Tofacitinib : place et précautions d’emploi

Objectifs pédagogiques

• Connaître le mécanisme d’action du tofacitinib
• Connaître les indications et les modalités d’utilisation
• Connaître les bénéfices et les risques de ce traitement
• Connaître les précautions d’emploi spécifiques et le suivi

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Nous vous invitons à tester vos connaissances sur l’ensemble des QCU tirés des exposés des différents POST'U. Les textes, diaporamas ainsi que les réponses aux QCM seront mis en ligne à l’issue des prochaines journées JFHOD.

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LIEN D’INTÉRÊTS

L’auteur n’a pas déclaré de lien d’intérêts en relation avec son article

Le mode d’action

Le tofacitinib est la première molécule de la famille des inhibiteurs des Janus Kinases (anti-JAK) à être autorisée dans les maladies inflammatoires chroniques intestinales (MICI). Les Janus Kinases interviennent dans la voie de signalisation de plusieurs cytokines, la voie JAK-STAT. Les cytokines sont des protéines impliquées dans la régulation des nombreuses fonctions, notamment immunitaires (1). Elles sont sécrétées par plusieurs types cellulaires, comme les cellules épithéliales digestives et les cellules immunitaires, et agissent comme médiateurs de signaux entre les cellules. Certaines cytokines, comme le TNFa, l’interféron, les interleukines (IL) 1 et 17, participent aux processus inflammatoires aigus et chroniques. Les récepteurs des cytokines sont des hétéro-dimères transmembranaires associés, dans leur partie cytosolique, à des molécules JAK et/ou tyrosine kinase 2 (TYK2). La liaison d’une cytokine à son récepteur entraîne une l’activation des enzymes JAK et/ou TYK2, qui à leur tour phosphorylent, et activent, des protéines STAT (signal transducer and activator of transcription) (Figure 1). Les facteurs de transcription STAT activés, migrent dans le noyau et déclenchent la transcription de gènes cibles. Actuellement, il est décrit 6 molécules de la famille des protéines STAT, de STAT1 à STAT6 (1). Ainsi la voie de signalisation JAK-STAT participe aux cascades de signalisations à travers lesquelles les cellules répondent à la stimulation des cytokines, en activant des fonctions dans les cellules immunitaires (cytotoxicité, sécrétions etc.), les processus de prolifération ou de réparation tissulaire, etc.

D’après C Meunier et al. HGOD, nov 2019

Figure 1 : Mécanismes d’action de la voie JAK-STAT et activation des récepteurs de cytokines

La famille des JAK se compose de plusieurs tyrosines kinases. JAK 1, JAK2 et TYK2 sont ubiquitaires alors que JAK3 est spécifique des cellules immunitaires. Il est actuellement admis que la voie JAK-STAT participe à moduler l’activité d’un grand nombre de types cellulaires, en réponse à près d’une cinquantaine de cytokines et interleukines différentes. Par ailleurs des anomalies de régulations de la voie JAK-STAT ont été identifiées dans de nombreuses pathologies à médiation immunitaire, comme des hémopathies malignes et des maladies auto-inflammatoires articulaires ou digestives (MICI). Plusieurs études mécanistiques ont identifié une sur-activation de la voie JAK-STAT au sein du tissu digestif inflammatoire de patients avec une MICI par rapport à des sujets sains ; suggérant un potentiel bénéfice clinique à bloquer cette voie (2).

Ainsi, contrairement aux biothérapies classiques utilisant un anticorps monoclonal ciblant spécifiquement une cytokine ou son récepteur (anti-TNFa, anti-p40, anti-intégrines), les inhibiteurs de JAK ont une action plus vaste sur les effets et sur la production d’un large panel de cytokines. Il est important de noter que le TNFa ne dépend pas directement de la voie JAK-STAT. De plus, les différentes molécules JAK ont des degrés variables d’homologie, qui leur permettent d’être la cible de plusieurs inhibiteurs de JAK dont la sélectivité est variable. Ainsi le Tofacitinib est considéré comme un inhibiteur « pan-JAK », même si son affinité est plus importante sur les récepteurs JAK1 et JAK3 (2).

