populations de patients moins sélectionnés.

Par exemple, le NAFLD fibrosis score (NFS) a été développé dans une cohorte de 480 patients NAFLD où la prévalence du diabète était de 29 % (38). Comme le diabète est fortement associé à la fibrose hépatique avancée, ce paramètre a été sélectionné avec l’âge, l’IMC, l’AST, l’ALT, les plaquettes et l’albumine dans le modèle diagnostic final. Deux seuils ont été calculés : -1,455 pour exclure la fibrose hépatique avancée et 0,676 pour l’affirmer. Compte tenu des coefficients attribués à chaque variable du test, la présence de diabète implique une augmentation de 1,13 point du résultat du NFS. Ainsi, lorsque le NFS est utilisé pour le dépistage de la fibrose hépatique avancée dans des populations de patients avec un diabète de type 2, ces 1,13 points supplémentaires sont attribués à tous les patients. Par conséquent, 70 % des patients diabétiques de type 2 ont un résultat de NFS supérieur à -1,455 en soins primaires, avec un diagnostic exclu dans seulement 30 % des cas (46). Ce taux d’exclusion de la fibrose hépatique avancée diminue considérablement pour atteindre 3 à 13 % chez les patients de centre secondaire (46, 47). Sachant que la prévalence de la fibrose avancée chez les patients diabétiques ne dépasse pas 15 % (48), le NFS n’est pas un test adapté pour le dépistage de la fibrose hépatique avancée chez les patients diabétiques de type 2.

Comme indiqué précédemment, la durée d’exposition à la cause est un facteur clé dans le développement de la fibrose hépatique dans les maladies chroniques du foie. Il n’est donc pas surprenant que l’âge soit une variable incluse dans la plupart des tests sanguins de fibrose. Cependant, ces tests ont été développés dans des cohortes de patients âgés d’environ 45-50 ans, avec donc des coefficients pour l’âge calibrés pour ces populations (38, 39, 42, 44). En conséquence, ces tests sont moins sensibles chez les patients plus jeunes (49), ce qui limite leur utilisation pour les jeunes adultes chez lesquels on assiste à une augmentation des facteurs de risque hépatique, notamment l’obésité et l’insulinorésistance (18). À l’opposé, il a été démontré que le NFS et le FIB4 donnent des taux plus élevés de résultats faux positifs dans les populations âgées. Il a récemment été proposé d’adapter leurs seuils diagnostic après 65 ans : 2,0 au lieu de 1,30 pour écarter la fibrose avancée avec le FIB4, et 0,12 pour le NFS au lieu de -1,455 (49). Cependant, cette approche induit un «effet de seuil» : un FIB4 à 1,70 (donc > 1.30) n’exclurait pas une fibrose avancée à 60 ans avec donc la nécessité d’examens complémentaires, alors que le patient sera exclu cinq ans plus tard (FIB4 < 2.0 à 65 ans), et ce malgré 5 années supplémentaires d’évolution de la maladie. Par ailleurs, une étude récente a suggéré que ces seuils adaptés à l’âge diminuaient significativement la sensibilité à seulement 60 % chez les patients de plus de 65 ans (31).

En résumé, les tests non invasifs de fibrose hépatique offrent une sensibilité acceptable pour le dépistage de la fibrose hépatique avancée dans les populations à risque. Toutefois, ces tests n’ont pas une valeur prédictive positive suffisante, en particulier dans les populations où la prévalence de la cible diagnostique est faible. Par conséquent, une stratégie utilisant en première ligne un test sanguin simple, facile à obtenir et peu coûteux, suivi en cas de résultat positif d’un test de confirmation de deuxième ligne (élastographie ou test sanguin spécialisé) semble la plus appropriée. En utilisant une telle approche, la performance diagnostique du test de deuxième ligne est susceptible de correspondre à celle trouvée dans les études publiées. En effet, le test de première ligne permettra de sélectionner une population à risque enrichie en patients avec fibrose avancée dont la prévalence sera proche de celle du contexte dans lequel les tests spécialisés ont été développés et validés. Une telle stratégie d’utilisation séquentielle des tests non invasifs définira le parcours patient depuis les centres de soins primaires et les cliniques de diabétologie jusqu’aux spécialistes hépato- gastroentérologues.

Comment dépister la fibrose hépatique avancée en pratique ?

De nombreuses études ont évalué la performance diagnostique des tests non invasifs de fibrose hépatique, mais très peu ont évalué leur utilisation pour définir des parcours de soins. L’utilisation séquentielle des tests non-invasifs est plus efficace que les tests seuls (31). Compte tenu des données existantes et comme mentionné précédemment, le test non-invasif le plus adapté en première ligne de dépistage est le FIB4. Le principal avantage de ce test est son excellente valeur prédictive négative (> 95 %) dans les populations non sélectionnées à faible prévalence de fibrose avancée, avec une exclusion du diagnostic pour 60-70 % des patients testés (50). Il est important de préciser que l’utilisation des tests non-invasifs, et notamment du FIB4, sera améliorée si elle est discutée et mise en place en collaboration avec les médecins de soins primaires (51).

