Les lymphomes gastriques

Objectifs pédagogiques

•  Connaître l’épidémiologie des lymphomes gastriques
• Comprendre la physiopathologie des lymphomes gastriques
• Connaître les démarches diagnostiques devant une suspicion d’un lymphome gastrique
• Connaître le bilan pré-thérapeutique qui doit être réalisé suite au diagnostic d’un lymphome gastrique
• Connaître les principes de traitement et du suivi des lymphomes gastriques

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LIEN D’INTÉRÊTS

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MOTS-CLÉS

Lymphomes gastriques, Lymphome du MALT, Helicobacter pylori

Introduction

Les lymphomes gastriques sont des lymphomes non-Hodgkiniens, qui se développent à partir du tissu lymphoïde associé aux muqueuses (en anglais : Mucosa Associated Lymphoid Tissue, MALT). Ce tissu est normalement absent dans l’estomac, mais il peut apparaître lors d’une infection chronique, notamment par Helicobacter pylori. Il s’agit le plus souvent de lymphomes à petites cellules B, dits de faible degré de malignité, dérivés de la zone marginale du MALT, c’est-à-dire de la zone du tissu lymphoïde située sous l’épithélium de surface (dôme du MALT).

Le deuxième type de lymphomes le plus souvent retrouvé dans l’estomac correspond aux lymphomes à grandes cellules B, qui peuvent survenir de novo ou bien suite à une transformation des lymphomes à petites cellules B. Même si en réalité tous les lymphomes gastriques proviennent du MALT, de manière arbitraire, le terme « lymphome du MALT » est réservé aux lymphomes de la zone marginale du MALT à petites cellules B (1).

Épidémiologie

Les lymphomes gastriques sont des tumeurs rares, ils représentent moins de 5 % de tous les cancers gastriques, mais plus de la moitié de tous les lymphomes primitifs du tube digestif.

Certaines études épidémiologiques menées au début des années 1990 ont montré une augmentation de l’incidence des lymphomes non-Hodgkiniens, en particulier digestifs, mais les études ultérieures ont en revanche montré plutôt une diminution de leur incidence. Les études plus récentes suggèrent une diminution de l’incidence des lymphomes gastriques du MALT qui serait liée à la diminution de la prévalence de l’infection à H. pylori (2).

Physiopathologie

La physiopathologie des lymphomes gastriques n’est pas complétement élucidée, mais le rôle primordial de l’infection à H. pylori est bien reconnu, en particulier dans les lymphomes de la zone marginale du MALT. Les études plus anciennes montraient la présence de cette bactérie dans plus de 80 % des cas de lymphomes gastriques du MALT. Dans les études plus récentes, la proportion des lymphomes H. pylori –positifs semble diminuer, probablement du fait de traitements antibiotiques et par IPP antérieurs, conduisant à la diminution de la charge bactérienne voire à la disparition de la bactérie. Selon le modèle hypothétique de lymphomagenèse, ce processus débute par une infection chronique à H. pylori, suivie d’un recrutement des lymphocytes T et ensuite B, avec la participation de plusieurs cytokines et de facteurs pro-inflammatoires (NF-kB), conduisant à une prolifération clonale des lymphocytes B et au développement d’un lymphome. La stimulation antigénique initiale semble nécessaire pour déclencher la lymphomagenèse et il est suspecté qu’en plus de H. pylori d’autres bactéries pourraient jouer un rôle. En particulier, l’implication d’autres bactéries du genre Helicobacter, comme Helicobacter heilmannii, a été suggérée.

Diagnostic

Les symptômes conduisant au diagnostic peuvent être divers, et le plus souvent il s’agit de symptômes non spécifiques à type de dyspepsie ou de syndrome ulcéreux. Parfois, il peut s’agir d’un diagnostic fortuit, lors d’une fibroscopie réalisée pour d’autres causes (reflux gastro-œsophagien, anémie, etc). Plus rarement, ces lymphomes peuvent se manifester par des complications, comme hémorragie digestive ou perforation, plus fréquentes dans le cas des lymphomes diffus à grande cellules.

