Prise en charge des tumeurs du hile hépatique

Objectifs pédagogiques

  • Connaître la classification anatomique du cholangiocarcinome hilaire
  • Connaître la place des examens radiologiques et endoscopiques dans le bilan préthérapeutique
  • Connaître la place du drainage biliaire
  • Connaître les options thérapeutiques et leurs indications

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Les 5 points forts

  1. La prise en charge des patients avec une tumeur péri-hilaire est multidisciplinaire, associant radiologues, endoscopistes, chirurgiens et oncologues. Une prise en charge nutritionnelle est indispensable.
  2. Le drainage biliaire, s’il est nécessaire, ne doit intervenir qu’après évaluation de la résécabilité par imagerie en coupes.
  3. Seule la chirurgie permet d’obtenir une survie prolongée ; la transplantation hépatique a une place dans les tumeurs localement avancées après radiochimiothérapie néo-adjuvante.
  4. Chez les patients non métastatiques et en bon état général, la résécabilité ou l’accès à la transplantation hépatique doit toujours être discutée avec une équipe d’un centre de référence.
  5. La chimiothérapie a sa place en adjuvant d’une chirurgie de résection ou en situation palliative.

LIEN D’INTÉRÊTS

Aucun

MOTS-CLÉS

Multidisciplinaire ; Dénutrition ; Ictère

ABRÉVIATIONS

ACE : Antigène carcino-embryonnaire, ALPPS: Associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy CA : Carbohydrate antigène, CPRE : Cholangiopancréatographie rétrograde endoscopique FDG : Fluorodésocyglucose, TDM TAP : Tomodensitométrie thoraco-abdomino-pelvienne TEP : Tomographie par émission de positons

Définition, Épidémiologie, Présentation

Les tumeurs péri-hilaires sont principalement représentées par les cholangiocarcinomes du hile hépatique (ou tumeurs de Klatskin) (1). Les autres tumeurs malignes péri-hilaires sont représentées par des tumeurs intra-hépatiques développées à proximité du hile ou l’envahissant, et leur prise en charge est alors identique à celle des cholangiocarcinomes hilaires qui font l’objet de cette mise au point. Parmi les lésions hilaires, environ seulement 90 % sont tumorales. Les diagnostics différentiels bénins à évoquer sont le syndrome de Mirizzi (qui peut plus facilement évoquer un cancer de la vésicule biliaire), la cholangite sclérosante, les tumeurs pseudo-inflammatoires, les cholangites à IgG4, ou encore les cholangites à éosinophiles…

Les cholangiocarcinomes hilaires représentent environ 50 à 70 % des cancers biliaires. Il s’agit d’une tumeur rare avec environ 60 nouveaux cas par an en France. Gérald Klatskin a décrit cette tumeur éponyme en 1965, insistant sur l’insuffisance hépatique et le sepsis incontrôlé comme principales causes de mortalité.

Les facteurs de prédisposition ne rendent compte que de moins de 5 % des cholangiocarcinomes hilaires en France. Il s’agit de la cholangite sclérosante primitive, la lithiase intra hépatique et les cholangites récidivantes à pyogènes, le syndrome de Caroli, la fibrose hépatique congénitale, les anomalies de la jonction bilio-pancréatique, la papillomatose et les infections parasitaires (Opisthorchis viverrini et Clonorchis sinensis, endémiques en Asie du sud-est). Les hépatites virales B et C, le tabagisme, le diabète et l’obésité constituent également des facteurs de risque.

Le tableau clinique initial est le plus souvent représenté par un ictère cholestatique d’apparition progressive. Au début de la maladie, un prurit isolé peut être présent. Il est fréquent d’observer une anorexie et un amaigrissement important, surtout lorsque l’ictère est ancien.

De par la complexité diagnostique et thérapeutique des tumeurs péri-hilaires avec l’intervention de plusieurs spécialistes différents, la prise en charge des patients avec une tumeur péri-hilaire est multidisciplinaire, incluant radiologues, endoscopistes, chirurgiens et oncologues. La résécabilité éventuelle doit toujours être discutée avant drainage biliaire avec une équipe spécialisée en s’appuyant sur l’imagerie en coupes. Parmi les patients avec un ictère obstructif d’origine maligne, 90 % ont une malnutrition protéino-énergétique. Le degré de malnutrition est corrélé à l’intensité et à la durée de l’ictère. Le dépistage d’une malnutrition doit être systématique et sa prise en charge indispensable, que ce soit à visée curative ou palliative.