Le tofacitinib : indications et posologies recommandées

La RCH

Le tofacitinib (Xeljanz®) est le seul inhibiteur de JAK à être autorisé aux USA et en Europe dans le traitement de la rectocolite hémorragique (RCH). C’est une petite molécule administrée par voie orale, agissant comme un inhibiteur non spécifique des JAK. Il s’agit d’un médicament d’exception, à prescription initiale hospitalière annuelle (PIH), dont les renouvellements sont réservés aux spécialistes en hépato-gastro-entérologie (dans la RCH). En France il y a eu l’AMM en mars 2017 dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, puis des extensions d’indication dans le rhumatisme psoriasique en juin 2018 et dans la RCH en juillet 2018. Le tofacitinib a l’AMM dans le traitement de la RCH active modérée à sévère chez les adultes ayant présenté une réponse inadéquate, une perte de réponse ou une intolérance soit au traitement conventionnel, soit à un agent biologique. Cependant, après avis de la commission de transparence en mars 2019, le remboursement en France est restreint à son utilisation après échec d’un traitement par anti- TNFa. Les autorisations de mise sur le marché aux USA et en Europe reposent sur les résultats des études de phase III du programme OCTAVE (Figure 2). OCTAVE 1 et 2 étaient deux études randomisées, en double-aveugle qui ont comparé le tofacitinib 10 mg x2/j au placebo selon une méthodologie similaire (3). Ces études ont randomisé 1 139 patients (905 patients dans le groupe tofacitinib et 234 patients dans le groupe placebo). Dans la 1^re étude, parmi l’ensemble des patients, 80,6 % étaient en échec des 5-aminosalicylés, 74,9 % en échec des corticoïdes, 74,1 % en échec d’un immunosuppresseur et 51,3 % en échec d’un anticorps anti- TNFa. Dans la seconde étude, parmi l’ensemble des patients, 71,9 % étaient en échec des 5-aminosalicylés, 71,3 % en échec des corticoïdes, 69,5 % en échec après un immunosuppresseur et 52,1 % en échec d’un anticorps anti- TNFa. Après 8 semaines de traitement (traitement d’induction), la proportion de patients ayant eu une rémission (critère de jugement principal) a été plus élevée dans les groupes tofacitinib que dans le groupe placebo, avec une différence en faveur du tofacitinib de 10,3 % (IC 95 % [4,3 ; 16,3], p = 0,0070) dans la 1^re étude et de 13 % (IC 95 % [8,1; 17,9], p = 0,0005) dans la seconde étude. La proportion de patients ayant eu une cicatrisation muqueuse (critère de jugement secondaire) a été significativement plus élevée dans le groupe tofacitinib que dans le groupe placebo. Les patients inclus dans les études d’induction et ayant eu une réponse clinique (critère de jugement secondaire) à la semaine 8 ont été inclus dans l’étude de phase III OCTAVE Sustain, randomisée, double-aveugle qui a comparé tofacitinib à ceux du placebo. 593 patients ont été randomisés, comprenant 198 dans le groupe tofacitinib 5 mg x2/j, 197 dans le groupe tofacitinib 10 mg x2/j et 198 patients dans le groupe placebo. Parmi eux, 179 patients étaient en rémission à l’inclusion (3). Après 52 semaines de traitement, la proportion de patients ayant eu une rémission (critère de jugement principal) a été plus élevée dans le groupe tofacitinib 5 mg (34,3 %) que dans le groupe placebo (11,1 %), avec une différence de 23,2 %, (IC 95 % [15,3 ; 31,2], p < 0,0001). Ce pourcentage a été plus élevé dans le groupe tofacitinib 10 mg x 2/j (40,6 %) que dans le groupe placebo (11,1 %), soit une différence de 29,5 % (IC 95 % [21,4 ; 37,6], p < 0,0001). La supériorité du tofacitinib à ces deux posologies versus placebo a également été mise en évidence sur les critères de jugement secondaires « cicatrisation muqueuse à la semaine 52 » et « proportion de patients en rémission prolongée sans corticoïdes chez les patients en rémission à l’inclusion aux semaines 24 et 52 ».