Les aspects endoscopiques ne sont pas, non plus, spécifiques. Il peut s’agir d’ulcères, qui peuvent être volumineux, notamment dans les cas des lymphomes diffus à grande cellules, de lésions d’allure polypoïde ou tumorale, ou bien d’une muqueuse d’aspect érythémateux évocateur d’une gastrite. Enfin, il arrive parfois de retrouver un lymphome du MALT sur des biopsies gastriques prélevées de manière systématique alors que la muqueuse gastrique a un aspect endoscopique subnormal. On peut espérer que le diagnostic endoscopique pourra être amélioré dans l’avenir grâce aux nouvelles techniques endoscopiques, et en particulier à l’endoscopie confocale qui, selon quelques études préliminaires, semble prometteuse (3). Le diagnostic de lymphome est basé sur l’examen anatomo-pathologique des biopsies gastriques qui doivent être nombreuses, au moins 10 au niveau de la lésion suspecte, et toujours associées à des biopsies de la muqueuse gastrique extra-lésionnelle qui serviront à rechercher H. pylori et aussi à évaluer l’état de la muqueuse gastrique dans son ensemble, et en particulier à rechercher la présence éventuelle de lésions précancéreuses gastriques (gastrite atrophique ou métaplasie intestinale), souvent associées aux lymphomes gastriques. Les biopsies doivent être placées dans du formol et adressées pour analyse anatomo-pathologique, immuno-histochimique, et éventuellement moléculaire. Les biopsies congelées ne sont pas nécessaires au diagnostic.

Le diagnostic histologique peut être parfois difficile, et doit être toujours confirmé par un pathologiste expert, faisant partie du réseau LYMPHOPATH (Réseau anatomo-pathologique labellisé par l’INCa pour la double lecture des prélèvements tumoraux des lymphomes).

Les lymphomes de la zone marginale du MALT sont caractérisés par la présence d’un infiltrat lymphoïde dense et homogène, composé de petits lymphocytes B associés à une infiltration et une destruction de l’épithélium glandulaire, c’est-à-dire à des lésions lymphoépithéliales, considérées comme pathognomoniques du lymphome du MALT. Ces lésions sont souvent associées à la présence de H. pylori, qui peuvent être bien visualisés après coloration de Giemsa. La présence des grandes cellules B doit toujours être recherchée.

Le marquage par l’immunohistochimie est nécessaire. Il permet de mettre en évidence les caractéristiques immunohistochimiques des lymphomes de la zone marginale du MALT, c’est-à-dire l’expression des antigènes confirmant le phénotype B (CD20+ et CD79a+) et l’absence d’expression de certains antigènes typiques aux autres types de lymphomes à petites cellules B (CD10-, CD5-, cycline D1-).

La recherche des anomalies cytogénétiques, et en particulier de la translocation t(11 ;18) est conseillée car sa présence est un facteur prédictif de non réponse à l’éradication de H. pylori et sera utile pour guider la stratégie thérapeutique.

Les lymphomes diffus à grandes cellules B sont constitués de cellules B de grande taille, avec de nombreuses mitoses. Deux types de ce lymphome peuvent être distingués : celui résultant d’une probable transformation d’un lymphome de la zone marginale du MALT (la présence d’un contingent à petites cellules et de lésions lymphoépithéliales serait en faveur), et celui développé de novo, correspondant au lymphome diffus à grandes cellules B selon la classification de l’OMS (4). La distinction entre ces deux types de lymphomes ne semble pas avoir d’intérêt thérapeutique ni pronostique (1).

La recherche de H. pylori doit toujours être réalisée, par l’histologie, et si l’histologie ne montre pas de bactérie, par la sérologie.

Il convient néanmoins de souligner, que même en l’absence de confirmation de la présence de la bactérie (tous les tests négatifs), un traitement d’éradication de H. pylori sera toujours proposé, dans le doute de résultats faussement négatifs (notamment du fait d’une faible charge bactérienne).

d’éradication de H. pylori sera toujours proposé, dans le doute de résultats faussement négatifs (notamment du fait d’une faible charge bactérienne).