Une étude a évalué en soins primaires un parcours pour les patients NAFLD basé sur les tests non-invasifs de fibrose (52). Ce parcours patient utilisait en première ligne le FIB4 : le patient restait en soin primaire si le résultat était < 1.30 (faible risque de fibrose hépatique avancée), et était directement confié au spécialiste en cas de résultat > 3.25 (haut risque de fibrose hépatique avancée). En cas de résultat intermédiaire (FIB4 entre 1.30 et 3.25), le médecin généraliste prescrivait l’ELF, un tests sanguin spécialisé. Le patient restait alors en soins primaires si l’ELF était inférieur à 9,5 et il était confié au spécialiste en cas de résultat supérieur à 9,5. L’adoption de ce parcours patient par les médecins de soins primaires n’a été que de 48 % et seulement 55 % des patients identifiés comme étant à risque ont eu une consultation avec le spécialiste, ce qui souligne les difficultés de mise en œuvre de ce type d’approche dans la vie réelle. 27 % des patients avaient un diagnostic indéterminé avec le FIB4 (résultat entre 1.30 et 3.25) dont 40 % étaient reclassés en faible risque de fibrose avancée avec le test spécialisé, témoignant de l’importance d’une seconde ligne d’évaluation afin d’éviter une surcharge des consultations spécialisées. Néanmoins, au final, l’utilisation du parcours permettait de diminuer par quatre le nombre de demandes de consultations spécialisées « futiles », c’est-à-dire pour des patients n’ayant pas de fibrose hépatique avancée et ne nécessitant donc pas de prise en charge hépatique spécifique. L’utilisation du parcours était également associée à une légère augmentation du nombre de patients dépistés avec une fibrose hépatique avancée. Enfin, le nombre de patients codés comme ayant une NAFLD était multiplié par 2,5 au cours de la période d’évaluation, ce qui démontrait une sensibilisation et une reconnaissance accrues de la NAFLD au niveau des soins primaires.

Ces résultats soulignent l’importance des tests non-invasifs de fibrose pour la mise en place de parcours patients entre d’une part les soins primaires et les diabétologues et d’autre part les spécialistes hépato-gastroentérologues. De tels parcours permettront de favoriser l’identification et la prise en charge précoce des patients qui ignorent avoir une maladie avancée du foie, de rationaliser les demandes d’évaluations spécialisées, et ainsi d’optimiser l’utilisation des ressources de notre système de santé. L’Association Française pour l’Étude du Foie a très récemment publié ses recommandations pour le diagnostic et le suivi non-invasif des maladies chroniques du foie. Dans le chapitre NAFLD de ces recommandations, un parcours patient a été proposé pour répondre à la question « Comment décider d’une consultation spécialisée pour un patient avec stéatopathie métabolique » (Figure 2). Ce type d’approche doit être évalué pour le dépistage de la fibrose hépatique avancée dans les populations à risque.

 

Recommandation AFEF chapitre NAFLD

* Seuil à utiliser pour les tests simples : FIB4 1,30 ; NFS -1,455; eLIFT 8 ; score de Forns 4,2
** Seuil à utiliser pour les tests spécialisés : FibroScan 8,0 kPa ; FibroMètre 0,45 ; Fibrotest 0,48 ; ELF 9,8

Figure 2 : Recommandation AFEF, chapitre NAFLD « Comment décider d’une consultation spécialisée
pour un patient avec stéatopathie métabolique » ?

 

La sensibilisation au maladies chroniques du foie est-elle actuellement suffisante pour assurer le succès de leur dépistage ?

Dans une série de 100 cirrhoses secondaires à une NASH, deux tiers avaient été diagnostiquées « fortuitement » au cours d’un examen paraclinique (endoscopie, radiologie) prescrit pour une raison et seulement un tiers avait été diagnostiqué « intentionnellement » (3). Parmi les cirrhoses diagnostiquées de façon fortuite, le calcul rétrospectif des tests non-invasif de fibrose était en faveur d’une fibrose avancée dans 80 % des cas, suggérant ainsi qu’une utilisation plus large de ces tests pourrait faciliter la détection précoce des patients asymptomatiques atteints d’une maladie hépatique avancée. Comme discuté précédemment, l’utilisation séquentielle de tests non invasifs est une approche très intéressante pour le dépistage de la fibrose avancée, mais le succès d’une telle stratégie nécessite une participation active des médecins généralistes, des diabétologues et des autres médecins qui prennent en charge des patients avec facteurs de risque hépatique.

