Carence isolée en vitamine B12 (en dehors du Biermer)
POST'U 2022
Gastro-entérologie
Objectifs pédagogiques
- Connaître la physiologie de l’absorption de la vitamine B12
- Savoir identifier une « vraie » carence en vitamine B12
- Connaître les causes digestives des carences en vitamine B12
- Connaître les explorations complémentaires à réaliser
- Connaître les modalités de la supplémentation en vitamine B12
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Les 5 points forts
- En dehors des situations à risque, la vitamine B12 ne doit être dosée qu’en cas de contexte clinicobiologique évocateur de carence.
- Les dosages sériques de vitamine B12 ne sont pas toujours fiables, ce qui peut nécessiter le dosage de l’homocystéinémie (ou de l’acide méthylmalonique) dans le sérum pour confirmer une carence.
- En dehors de la maladie de Biermer et des carences d’apport, les causes les plus fréquentes de carence en vitamine B12 sont la gastrectomie totale, la chirurgie bariatrique, la résection iléale, l’iléite crohnienne et certains médicaments (metformine et très rarement IPP au long cours).
- En l’absence de cause évidente, la gastroscopie avec biopsies duodénales, antrales et fundiques est l’examen de première intention.
- En dehors des carences liées à la chirurgie, la supplémentation orale est une alternative à la voie intramusculaire.
LIEN D’INTÉRÊTS
Pas de lien d’intérêt en rapport avec cette présentation
MOTS-CLÉS
homocystéine ; résection intestinale ; malabsorption
ABRÉVIATIONS
IPP: inhibiteur de la pompe à protons
MICI: maladie chronique inflammatoire de l’intestin RCH: rectocolite hémorragique
Introduction
La vitamine B12 est une vitamine hydrosoluble qui provient exclusivement des aliments d’origine animale (1,2). La carence en vitamine B12 est fréquente. Elle augmente avec l’âge : < 3 % de 20 à 39 ans, 4 % entre 40 et 59 ans et 6 % au-delà aux USA (1). Si la maladie de Biermer en est une cause fréquente, il en existe d’autres qu’il faut savoir rechercher, d’autant que la carence en vitamine B12 a des conséquences parfois sévères sur l’organisme. En effet, la vitamine B12 est impliquée dans la synthèse de l’ADN et l’hématopoïèse ainsi que dans la synthèse des acides gras (1-2). Elle maintient l’intégrité des épithéliums digestifs et est nécessaire au développement et à la myélinisation du système nerveux central et à sa maintenance fonctionnelle (1-2). La vitamine B12 ne doit pas être dosée s’il n’existe pas de signes, de symptômes ou de contexte compatibles avec une carence car son dosage n’est pas très fiable et des « fausses » carences peuvent conduire à des explorations invasives et coûteuses (1-3). L’objectif principal de cet article est de faire le point sur les principales causes de carence en vitamine B12 non liées à une maladie de Biermer, leur diagnostic et la prise en charge.
Identifier une « vraie » carence en vitamine B12
La vitamine B12 est un cofacteur de l’enzyme méthionine synthase nécessaire à la conversion de l’homocystéine en méthionine, ce qui explique l’augmentation des concentrations sériques d’homocystéine en cas de carence en vitamine B12 (1-3). De même, la vitamine B12 est un cofacteur de la méthylmalonyl-CoA mutase qui convertit l’acide méthylmalonique-CoA en succinyl-CoA, induisant, en cas de carence en vitamine B12, une accumulation d’acide méthylmalonique qu’on peut mesurer dans le sérum ou dans les urines (1-3).