Bilan pré-traitement et stade

Ce bilan comprend un examen clinique avec l’évaluation de l’état général, la recherche de signes généraux éventuels (fièvre, sueurs), ainsi que l’examen des aires ganglionnaires, du foie et de la rate, et un bilan ORL (pour exclure les localisations ORL du lymphome).

Le bilan biologique comprend le bilan biologique de base (hémogramme, bilan hépatique, uricémie, fonction rénale), l’électrophorèse des protéines, le taux de LDH et de béta-2 microglobuline, et les sérologies virales (HIV, hépatites B et C) dans l’hypothèse d’une association éventuelle entre certaines infections virales et les lymphomes. La recherche d’une sous-population lymphoide B monotypique (phénotypage lymphocytaire) dans le sang peut être également réalisée.

Le bilan d’imagerie comprend un scanner thoraco-abdomino-pelvien.

La Tomographie par Émission de Positons au ¹⁸F-Fluorodesoxyglucose (TEP-FDG) n’est pas systématique et est généralement négative dans les lymphomes du MALT à petites cellules. Elle peut être réalisée dans les lymphomes à grandes cellules où elle peut être un marqueur de réponse au traitement par immuno-chimiothérapie.

Le bilan endoscopique doit comprendre, bien sûr, une fibroscopie avec de multiples biopsies gastriques au niveau du lymphome mais également au niveau de la muqueuse non lésionnelle (au moins 2 de l’antre + 2 du fundus + 1 de l’angulus, selon le protocole de Sydney) pour l’analyse anatomo- pathologique et moléculaire. Il peut être indiqué de refaire une nouvelle fibroscopie si l’endoscopie initiale n’était pas complète (doute diagnostique ou nombre de biopsies insuffisant).

Une écho-endoscopie haute doit toujours être réalisée pour évaluer le degré d’infiltration de la paroi gastrique et la présence des ganglions lymphatiques envahis et ainsi classer le lymphome selon la classification de Paris (5) spécifiquement adaptée aux lymphomes gastriques. Son résultat a également une valeur prédictive, car les formes superficielles et sans envahissement ganglionnaire sont plus susceptibles de répondre au seul traitement d’éradication de H. pylori, alors que les formes avec envahissement de la sous-muqueuse et /ou ganglionnaire sont le plus souvent résistants à ce traitement.

L’iléo-coloscopie fait également partie du bilan de routine.

La biopsie ostéo-médullaire n’est plus indiquée dans les lymphomes du MALT, mais peut-être envisagée en cas de suspicion de formes disséminées.

Ce bilan devrait permettre de définir le stade du lymphome selon la classification la plus utilisée de Ann Arbor modifiée par Musshoff (6) (Tableau 1), mais également selon la classification de Paris spécialement conçue pour les lymphomes gastriques (5) (Tableau 2). Dans le cas des lymphomes du MALT, il s’agit le plus souvent (> 85 % des cas) de formes localisées (7) (Figure 1).

Tableau 1 : Stade clinique des lymphomes non hodgkiniens selon la classification de Ann-Arbor modifiée par Musshoff pour le tube digestif (Mushoff et al 1977)

Tableau 2 : Classification de Paris des lymphomes gastriques, intégrant le résultat de l’échoendoscopie, élaborée par l’EGILS (European Gastro-Intestinal Lymphoma Study) groupe. (Ruskoné-Fourmestraux et al 2003)

Figure 1 – Lymphome gastrique du MALT : extension loco-régionale

Traitement

Lymphomes gastriques du MALT

La première ligne de traitement dans les lymphomes gastriques du MALT est toujours le traitement d’éradication de H. pylori, et elle doit être proposée indépendamment du statut H. pylori à l’issu du bilan (positif ou négatif). Le rationnel pour réaliser ce traitement, même en l’absence évidente de la bactérie, repose, d’une part, sur la possibilité d’un résultat faux négatif, et, d’autre part, sur la possibilité d’implication d’autres Helicobacters non détectés, comme H. heilmannii, ou d’autres bactéries.