Sur la base de ces résultats, les posologies recommandées sont donc de 10 mg x2/j en traitement d’induction, pour une durée de 8 semaines. Si le tofacitinib est caractérisé par sa rapidité d’action, en cas de réponse incomplète, ce traitement peut être prolongé jusqu’à 16 semaines, en raison de possibles réponses tardives (50 %) (4). En revanche, en l’absence de réponse après 16 semaines, le traitement doit être interrompu. Chez les patients répondeurs, il est recommandé de poursuivre le traitement en entretien à la dose de 5 mg x2/j. Cependant, en cas de perte de réponse à cette dose, il est possible de reprendre la posologie de 10 mg x2/j. De la même façon, la posologie d’entretien à 10 mg x2/j peut se discuter chez les patients répondeurs tardifs ou souffrants d’une RCH en échec de plusieurs lignes de traitements biologiques antérieurs. Ceci sera à mettre en balance avec les risques et les recommandations européennes de l’EMA (European Medicines Agency) de janvier 2020 (cf. infra).

D’après (3)

Figure 2 : Schéma des études OCTAVE

La maladie de Crohn

Les études de phase II conduites dans la maladie de Crohn étaient négatives sur les critères de jugements principaux et secondaires, même si à la dose de 10 mg, il était observé à 4 semaines une réduction significative des paramètres inflammatoires biologiques (5). Le tofacitinib n’a donc pas été développé dans la maladie de Crohn et n’est donc pas autorisé, même si plusieurs biais ont pu péjorer les résultats du programme. Des résultats encourageants ont cependant été obtenus avec d’autres inhibiteurs de JAK, plus sélectifs, dans la maladie de Crohn.

Risques, précautions d’emploi et éléments de surveillance

Le bilan pré-thérapeutique est comparable à celui des biothérapies, avec les sérologies virales habituelles (VHB, VHC, VIH, EBV, CMV, VZV) et un quantiferon. Les vaccinations doivent être vérifiées.

La sécurité d’emploi du tofacitinib est questionnée par son large panel d’effets biologiques potentiels, intéressant des fonctions immunes, hématologiques et endocrines, dépendantes de cytokines et de facteurs de transcriptions régis par la voie JAK-STAT.

Paramètres biologiques

Hémogramme. Des cytopénies ont été observées sous tofacitinib. Ainsi la NFS doit être surveillée au début du traitement et après 4 à 8 semaines de traitement, puis tous les 3 mois par la suite. Il n’est pas recommandé d’initier ou de poursuivre le traitement avec tofacitinib chez les patients présentant : une numération lymphocytaire confirmée inférieure à 750 cellules/mm³, une neutropénie inférieure à 1 000 cellules/mm³ ou un taux d’hémoglobine inférieur à 9 g/dl. En cas de survenue d’une cytopénie, l’arrêt du traitement ou une diminution de sa posologie est toujours efficace. Surveillance des lipides. Le traitement avec tofacitinib a été associé à des élévations des paramètres lipidiques, incluant le cholestérol total, le cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL) et le cholestérol des lipoprotéines de haute densité (HDL). Les effets maximaux ont généralement été observés dans un délai de 6 semaines. Les paramètres lipidiques doivent être évalués 8 semaines après l’initiation du traitement avec tofacitinib, puis le rythme ultérieur est adapté au cas par cas. Une étude menée dans la polyarthrite rhumatoïde disposant d’un suivi allant jusqu’à 8,5 ans, suggérait qu’il n’y aurait pas d’augmentation du risque d’accident cardiovasculaire associé aux dyslipidémies (6). Une étude récente compilant les données de 5 études conduites dans la RCH, ayant suivi les valeurs du bilan lipidique de 1 157 patients, a fourni des données comparables. Les patients doivent être pris en charge selon les recommandations cliniques relatives à la prise en charge de l’hyperlipidémie. Les augmentations des taux de cholestérol total et de LDL-cholestérol associées au traitement avec tofacitinib sont susceptibles d’être ramenées aux niveaux pré-thérapeutiques grâce à un traitement par statines.