Les 2 critères diagnostiques habituellement reconnus de la carence en vitamine B12 sont : une concentration sérique de vitamine B12 (cobalamine) basse < 148 pmol/L (200 ng/L) associée soit à des signes cliniques et/ou hématologiques de carence en vitamine B12 soit à une concentration sérique élevée d’homocystéine ou d’acide méthylmalonique (1-4). Même si ces seuils restent débattus (5), ce sont ceux qu’il faut utiliser en pratique. Une réelle difficulté est qu’on peut obtenir des résultats assez différents selon le kit de dosage de vitamine B12 alors que les intervalles de valeurs normales sont très proches pour tous les kits (3). Les risques de concentrations faussement normales sont élevés avec les techniques ELISA : 22-35 % selon les kits (3). La spectrométrie de masse, plus fiable, n’est pas encore très développée en France. C’est la raison pour laquelle, en cas de carence en vitamine B12 si le contexte clinique du patient n’est pas typique de ce qu’on rencontre habituellement en cas de concentration basse en vitamine B12, il faut mesurer les concentrations sériques d’homocystéine et/ ou d’acide méthylmalonique et faire un contrôle du dosage de vitamine B12 dans un autre laboratoire (autre kit) avant de supplémenter et de se lancer dans des investigations complémentaires qui peuvent s’avérer invasives et coûteuses. Le dosage d’homocystéine est pris en charge par l’assurance maladie mais pas celui de l’acide méthylmalonique (chez l’adulte). De nombreux laboratoires dosent l’acide méthylmalonique dans les urines mais pas dans le sérum, ce qui peut rendre difficile l’interprétation des résultats en l’absence de données spécifiques sur l’interprétation d’une élévation des taux urinaires en cas de carence en vitamine B12. Enfin, l’élévation des concentrations sériques d’homocystéine est moins spécifique (augmentation en cas de carence en folates, insuffisance rénale) que celle des concentrations sériques d’acide méthylmalonique pour le diagnostic de carence en vitamine B12 (4). Un dosage sérique d’acide folique est justifié dans l’exploration initiale d’une carence en vitamine B12 surtout si les concentrations d’homocystéine sont élevées.
À l’inverse, quelques facteurs peuvent faussement influencer les concentrations de vitamine B12 à la hausse, notamment la supplémentation en biotine (pour perte de cheveux par exemple) du fait d’interférences avec certains dosages de vitamine B12, et dans certains cancers ou maladies hématologiques malignes (1).
L’expression clinique d’une carence en vitamine B12 est très polymorphe (tableau 1) (1-2). L’anémie macrocytaire mégaloblastique est la principale manifestation (parfois normocytaire en cas de carence en fer associée, notamment en cas de maladie de Biermer ou de malabsorption). Les autres principaux signes sont neurologiques, allant des paresthésies et des troubles sensitifs jusqu’à l’exceptionnelle sclérose combinée de la moelle, la glossite, l’infertilité, les thromboses, la malabsorption, l’hyperpigmentation cutanée, la perte de cheveux.
Hématologiques : anémie macrocytaire mégaloblastique, pancytopénie |
Neurologiques : fatigue, paresthésies, neuropathie périphérique, crises convulsives, ataxie, sclérose combinée moelle, thrombose cérébrale |
Psychiatriques : Alzheimer, dépression, délire, psychose |
Malabsorption intestinale |
Glossite |
Infertilité |
Thromboses veineuses |
Tableau 1 : Conséquences de la carence en vitamine B12
Physiologie de l’absorption de la vitamine B12
La vitamine B12 (cobalamine) est produite par les bactéries dans les organismes animaux (1-2). Elle est apportée par les protéines animales (viande, poisson, fruits de mer, œufs, produits laitiers). Les protéines alimentaires sont hydrolysées dans l’estomac sous l’effet de HCl et de la pepsine. La vitamine B12 libérée est ensuite liée dans l’estomac à la protéine R d’origine salivaire (haptocorrine). Après passage dans le duodénum la vitamine B12 est libérée des protéines R par les protéases pancréatiques et se lie au facteur intrinsèque sécrété par les cellules pariétales fundiques. Le complexe vitamine B12-facteur intrinsèque est absorbé au niveau de l’iléon grâce à des récepteurs spécifiques puis, après dissociation de sa liaison avec le facteur intrinsèque, la vitamine B12 passe dans la circulation sanguine. Environ 20-25 % sont liés à la transcobolamine, ce complexe s’appelant holotranscobolamine qui représente la forme active de la vitamine B12. Le reste est lié à l’haptocorrine et est stocké dans le foie. Un peu de vitamine B12 est excrété dans la bile et suit un cycle entéro-hépatique.