Quant au choix du protocole d’éradication, il est préférable, conformément aux dernières recommandations de l’HAS (8), de proposer un traitement ciblé selon les résultats du test de sensibilité aux antibiotiques. Ce test peut être réalisé par l’antibiogramme «classique», après la culture des bactéries, ou bien par une PCR en temps réel, réalisée directement sur les biopsies gastriques et permettant de tester à la fois la présence de H. pylori et sa sensibilité à la clarithromycine. Ainsi, dans le cas des souches sensibles à la clarithromycine, un traitement par trithérapie optimisée (Esoméprasole 3 x 40 mg/j + Amoxicilline 3 x 1 g/j + Clarithromycine 2 x 500 mg/j pendant 14 jours) pourra être proposé. Ce schéma est d’autant plus intéressant que la clarithromycine, en plus de ses propriétés antibactériennes, possède les propriétés immunomodulatrices et anti-inflammatoires, pouvant avoir un effet bénéfique dans les lymphomes. En cas de souche résistante à la clarithromycine, ou bien si le test de sensibilité n’est pas réalisable, une première ligne de traitement par PYLERA® pourra être proposé. Après le traitement, le contrôle de l’efficacité d’éradication doit être réalisé par test respiratoire à l’urée marquée, et en cas de persistance de la bactérie, une deuxième ligne de traitement devra être proposée, toujours selon l’antibiogramme.

2^e ligne de traitement

En cas de persistance du lymphome du MALT localisé à plus de 24 mois après l’éradication de H. pylori, et en l’absence des lésions macroscopiques (ulcère, tumeur), deux stratégies peuvent être discutées (Figure 2) : 1) une simple surveillance, qui pourrait être proposée aux patients fragiles, ayant des comorbidités, et à condition qu’il n’y ait pas de signes de progression microscopique et surtout de transformation en lymphomes à grandes cellules B, et 2) une radiothérapie conformationnelle à faible dose (30 Gray), ayant montré de très bons résultats (98 % de rémission complète à long cours avec une excellente tolérance) (14).

La chirurgie n’a pas aujourd’hui de place dans la prise en charge des lymphomes du MALT en dehors de complications (perforation).

Dans les cas de lymphome du MALT avec localisations ganglionnaires ou disséminées, une immuno-chimiothérapie devrait être proposée en concertation avec les Hématologues.

Lymphomes diffus à grandes cellules B

Le traitement de choix dans les lymphomes diffus à grandes cellules B, connus pour leur chimiosensibilité, est une association d’immunothérapie et de chimiothérapie (schéma R-CHOP), qui doit être conduite par les Hématologues. Il est important de rappeler qu’il existe aussi une indication d’éradiquer H. pylori dans ces lymphomes (pour traiter une éventuelle prolifération à petites cellules de type MALT associée). Dans les cas de lymphomes disséminés avec une masse tumorale importante, et chez les sujets jeunes en bon état général, l’intensification de la chimiothérapie avec auto-greffe de cellules souches hématopoïétiques, pourrait être discutée (15).

Figure 2 – Lymphome gastrique du MALT : prise en charge après éradication de H. pylori

Surveillance

Après l’obtention d’une rémission complète, un contrôle endoscopique annuel peut être proposé, et ensuite en fonction de l’état de la muqueuse gastrique. Le risque de récidive de lymphome du MALT est faible, mais il s’agit surtout de surveiller les lésions précancéreuses gastriques associées.

Pronostic

Le pronostic des lymphomes gastriques du MALT est très bon, avec la survie globale à 5 ans supérieure à 80 %.

Conclusion :

Les lymphomes gastriques correspondent le plus souvent aux lymphomes à petites cellules B provenant de la zone marginale du MALT, du bon pronostic. La première ligne de leur traitement consiste en une éradication de H. pylori, et dans les rares cas un traitement complémentaire par radiothérapie ou immuno-chimiothérapie sera indiqué. Plus rarement, il peut s’agir des lymphomes à grandes cellules B à haut degré de malignité, qui relèvent une prise en charge hématologique (immuno-chimiothérapie).