Classifications

Plusieurs classifications sont utilisées pour décrire les cholangiocarcinomes hilaires.

La classification de Bismuth et Corlette, publiée en 1975 puis en 1992 (2), décrit l’envahissement biliaire uniquement et est principalement utilisée par les chirurgiens (voir tableau 1).

La classification proposée par Blumgart et Jarnagin (3) décrit l’étendue de l’envahissement aux structures adjacentes et prédit les chances de résection. Dans ce système, toutes les tumeurs sont considérées comme atteignant la convergence biliaire ; le stade T1 correspond à une extension unilatérale aux canaux biliaires secondaires, le stade T2 au stade T1 avec extension à la branche portale +/- avec atrophie hépatique du même côté et le stade T3 correspond à un envahissement bilatéral des canaux biliaires secondaires OU envahissement unilatéral avec extension à la branche portale controlatérale ou atrophie hépatique controlatérale ou envahissement du tronc porte. Dans cette classification, les tumeurs T1 et T2 sont généralement résécables, contrairement aux lésions T3 qui le plus souvent ne le sont pas.

Plus récemment, Boudjema et col., de l’équipe de Rennes, ont proposé la classification XY (4) qui repose sur la liberté de la confluence des canaux biliaires du segment II et du segment III au niveau du lobe gauche. Dans le type X, cette confluence est envahie et la résection passe donc par une hépatectomie gauche élargie au segment I et +/- à droite, avec éventuellement des résections vasculaires. Le type X inclut entre autres le type IIIB de la classification de Bismuth et Corlette. Dans le type Y, cette confluence est libre et la résection passe par une hépatectomie droite élargie aux segments I et IV, sans reconstruction artérielle nécessaire généralement. Le type Y inclut donc les types I, II, IIIA et IV.

De Oliveira et col., de l’équipe de Zürich, ont proposé en 2011 (5) une classification permettant de décrire de façon exhaustive l’envahissement biliaire, la taille et la forme de la tumeur, l’envahissement vasculaire portal et artériel, ainsi que le volume du futur foie restant, la présence d’une hépatopathie sous-jacente, l’envahissement ganglionnaire et métastatique. Cette classification, peu utilisée en pratique courante, a l’avantage de permettre une standardisation en vue de bases de données communes et d’exploitation scientifique.

La classification TNM-UICC-AJCC (6) (8e édition 2017) est celle utilisée en pratique courante ; c’est elle notamment qui est utilisée pour le compte-rendu anatomo-pathologique (voir tableau 2). Des stades pronostiques y sont associés (voir tableau 3).

 

Classification Bismuth-Corlette

Tableau 1 : Classification de Bismuth-Corlette (schémas issus du papier original en accès libre)

T Tx Non évaluable
T0 pas de tumeur primitive
Tis Carcinome in situ/dysplasie de haut grade
T1 Tumeur confinée à la voie biliaire (invasion jusqu’au muscle ou au tissu fibreux)
T2

T2a

T2b 

Tumeur dépassant la paroi de la voie biliaire

Extension au tissu adipeux

Extension dans le parenchyme hépatique adjacent 

 T3  Atteinte unilatérale des branches de la veine porte ou de l’artère hépatique
 T4  Atteinte du tronc de la veine porte ou atteinte bilatérale des branches portales OU Atteinte de l’artère hépatique commune OU Atteinte bilatérale des canaux biliaires secondaires OU Atteinte unilatérale des canaux biliaires secondaires avec envahissement controlatéral de la veine porte ou de l’artère hépatique
 N  Nx  Non évaluable
 N0  Pas de métastase ganglionnaire régionale
 N1  1 à 3 métastases ganglionnaires régionales
 N2  Au moins 4 métastases ganglionnaires régionales
M  M0  Pas de métastase à distance
 M1  Métastase(s) à distance

Tableau 2 : Classification TNM-UICC-AJCC (8e édition 2017)

Stades T N M
0 Tis N0 M0
I T1 N0 M0
II T2a-b N0 M0
IIIA T3 N0 M0
IIIB T4 N0 M0
IIC Tout T N1 M0
IVA Tout T N2 M0
IVB Tout T Tout N M1

Tableau 3 : Stades pronostiques de l’AJCC

Les enjeux du cholangiocarcinome hilaire

Les enjeux liés à l’anatomie

Le principal enjeu des cholangiocarcinomes hilaires reste la proximité anatomique des différents éléments du hile hépatique : voie biliaire, veine porte et artère hépatique. La branche droite de l’artère hépatique modale passe généralement juste en arrière du canal hépatique commun et la branche portale gauche est située très proche du canal biliaire gauche.