Autres anomalies biologiques. Une élévation des enzymes hépatiques ainsi que de la créatinémie et des CPK ont déjà été décrites, sans insuffisance d’organe associée, et réversibles à l’arrêt du traitement.

Les infections. Dans les études OCTAVE, les effets indésirables du tofacitinib les plus fréquents étaient des infections naso-pharyngées, des céphalées et des arthralgies. Le risque d’infections sévères était très faible mais supérieur chez les patients sous tofacitinib par rapport au placebo (1,3 % vs. 0 % dans OCTAVE 1 et 0,2 % vs. 0 % dans OCTAVE 2). En traitement d’entretien, la survenue d’un zona était significativement plus élevée dans le groupe traité par tofacitinib 10 mg (5,1 %) par rapport à ceux traités par tofacitinib 5 mg (1,5 %) et par placebo (0,5 %) (3). Les facteurs de risques d’infection à zona étaient un âge supérieur à 65 ans, une exposition antérieure aux anticorps anti- TNFa, une origine asiatique, et une posologie de tofacitinib de 10 mg x2/j. Il n’y a pas de recommandation sur la vaccination contre le VZV chez les patients séronégatifs, et rappelons que le seul vaccin contre ce virus disponible actuellement en France est un vaccin vivant qui nécessite donc une interruption des traitements majeurs de plusieurs mois. De plus, les zona sont majoritairement des réactivations, et une prévention par traitement anti-viral se discute au cas par cas.

Le risque de cancer. Le risque de cancers et de lymphomes sous tofacinib semble faible et actuellement non identifié dans les études disponibles, mais l’exposition au traitement est pour l’heure insuffisante pour l’estimer avec certitude.

Accidents thromboemboliques et préconisations de l’agence européenne du médicament. Un nombre d’accidents thromboemboliques, supérieur à celui attendu après sa mise sur le marché, a été observé chez des patients traités par tofacitinib à la dose de 10 mg x2/j pour une polyarthrite rhumatoïde. Dans la RCH, une étude analysant les données de 1 157 patients inclus dans différents essais a évalué le risque d’accidents thromboemboliques sous tofacitinib (7). Dans la phase d’induction, un patient sous placebo a eu une thrombose veineuse profonde (TVP) et aucun patient dans le groupe tofacitinib n’a eu d’accident thrombotique. Dans la phase d’entretien, un patient sous placebo a eu une TVP et un une embolie pulmonaire (EP), aucun patient sous tofacitinib n’a eu de TVP ou d’EP. Au sein de l’ensemble de la cohorte de patients traités par tofacitinib, un patient a eu une TVP et quatre une EP. Dans ce contexte, le risque thrombotique du tofacitinib dans la RCH est débattu, et la part de l’activité inflammatoire de la maladie dans ce sur-risque est possible. La population de patients traités pour une polyarthrite diffère également par un âge plus élevé et des comorbidités cardiovasculaires plus nombreuses.

Cependant, l’agence européenne du médicament a émis en janvier 2020 des précautions d’usage du tofacitinib, sur recommandation de son comité de pharmacovigilance (PRAC : Pharmacovigilance Risk Assessment Committee). Cet avis stipule que la dose de 10 mg x2/j de tofacitinib n’est pas recommandée en traitement d’entretien chez des patients avec facteurs de risque reconnus de maladie thromboembolique veineuse, sauf en l’absence d’autre alternative. De plus, le tofacitinib doit être utilisé à la dose minimale efficace et pour la période la plus courte possible. Un traitement préventif des thromboses veineuses doit être largement prescrit en cas de facteurs de risque lorsqu’un traitement par tofacitinib est débuté. Son utilisation doit être évitée chez les sujets de plus de 65 ans en raison d’un risque accru d’infection dans cette tranche d’âge.