La NAFLD est un domaine actuellement en pleine effervescence. Elle constitue un modèle très intéressant pour évaluer l’écart entre d’une part le grand intérêt des spécialistes impliqués dans cette maladie et d’autre part le manque de connaissance et d’information des autres médecins ou des patients. Les médecins généralistes sont les médecins les plus proches de la population générale, ils prennent donc en charge un grand nombre de patients ayant des facteurs de risque hépatique. Une évaluation récente effectuée dans les bases de données de soins primaires dans quatre pays européens (18 millions de patients en Italie, Pays-Bas, Espagne, Royaume-Uni) a montré que la prévalence du codage de la NAFLD est passée de 0,60 % en 2007 à 1,85 % en 2014 (53). Malgré une augmentation significative, cette prévalence reste largement inférieure à la prévalence estimée de 20 à 25 % de la NAFLD en population générale, ce qui montre que le diagnostic de NAFLD reste méconnu des médecins généralistes. 54 % de 119 praticiens de soins primaires américains ont déclaré ne pas dépister la NAFLD chez leurs patients obèses et/ou diabétiques, et 27 % déclaraient ne le faire que dans moins de la moitié des cas(54). Lorsqu’on leur a demandé s’ils adressaient leurs patients atteints de NAFLD à un spécialiste, 48 % déclaraient qu’ils n’adressaient aucun patient et 37 % n’adressaient que certains patients. Dans une autre enquête menée en Australie, 44 % de 108 cliniciens de soins primaires déclaraient qu’ils n’orientaient pas les patients vers des spécialistes hépato-gastroentérologues pour obtenir un avis sur les cas suspects de NAFLD/NASH, 80 % n’utilisaient pas les tests non invasifs de fibrose, et 60 % n’étaient pas sûrs que les tests non invasifs permettent d’identifier une fibrose avancée ou une cirrhose (55). Des résultats similaires ont été constatés en interrogeant les médecins généralistes d’autres pays (56-59). Comme les médecins généralistes sont demandeurs d’informations et de connaissances sur la NAFLD (54, 56, 60), une étude interventionnelle a été réalisée en Italie avec des questionnaires remplis avant et après un atelier d’une journée (59). Les médecins généralistes indiquaient que cette formation avait amélioré leur pratique concernant le dépistage des patients à risque et leur orientation vers le spécialiste.

La faible sensibilisation à la NAFLD ne se limite pas qu’aux médecins généralistes. Une analyse rétrospective de la base de données françaises du PMSI (patients hospitalisés) a révélé que la prévalence des codes de diagnostic NAFLD/NASH chez 50 millions de patients adultes était très faible à 0,4 % (61). Dans une enquête américaine menée auprès de 246 médecins répartis dans trois systèmes de santé d’une même ville, 45 % des médecins spécialisés dans la prise en charge des patients métaboliques n’identifiaient pas la NAFLD comme un diagnostic cliniquement pertinent chez leurs patients, et seulement la moitié d’entre eux orienteraient les patients suspects de NAFLD vers des spécialistes hépato-gastroentérologues (60). Les patients eux-mêmes sont également peu sensibilisés à la NAFLD. À titre d’exemple, le taux de patients NAFLD indiquant avoir connaissance de leur maladie a augmenté au cours du temps aux États-Unis, mais il reste cependant encore très faible, ne dépassant pas 3,1 % sur la période 2013- 2016 (62). Enfin, une enquête menée auprès de 1 790 Chinois adultes a montré que seuls 30 % des participants avaient entendu parler de la NAFLD auparavant (63). Il est intéressant de noter qu’un bref séminaire éducatif de 30 minutes mené par la même équipe auprès de 420 participants a permis d’améliorer les connaissances sur la NAFLD et de motiver les patients pour changer leur style de vie (64).

Toutes ces informations démontrent le peu de sensibilisation à la NAFLD en dehors des centres spécialisés, et il en va de même pour les autres causes de maladies chroniques du foie. Il est donc nécessaire de renforcer l’information auprès des médecins prenant en charge des patients avec facteurs de risque hépatiques, mais également de sensibiliser et d’informer directement ces patients.

Conclusion

Les populations à risque (consommation à risque de boissons alcoolisées, facteurs de risque métaboliques en général et diabète en particulier), la lésion hépatique à cibler (fibrose hépatique avancée), les tests à utiliser (tests sanguins et appareils d’élastométrie en approche séquentielle) et les médecins concernés en tout premier lieu (médecins généralistes, addictologues, diabétologues) sont désormais bien identifiés pour la mise en place d’un dépistage des formes avancées de maladie chronique du foie. Un tel dépistage permettra d’identifier précocement les patients à risque de complication hépatique, et ainsi de débuter une prise en charge précoce pour réduire le risque et in fine de diminuer le fardeau lié aux maladies chroniques du foie. La NAFLD étant devenue la première cause de maladie chronique du foie, le dépistage de la fibrose hépatique avancée deviendra d’autant plus pertinent que dans les années à venir, les nouveaux traitements de la NASH seront disponibles. Il est désormais nécessaire de mettre en place et d’évaluer les stratégies de dépistage de la fibrose hépatique avancée dans les populations à risque, afin de démontrer qu’elles sont pertinentes notamment en termes de nombre de patients diagnostiqués mais également de coût-efficacité.

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