Sur le plan biliaire, le canal droit est court et se divise rapidement en canaux antérieur et postérieur, alors que le canal gauche est plus long. Le segment I se draine sur le plan biliaire à tous les niveaux du hile, tandis que la partie juxta-pédiculaire du segment IVb (inférieur) a également un drainage biliaire multiple et reçoit des branches portes de la portion hilaire de l’origine de la branche porte gauche. Ces caractéristiques anatomiques des segments I et IVb expliquent qu’ils doivent toujours être réséqués lors d’une hépatectomie pour cholangiocarcinome hilaire.

Les possibilités de résection sont également influencées par l’existence ou non d’artères hépatiques non modales isolées ou accessoires, telles que l’artère hépatique droite naissant de l’artère mésentérique supérieure et qui chemine en arrière de la veine porte, ou l’artère hépatique gauche naissant de l’artère gastrique gauche. Les volumes des foies gauche et droit vont également avoir un impact sur les possibilités de résection via la nécessité d’un volume suffisant du futur foie restant qui ne peut pas toujours être atteint, même après modulation volumétrique.

Les enjeux liés à la tumeur

Sur le plan ganglionnaire, le premier relai est le pédicule hépatique, considéré comme un relais régional, non métastatique. Cependant, les autres relais comme les ganglions cœliaques, gastriques gauches, inter aortico-caves et sous-phréniques sont considérés comme des sites métastatiques. En raison de la proximité des éléments du hile, la bifurcation portale est souvent envahie, pouvant justifier d’une résection en bloc systématique (voir plus bas, paragraphe résection). La branche gauche de l’artère est souvent libre dans le cas de tumeurs envahissant plutôt à droite. Les cholangiocarcinomes extra-hépatiques ont un tropisme pour les filets nerveux péri-biliaires, envahis dans 85 % des cas, expliquant que la marge soit parfois sous-estimée : il n’y a pas d’envahissement biliaire identifiable en imagerie mais la marge n’est pas saine en raison de l’envahissement nerveux.

Bilan pré-thérapeutique

Imagerie en coupes

L’imagerie en coupes est nécessaire au diagnostic positif et différentiel et doit être réalisée avant la mise en place de prothèses. Le but est d’effectuer un bilan d’extension à distance, mais aussi sur le plan local : extension biliaire, envahissement vasculaire artériel et portal.

La tomodensitométrie thoraco-abdomino-pelvienne (TDM TAP) est l’examen de référence pour l’extension ganglionnaire et métastatique. Elle est également utile pour l’envahissement vasculaire local, et les variations anatomiques vasculaires qui peuvent impacter sur la résécabilité.

L’imagerie par résonance magnétique (IRM) est l’examen de référence pour l’extension biliaire et hépatique. Elle doit associer des séquences d’IRM hépatique avec injection et des séquences de cholangio-IRM. Elle permet d’évaluer l’extension biliaire avec une fiabilité de 90 %. La réalisation d’une IRM est importante lorsqu’on envisage la résection de la tumeur.

TEP au 18-FDG

La réalisation tomographie par émission de positons (TEP) au 18F-fluorodésocyglucose (FDG) est une option. Sa sensibilité est d’environ 80-90 %, mais est moindre en cas de prothèse biliaire ou de cholangite sclérosante sous-jacente. Elle est le plus souvent réalisée pour diagnostiquer des métastases à distance, en complément du TDM TAP.

Marqueurs sériques

Les plus utilisés sont l’antigène carcino-embryonnaire (ACE) et le carbohydrate antigène (CA) 19.9. Le CA19-9 a une sensibilité et une spécificité

d’environ 80 %, et l’ACE a une sensibilité moindre (30-50 %). Ces marqueurs peuvent être élevés en cas d’obstruction biliaire, même bénigne.