Grossesse. Les données disponibles sont rassurantes, sans complications fœtales ou obstétricales rapportées pour l’instant, mais elles sont encore trop peu nombreuses pour autoriser la poursuite du traitement en cas de grossesse (8).

Risque cutané. S’il n’a pas été montré un sur-risque de néoplasie cutanée, il est d’usage, comme avec les thiopurines, de conseiller un suivi dermatologique régulier sous traitement et l’emploi de protections solaires.

Questions en suspens

Pour l’heure, le tofacitinib a été utilisé en monothérapie, sans immunosuppresseur, ni biothérapie associée. Ceci, par crainte théorique d’une morbidité élevée en raison de ses vastes effets biologiques en cas d’utilisation en combinaison. Ceci mérite d’être évalué puisque plusieurs équipes envisagent une utilisation du tofacitinib, en raison de sa rapidité d’action, en induction de la rémission avant un traitement par biothérapie, ou dans des colites sévères. Cependant il s’agit de stratégies dont l’efficacité et la sécurité doivent encore être étayées. De plus, le profil de sécurité du tofacitinib, chez les sujets de plus de 65 ans (risque accru d’infection et de zona), rend sa prescription dans cette tranche d’âge plus délicate. Enfin, le risque d’échappement à moyen et long terme devra être précisé afin de positionner l’usage du tofacitinib dans l’arsenal thérapeutique de la RCH qui s’est récemment enrichi de molécules d’action très différentes. Pour l’heure, il n’a pas été identifié de prédicteurs de réponse au tofacitinib permettant de mieux cibler les meilleurs candidats à ce traitement. L’arrivée d’inhibiteurs de JAK plus spécifiques va également permettre de mieux préciser l’intérêt de cibler cette voie, dans le traitement des MICI.

Références

1. Villarino AV, Kanno Y, O’Shea Mechanisms and consequences of Jak-STAT signaling in the immune system. Nature Immunol 2017; 18: 374-84.
2. Salas A, Hernandez-Rocha C, Duijvestein M, et al. JAK-STAT pathway targeting for the treatment of inflammatory bowel Nature Rev Gastroenterol Hepatol 2020 ; 17 : 323-37.
3. Sandborn WJ, Su C, Panes Tofacitinib as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med 2017 ; 377 : 496-7.
4. Sands BE, Armuzzi A, Marshall JK, et al. Efficacy and safety of tofacitinib dose de-escalation and dose escalation for patients with ulcerative colitis: results from OCTAVE Aliment Pharmacol Ther. 2020 Jan;51(2):271-280
5. Panés J, Sandborn WJ, Schreiber S, et al. Tofacitinib for induction and maintenance therapy of Crohn’s disease: Results of two phase IIb randomised placebo-controlled trials. Gut 2017;66:1049-59.
6. Cohen SB, Tanaka Y, Mariette X, et al. Long-term safety of tofacitinib for the treatment of rheumatoid arthritis up to 5 years: Integrated analysis of data from the global clinical trials. Ann Rheum Dis 2017;76:1253-62.
7. Sandborn WJ, Panés J, Sands BE, et al. Venous thromboembolic events in the tofacitinib ulcerative colitis clinical development Aliment Pharmacol Ther 2019;50:1068-76.
8. Mahadevan U, Dubinsky MC, Su C, et al. Outcomes of Pregnancies With Maternal/Paternal Exposure in the Tofacitinib Safety Databases for Ulcerative Inflamm Bowel Dis. 2018 Nov 29;24(12):2494-2500.