L’apport quotidien recommandé de vitamine B12 est de 2,4 mg ; 50-60 % sont absorbés puis sont stockés essentiellement dans le foie (1). Les réserves hépatiques en vitamine B12 sont très importantes, permettant de couvrir les apports pendant plus de 5 ans. Une petite proportion (1-5 %) de la vitamine B12 libre est absorbée passivement sans l’aide du facteur intrinsèque, ce qui justifie l’utilisation de formes orales de vitamine B12 pour assurer la supplémentation, en l’absence de résection iléale (1).
Causes digestives des carences en vitamine B12
Les principales causes de carence en vitamine B12 sont indiquées dans le tableau 2. Leurs fréquences respectives sont très imprécises en l’absence d’études épidémiologiques bien faites. Les carences en vitamine B12 sont plus fréquentes chez les sujets âgés de plus de 65 ans que chez les sujets plus jeunes. Le mécanisme est mal connu et très probablement multifactoriel : carence d’apport, stock moins important, malnutrition, gastrite chronique, médicaments.
Causes | Mécanismes |
---|---|
Carence d’apport (végétarien, végétalien) | Carence d’apport |
Sujets âgés | Carence d’apport, malabsorption, médicaments |
Gastrectomie totale | Carence en facteur intrinsèque, achlorhydrie |
Chirurgie bariatrique (By-pass, mais aussi sleeve) | Carence en facteur intrinsèque, achlorhydrie, pullulation (?) |
Gastrite atrophique fundique (H. Pylori ou le plus souvent auto-immune/ maladie de Biermer) | Carence en facteur intrinsèque, achlorhydrie |
Insuffisance pancréatique exocrine (pancréatite chronique) | Non dissociation vitamine B12-protéine R |
Maladie de Crohn de l’iléon | Malabsorption iléale |
Résection iléale | Malabsorption iléale |
Autres causes de malabsorption (dont maladie cœliaque) | Malabsorption |
Colonisation bactérienne chronique du grêle | Consommation |
Metformine | Complexe |
IPP | Achlorhydrie, pullulation (?) |
Protoxyde d’azote si utilisation fréquente (récréative ou médicale) | Oxydation atome de cobalt de la vitamine B12 et inactivation méthionine synthétase |
Tableau 2 : Principales causes de carence en vitamine B12 et mécanismes présumés
Le gastroentérologue est essentiellement confronté à la gastrite atrophique fundique (essentiellement la maladie de Biermer), la gastrectomie totale et la chirurgie bariatrique, (notamment le by-pass, mais aussi la sleeve gastrectomie), la maladie de Crohn iléale et la résection iléale. Tous ces diagnostics sont faciles à identifier. L’European Society for Clinical Nutrition and Metabolism (ESPEN) a publié les recommandations pratiques suivantes concernant la vitamine B12 dans les MICI (6) : la carence n’existe pas dans la RCH ; sa prévalence varie de 5,6 à 38 % dans la maladie de Crohn ; elle est associée à la résection de plus de 30 cm d’iléon, qu’il y ait eu ou non une résection de la valvule mais a priori pas à la résection de 20 cm d’iléon ; un dépistage annuel de la carence doit être fait par dosage des concentrations de vitamine B12 en cas d’atteinte iléale et/ ou de résection iléale (6).
Très peu de données concernent la pancréatite chronique où le mécanisme de la carence en vitamine B12 serait un défaut de clivage de la liaison vitamine B12-protéine R. Dans une étude, seulement 5,7 % des patients avec pancréatite chronique avaient une concentration basse de vitamine B12, ce qui est très peu d’autant que dans cette population il existait de multiples autres causes possibles de carence en vitamine B12 (7).
En cas de pullulation bactérienne chronique du grêle, la carence en vitamine B12 n’est pas fréquente (8). Les mécanismes conduisant à une carence en vitamine B12 sont multiples : consommation de la vitamine B12 par la flore anaérobie, compétition au niveau des récepteurs iléaux entre la vitamine B12 et les métabolites de la vitamine B12 produits par la flore bactérienne, lésions muqueuses iléales dans les formes sévères de pullulation et synthèse bactérienne d’acide folique (8).