Endoscopie

L’écho-endoscopie permet la ponction d’adénopathies régionales éventuelles et parfois celle de la masse hilaire. En cas de drainage endoscopique (voir plus bas), la cholangiopancréatographie rétrograde endoscopique (CPRE) sera réalisée avec prélèvements biliaires bactériologiques, cholangiographie et brossage biliaire ou biopsies endo-biliaires.

L’obtention d’une preuve histologique

La preuve histologique est souvent difficile à obtenir. Elle est obtenue le plus souvent par cytologie sur brossage endo-biliaire, parfois par biopsie endo-biliaire, ou par ponction – aspiration à l’aiguille fine au cours d’une écho-endoscopie. Cette dernière modalité comporte un risque de dissémination péritonéale et est contre-indiquée par certaines équipes si un projet de transplantation hépatique est envisagé (voir plus bas).

L’obtention d’une preuve histologique est plus difficile en cas de cholangite sclérosante sous-jacente. Elle est fortement souhaitable avant un traitement palliatif ou néo-adjuvant. Avant chirurgie, il faut essayer d’obtenir une histologie pour éviter de réaliser un geste étendu pour une lésion non tumorale, notamment s’il existe un doute diagnostique à l’imagerie.

Place du drainage biliaire

Le drainage biliaire est un point-clé de la prise en charge diagnostique et thérapeutique des tumeurs péri-hilaires. L’imagerie en coupes doit être réalisée avant drainage de façon à apprécier le plus justement possible l’envahissement biliaire et local. De plus, le drainage biliaire étant effectué différemment selon que l’on est dans une optique curative ou palliative, la prise en charge du patient devra donc toujours être discutée de façon multidisciplinaire avant drainage biliaire.

Différentes modalités de drainage existent : drainage endoscopique rétrograde (prothèses plastiques, prothèse métalliques couvertes on non, drain naso-biliaire), drainage percutané (externe ou interne-externe), et drainage écho-endoscopique trans-gastrique.

L’angiocholite résistante au traitement médical est la seule indication urgente au drainage biliaire. Dans ce cas, l’utilisation de prothèses plastiques ou d’un drain naso-biliaire pouvant être facilement retirés pour compléter le bilan doit être préférés aux prothèses métalliques.

Drainage biliaire avant résection

Quelques principes doivent guider le drainage biliaire avant hépatectomie :

  • Il faut éviter de réaliser une hépatectomie majeure si la bilirubinémie totale pré-opératoire est supérieure à 75 mmol/L. Il faut toujours drainer avant hépatectomie droite, parfois avant hépatectomie gauche (7).
  • Un foie qui n’est pas drainé ne s’hypertrophie pas.
  • En cas de drainage, il faut toujours drainer le futur foie restant, et parfois le foie que l’on pense réséquer.

Le drainage biliaire pré-opératoire peut être évité si le volume du futur foie restant est suffisant (généralement, lorsqu’on pense réaliser une hépatectomie gauche) et que le taux de bilirubinémie totale est inférieur à 75 mmol/L : dans ce cas, la résection peut être effectuée d’emblée et l’on s’affranchit des complications infectieuses liées au drainage. Le plus souvent, c’est une hépatectomie droite ou gauche élargie qui est nécessaire et une modulation volumétrique par embolisation portale et nécessaire, ainsi que le drainage du foie. Le sepsis parfois induit par le drainage réduit l’effet positif de la décompression biliaire sur l’insuffisance hépato-cellulaire post-opératoire.

Les deux principaux modes de drai–nage biliaire sont le drainage rétrograde endoscopique et le drainage percutané externe ou interne-externe (avantages et inconvénients résumés dans le tableau 4). Les prothèses métalliques non couvertes sont proscrites car non amovibles et contre- indiquant une résection ultérieure, et ce sont généralement des prothèses plastiques qui sont utilisées en vue d’une chirurgie. Un drainage naso- biliaire peut également être mis en place et représente le système le plus répandu en Asie. Un drainage interne-externe (mis en place par voie percutanée, immédiatement ou après un premier drainage externe) permet le passage de la bile dans le tube digestif.

En cas de doute sur la résécabilité (patient non métastatique), il est préférable de mettre dans un premier temps des prothèses plastiques amovibles qui pourront plus tard être remplacées par des prothèses métalliques si le projet de résection est abandonné (voir Drainage biliaire à visée palliative). Si un projet de transplantation hépatique est choisi, le drainage peut être effectué avec des prothèses métalliques puisque tout le foie sera enlevé lors de la greffe.