Références

1. Ruskoné-Fourmestraux A, Fabiani B, Flejou JF, Malamut G, Thieblemont C. Lymphomes gastro-intestinaux. EMC-Gastro-entérologie, 2017 Elsevier Masson, 13, N 2, avril 2018.
2. Capelle LG, de Vries AC, Looman CW, Casparie MK, Boot H, Meijer GA, et al. Gastric MALT lymphoma: epidemiology and high adenocarcinoma risk in a nation-wide Eur J Cancer. 2008 Nov;44(16):2470-6.
3. Dolak W, Kiesewetter B, Müllauer L, Mayerhoefer M, Troch M, Trauner M, et al. A pilot study of confocal laser endomicroscopy for diagnosing gastrointestinal mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) lymphoma. Surg 2016 Jul;30(7):2879-85.
4. Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA, Lee Harris N, Stein H, Siebert R, et al. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood 2016;127(20):2375-90.
5. Ruskoné-Fourmestraux A, Dragosics B, Morgner A, Wotherspoon A, De Jong Paris staging system for primary gastrointestinal lymphomas. Gut. 2003 Jun;52(6):912-3.
6. Musshoff Clinical staging classification of non-Hodgkin’s lymphomas (author’s transl). Strahlentherapie. 1977 Apr;153(4):218-21.
7. Ruskoné-Fourmestraux A, Lavergne A, Aegerter PH, Megraud F, Palazzo L, de Mascarel A, et al. Predictive factors for regression of gastric MALT lymphoma after anti-Helicobacter pylori Gut. 2001 Mar;48(3):297-303.
8. Haute Autorité de Santé. Recommandations : Traitement de l’infection par Helicobacter pylori chez l’adulte, 2017 : www.has.santé.fr
9. Copie-Bergman C, Wotherspoon AC, Capella C, Motta T, Pedrinis E, Pileri SA, et al. Gela histological scoring system for post-treatment biopsies of patients with gastric MALT lymphoma is feasible and reliable in routine practice. Br J Haematol 2013;160(1):47-52.
10. Pimentel-Nunes P, Libânio D, Marcos-Pinto R, Areia M, Leja M, Esposito G, et al. Management of epithelial precancerous conditions and lesions in the stomach (MAPS II): European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE), European Helicobacter and Microbiota Study Group (EHMSG), European Society of Pathology (ESP), and Sociedade Portuguesa de Endoscopia Digestiva (SPED) guideline update Endoscopy 2019 Apr;51(4):365-388.
11. Ruskoné-Fourmestraux A, Fischbach W, Aleman BM, Boot H, Du MQ, Megraud F, et al. EGILS group EGILS consensus report. Gastric extranodal marginal zone B-cell lymphoma of Gut 2011;60(6):747-58.
12. Dreyling M, Thieblemont C, Gallamini A, Arcaini L, Campo E, Hermine O, et ESMO Consensus conferences: guidelines on malignant lymphoma. part 2: marginal zone lymphoma, mantle cell lymphoma, peripheral T-cell lymphoma. Ann Oncol. 2013 Apr;24(4):857-77.
13. Matysiak-Budnik T, Fabiani B, Hennequin C, Thieblemont C, Malamut G, Cadiot G, et al. Gastrointestinal lymphomas: French Intergroup clinical practice recommendations for diagnosis, treatment and follow-up (SNFGE, FFCD, GERCOR, UNICANCER, SFCD, SFED, SFRO, SFH). Dig Liver Dis. 2018 Feb;50(2):124-131.
14. Ruskoné-Fourmestraux A, Matysiak-Budnik T, Fabiani B, Cervera P, Brixi H, Le Malicot K, et Groupe d’Étude des Lymphomes Digestifs (GELD) & Fédération Francophone de Cancérologie Digestive. Exclusive moderate-dose radiotherapy in gastric marginal zone B-cell MALT lymphoma: Results of a prospective study with a long term follow-up. Radiother Oncol. 2015 Oct;117(1):178-82.
15. Thieblemont C, Bernard S, Meignan M, Molina Optimizing initial therapy in DLBCL. Best Pract Res Clin Haematol. 2018 Sep;31(3):199- 208.

Remerciements : Au Dr Agnès Ruskoné-Fourmestraux pour la lecture critique.