Récemment, deux études contrôlées randomisées évaluant le drainage biliaire endoscopique vs le drainage transhépatique percutané avant chirurgie de résection ont été menées, l’une aux Pays-Bas (DRAINAGE-study [10]), l’autre aux États-Unis (INTERCPT-study [11]). L’étude américaine a été arrêtée en raison de difficultés d’inclusion, alors que l’étude néerlandaise a dû être stoppée en raison d’une mortalité globale plus importante dans le groupe drainage biliaire percutané, bien que les taux de complications post-drainage n’étaient pas différents.

Avantages Inconvénients
Drainage endoscopique avec prothèses – Pas de pertes biliaires
– Plus confortable pour le patient
– Angiocholites
– Infection des voies biliaires non drainées
– Risque de pancréatite aiguë
– Pas de cholangiographie de contrôle ni de
prélèvements bactériologiques répétés
Drainage percutané externe – Peu de risques infectieux
– Possibilité de cholangiographies de contrôle
– Possibilité de prélèvements bactériologiques multiples
– Peut être laissé en place en post-opératoire
– Dissémination sur le trajet (5-10%)
– Pertes biliaires
– Fixation des drains à vérifier
– Inconfort du patient
– Plus de risque hémorragique
– Expertise de l’opérateur

Tableau 4 : Le drainage biliaire avant hépatectomie (selon Iacono et col. [8] et Dondossola et col. [9])

Drainage biliaire à visée palliative

Le drainage biliaire palliatif permet de traiter l’ictère et le prurit, et augmente la survie des patients. Il doit privilégier les secteurs fonctionnels, et, afin de limiter le risque infectieux, les secteurs opacifiés doivent être drainés dans la mesure du possible. La voie d’abord dépend de l’extension de l’obstruction et des possibilités locales : drainage endoscopique rétrograde, drainage percutané externe ou interne-externe, voire drainage écho- endoscopique trans-gastrique. Le choix du type de drainage devra être décidé en concertation avec les endoscopistes et les radiologues. À but palliatif, les drainages externes doivent être minimisés pour préserver la qualité de vie et permettre le passage de la bile vers le tube digestif. Les prothèses métalliques hilaires non couvertes et les drainages trans-gastriques excluent cependant l’option chirurgicale : il faut donc que le projet de résection ait été écarté au préalable. Souvent, en fonction des secteurs du foie exclus, du taux de bilirubinémie et des épisodes septiques, plusieurs types de drainages doivent être associés. Lorsque les drainages rétrograde et trans-gastrique ne sont pas possibles ou ne suffisent plus, les drainages internes-externes représentent une alternative acceptable lorsque la partie externe du drain peut être clampée.

Les options thérapeutiques

La résection et la transplantation hépatique représentent les seules options à visée curative. Chez les patients non métastatiques, elles doivent toujours être discutées avec des équipes de centres de référence.

Chirurgie de résection

Le taux de survie à 5 ans après chirurgie de résection aux alentours de 20-40 %. Les principaux facteurs pronostiques sont une résection microscopiquement incomplète (R1), un envahissement ganglionnaire, la taille de la tumeur (>30 mm) et un stade supérieur ou égal à T3. Il n’y a pas actuellement de place à un traitement néo-adjuvant.

La chirurgie de résection doit être réalisée dans un centre de référence avec le plateau technique nécessaire (radiologues, endoscopistes, réanimateurs, chirurgiens). L’objectif de la résection est l’obtention de marges saines (R0) ; une résection incomplète (R2) est proscrite.

La résection est évoquée chez des patients sans extension métastatique, en bon état général puisqu’il s’agit d’une chirurgie morbide, et chez qui on pense pouvoir obtenir des marges saines en laissant un volume hépatique suffisant. Le tableau 5 résume les principales contre-indications à la chirurgie de résection. Le tableau 6 récapitule les éléments indispensables et les objectifs du bilan avant résection chirurgicale. La laparoscopie de staging peut être utile avant de se lancer dans un programme thérapeutique lourd, afin d’éliminer notamment une carcinose péritonéale. Très utile il y a 15 ans, elle l’est moins maintenant que les patients ont tous des imageries de qualité.

Contre-indications à la résection des cholangiocarcinomes péri-hilaires
– Extension biliaire bilatérale jusqu’aux confluents biliaires secondaires droit et gauche
– Atteinte biliaire d’un seul côté mais envahissement controlatéral de la veine porte ou de l’artère hépatique
– Envahissement vasculaire bilatéral
– Métastases à distance, y compris envahissement d’adénopathies rétropéritonéales ou cœliaques
– Hépatopathie sous-jacente (fibrose avancée, cirrhose)
– Volume du futur foie restant < 20-30 % après modulation volumétrique
– Co-morbidités sévères

Tableau 5 : Contre-indications à la résection des cholangiocarcinomes péri-hilaires (inspiré de Sapisochin et col.) (12)

Résumé du bilan

Tableau 6 : Résumé du bilan nécessaire avant résection chirurgicale d’un cholangiocarcinome hilaire

Les principes généraux de la technique chirurgicale pour cancer péri-hilaire sont les suivants :

  • Résection de la voie biliaire principale, de la convergence biliaire supérieure, associée à une résection parenchymateuse.
  • Les segments I et IVb doivent toujours être réséqués. L’objectif est l’obtention d’une marge R0.
  • Le curage ganglionnaire est systématique, emportant au moins 7 ganglions. Possibilité d’une résection veineuse associée en bloc.
  • Reconstruction par une anse en Y avec anastomose bilio-digestive.

Seuls les patients présentant une lésion du plancher de la convergence (Bismuth-Corlette I) peuvent avoir une résection hépatique limitée aux segments I et IV. Cette situation est exceptionnelle, et généralement, l’extension tumorale vers la droite ou vers la gauche rend nécessaires des hépatectomies majeures : hépatectomie droite élargie aux segments I et IV, hépatectomie gauche élargie au segment I +/- au secteur antérieur (segments V et VIII).

Un compte-rendu anatomopathologique standardisé doit être établi, mentionnant notamment : les lésions (pré)néoplasiques associées (carcinome in situ, cholangite sclérosante primitive, papillomatose), le grade de différenciation, le stade, les marges (R0, R1, R2), l’envahissement vasculaire (notamment portal et artériel), lymphatique, péri-nerveux et ganglionnaire. Le taux de résection à visée carcinologique pour des lésions hilaires finalement bénignes peut atteindre jusqu’à 10 % ; les patients chez qui l’obtention d’une histologie en pré-opératoire n’a pas pu être possible doivent être prévenus de cette éventualité.

Une préparation du patient avant chirurgie (optimisation pré-opératoire) est généralement indispensable afin de diminuer la morbidité et la mortalité post-opératoires : prise en charge nutritionnelle, drainage biliaire et modulation volumétrique en vue d’hypertrophier le futur foie restant. En cas d’hépatectomie gauche élargie au segment I et si la bilirubinémie totale est inférieure à 75 mmol/L, la chirurgie de résection peut être envisagée d’emblée afin de s’affranchir des complications septiques liées au drainage. Le drainage biliaire est généralement effectué avant la modulation volumétrique, car un foie non drainé ne s’hypertrophie pas.

Sur le plan volumétrique, l’objectif est d’avoir un futur foie restant après résection avec un volume >30 % du foie total, voire >50 % si ce foie est incorrectement drainé. En-dessous de ces seuils, le risque d’insuffisance hépato-cellulaire et de mortalité post-opératoire est majoré. La volumétrie, réalisée le plus souvent sur le TDM, permet de calculer le volume du futur foie restant. S’il est jugé insuffisant (ce qui est le plus souvent le cas, sauf en cas de résection limitée aux segments I et IV ou au foie gauche), plusieurs options de modulation volumétrique sont possibles. La plus répandue est l’embolisation portale (voir tableau 7) de la branche portale du foie que l’on pense réséquer (17). Celle-ci est le plus souvent réalisée par voie radiologique par ponction percutanée, mais peut aussi être réalisée par voie chirurgicale (cathétérisme d’une veine iléale), par exemple au cours d’une laparoscopie de staging. L’hypertrophie du futur foie-restant est alors contrôlée par un TDM TAP environ 3-4 semaines après. D’autres techniques en vue d’hypertrophier le futur foie restant sont disponibles : l’embolisation de la veine hépatique (18) (complémentaire de l’embolisation portale). L’utilisation de la technique ALPPS (associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy, qui consiste en une ligature portale avec hépatotomie dans un premier temps pour obtenir une hypertrophie rapide et importante du futur foie restant avant la chirurgie de résection proprement dite) dans cette indication reste débattue, voire non recommandée (19).

Sur le plan du curage ganglionnaire, celui-ci doit concerner les ganglions hilaires (péri-cholédociens, rétro-portes, bord gauche), le ligament hépatoduodénal, la faux de l’artère hépatique, et la partie postéro-supérieure de la tête du pancréas, et comporter au moins 7 ganglions. Un curage étendu de façon à obtenir plus de 15 ganglions n’apporte pas de bénéfice en termes de survie mais majore les complications post-opératoires. Un envahissement ganglionnaire cœliaque ou rétro-péritonéal est une contre-indication à la résection, contrairement à un envahissement régional. Au total, un envahissement ganglionnaire est présent dans 30 à 60 % des cas et constitue un facteur pronostique majeur, surtout si le ratio N+/N- est supérieur à 0,2.

Sur le plan des marges chirurgicales, l’objectif de la résection doit être R0, et la résection palliative R2 est contre-indiquée. Une marge de 20 mm par rapport à l’évaluation pré-opératoire permet d’être R0 dans 90 % des cas, mais le plus souvent seule une marge de 10 mm est possible pour des raisons anatomiques. Au total, des marges de résection prévisibles faibles ne doivent pas contre-indiquer la chirurgie (survie à long terme en cas d’exérèse R1).

Sur le plan vasculaire, la résection de la bifurcation portale est possible en bloc (13). Elle est généralement réalisée pour des tumeurs plus avancées localement, lorsqu’on suspecte un envahissement veineux, voire de principe pour des tumeurs volumineuses. Dans des équipes entraînées, elle n’est pas grevée d’une surmortalité post-opératoire et permet d’obtenir plus de résections R0 pour des tumeurs localement avancées. La résection artérielle, quant à elle, doit rester exceptionnelle, sa réalisation augmente la morbimortalité post-opératoire. Dans la majorité des cas, la nécessité d’une résection artérielle représente une contre-indication à la résection ; elle est donc réservée à des patients très sélectionnés.

Sur le plan biliaire, l’atteinte d’un canal biliaire droit ou gauche conditionne le côté de la résection. La plupart des tumeurs réséquées sont classées Bismuth-Corlette III, mais certaines tumeurs Bismuth-Corlette IV (atteinte biliaire bilatérale) peuvent être réséquées au prix de plusieurs anastomoses bilio-digestives. Du point de vue de la classification XY, la liberté de la confluence des canaux biliaires du segment II et du segment III au niveau du lobe gauche conditionne le côté à réséquer (voir plus haut Classification 2).

En cas d’extension vers le bas de la voie biliaire principale, certaines équipes (notamment japonaises [14]) proposent d’associer à la résection hépatique une duodénopancréatectomie céphalique. En raison de la morbimortalité associée, ce geste doit être réservé à des patients très sélectionnés. Le taux de mortalité après résection hépatique pour cholangiocarcinome péri-hilaire représente la valeur-seuil supérieure de la mortalité post- hépatectomie, en raison 1/ de l’étendue de la résection souvent nécessaire, 2/ du sepsis sous-jacent souvent présent, 3/ de l’ictère et du drainage biliaire parfois difficile, 4/ de l’état nutritionnel. Les taux de mortalité s’échelonnent entre 8 (15) et 14 (16) % ; les principales causes de décès sont liées à l’insuffisance hépato-cellulaire et au sepsis. Le taux de morbidité est aux alentours de 45-50 %. Les principaux facteurs de risque associés à la morbimortalité post-opératoires sont : l’âge, l’angiocholite pré-opératoire, les résections élargies (reconstruction artérielle, duodénopancréatectomie céphalique), les pertes sanguines per-opéartoires, et un volume du futur foie restant insuffisant (<30 %, voire <50 % si le drainage biliaire est incomplet).

Traitement adjuvant

Depuis la publication de l’essai britannique BILCAP, la capécitabine est proposée en traitement adjuvant avec un bénéfice sur la survie sans récidive lors des deux premières années et sur la survie globale après ajustement sur le sexe, le statut ganglionnaire et le grade histologique. Une chimiothérapie adjuvante par capecitabline pendant 24 semaines peut donc être proposée après résection chirurgicale sous réserve d’un état général conservé et d’un délai post-opératoire ne dépassant pas 16 semaines, après recherche d’un déficit en DPD.

La radiothérapie adjuvante chez les patients avec une résection R1 a été proposée par certaines équipes mais n’est pas recommandée en France.

Place de la transplantation hépatique

Chez les patients non métastatiques en bon état général de moins de 65 ans environ et chez qui la résection n’est pas considérée comme possible notamment en raison de l’extension aux canaux biliaires secondaires (Tumeurs Bismuth IV), la transplantation hépatique peut être envisagée après radiochimiothérapie néo-adjuvante selon le protocole de la Mayo Clinic (20).

Les critères pour proposer la transplantation hépatique sont une masse de 3 cm au maximum et l’absence d’envahissement ganglionnaire. La réalisation d’une biopsie transpéritonéale ou percutanée représente une contre-indication en raison du risque de dissémination selon les critères UNOS.

Le protocole de la Mayo Clinic comprend une chimiosensibilisation avec du 5FU, une radiothérapie externe avec un boost, puis la transplantation hépatique. Une cœlioscopie exploratrice peut être proposée avant d’envisager cette séquence thérapeutique lourde de façon à éliminer une carcinose péritonéale. Une laparotomie de staging est réalisée juste avant l’inscription en liste d’attente de greffe avec curage ganglionnaire, de façon à éliminer les patients avec envahissement ganglionnaire. Parmi tous les patients chez qui un projet de greffe est envisagé, 25 à 30 % n’iront pas jusqu’à la greffe en raison notamment d’une progression tumorale. Leur pronostic rejoint alors celui des patients traités à visée palliative.

Après transplantation, la survie sans récidive peut atteindre 65 %.

La transplantation hépatique a été proposée selon le même protocole pour les patients présentant un cholangiocarcinome résécable. Pour le moment, les données de la littérature suggèrent que la transplantation n’apporte pas de bénéfice supplémentaire par rapport à la chirurgie de résection.

Traitements palliatifs

En l’absence de résection, la survie médiane est de 9 à 15 mois. L’objectif premier du traitement palliatif doit être l’amélioration de la qualité de vie avec la prise en charge de l’ictère et du prurit avec un drainage biliaire à visée palliative (voir : « place du drainage biliaire », plus haut), ainsi que de la dénutrition fréquemment associée. Les résections chirurgicales incomplètes macroscopiquement (R2) n’ont pas d’intérêt palliatif, de même que la radiothérapie externe.

La chimiothérapie palliative systémique comprend :

  • en première ligne : CISGEM (cisplatine-gemcitabine) si le performance status est de 0 ou 1, voire gemcitabine seule si le PS est à 2.
  • en deuxième ligne : un screening moléculaire peut être utile pour identifier les anomalies moléculaires et proposer des thérapies ciblées (larotrectinib, ivosidénib, pemagitinib). Sinon, le FOLFOX ou la fluoropyrimidine seuls sont proposés.

En cas de PS à 3-4, seuls des soins de support peuvent être proposés.

La thérapie photodynamique repose sur l’administration d’un agent photosensibilisant par voie intra-veineuse qui devient actif à la lumière pour le tissu cible dans lequel il est accumulé. L’exposition lumineuse se fait par voie endoscopique au cours d’une CPRE pour changement de prothèse biliaire. Cependant, l’absence d’autorisation de mise sur le marché limite l’utilisation de la thérapie photodynamique dans le traitement du cholangiocarcinome.

Conclusion

Le cholangiocarcinome péri-hilaire est une tumeur rare dont le tableau clinique est dominé par l’ictère et la dénutrition. Sa prise en charge doit être multidisciplinaire et un centre de référence doit être consulté pour envisager la résécabilité, voire la transplantation, chez les malades non métastatiques en bon état général. Le drainage biliaire et la prise en charge du sepsis biliaire et de la dénutrition sont des piliers du traitement de ces patients. L’imagerie en coupes doit être réalisée avant tout drainage de façon à ne pas interférer avec l’évaluation de la résécabilité. Le type de drainage biliaire dépendra ensuite de l’optique curative ou palliative du traitement. Le traitement palliatif repose sur la chimiothérapie systémique en première intention par GEMCIS.

Références

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