Certains médicaments pourraient induire des carences en vitamine B12, notamment les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) et surtout la metformine. Le lien entre carence en vitamine B12 et IPP n’a pas été définitivement affirmé dans les rares études faites, bien que les conséquences de la réduction de la sécrétion gastrique acide sur l’absorption de la vitamine B12 soient logiques (9). Il existe quelques arguments pour justifier une surveillance des concentrations de vitamine B12 en cas de traitement par IPP au long cours dans des populations paraissant avoir un risque augmenté, notamment dans le syndrome de Zollinger-Ellison et chez les sujets âgés, ou qui présentent d’autres facteurs de risque de carence en vitamine B12, avec un rythme qui n’est pas déterminé (9). C’est aussi le cas s’il existe un point d’appel clinique, notamment neurologique ou biologique.
La fourchette de la fréquence de la carence en vitamine B12 chez les sujets diabétiques de type 2 traités par la metformine est très large : 6-50 %, la réalité se situant probablement autour de 25 % (mais 17 % dans le groupe témoin diabétique sans metformine…) (10). L’effet est dose et durée- dépendantes. La physiopathologie de la carence, bien qu’encore mal connue, comprendrait notamment une interférence avec les récepteurs iléaux du complexe facteur intrinsèque-vitamine B12 et une altération de la motricité du grêle conduisant à une pullulation bactérienne. La polynévrite des patients diabétiques traités par metformine pourrait être liée dans certains cas à la carence en vitamine B12 et pas au diabète, ou bien aggravée par la carence. Les diabétiques de type 1 sont également concernés s’ils sont traités par metformine, en se rappelant que le diabète de type 1 peut être associé à la maladie de Biermer. Il est donc recommandé de surveiller la concentration de vitamine B12 chez certains sujets diabétiques de type 2 traités par metformine, surtout s’ils sont âgés ou traités par IPP. Des critères précis de surveillance ont été proposés (10).
Les carences liées à l’insuffisance d’apport (végétariens et surtout végétaliens) et les enfants allaités de mères avec carence sont également faciles à repérer, le contexte étant évident (11). Enfin, l’administration répétée de protoxyde d’azote pour des raisons médicales ou non médicales est une cause de carence parfois sévère en vitamine B12 (12). Le protoxyde d’azote oxyde de façon irréversible l’atome de cobalt présent au sein de la vitamine B12 et inactive partiellement la méthionine synthétase.
Les exceptionnelles autres causes de carence : infestation par le botriocéphale, anomalies enzymatiques congénitales, malabsorption congénitale (syndrome d’Imerslund-Grasbeck qui est une maladie héréditaire très rare qui ne concerne que l’enfant dans les 6 premières années), et le déficit héréditaire en facteur intrinsèque (exceptionnel), ne sont pas abordées ici (1-2).
Explorations complémentaires en cas de carence en vitamine B12
La plupart des causes de carences en vitamine B12 sont évidentes : médicaments, carences d’apport, chirurgie gastrique, résection iléale, maladie de Crohn iléale, pancréatite chronique… En l’absence de ces situations, la première étape est d’éliminer une « fausse » carence en vitamine B12 avant de substituer et de faire d’autres explorations. Les causes qui nécessitent des explorations pour être diagnostiquées sont la maladie de Biermer et la gastrite chronique à H Pylori, les malabsorptions type maladie cœliaque et pullulation bactérienne chronique du grêle, et l’âge, en sachant qu’il s’agit d’un diagnostic d’élimination car il est peu probable que l’âge seul puisse expliquer une carence en vitamine B12.
L’examen clé est la gastroscopie avec biopsies duodénales (à la recherche d’une maladie cœliaque), antrales et fundiques placées dans des pots séparés (à la recherche d’une maladie de Biermer et d’une gastrite chronique liée à H Pylori). La gastroscopie avec biopsies s’impose également en cas de carence en vitamine B12 et de prise d’IPP ou de metformine pour éliminer les diagnostics précédents. Il n’est pas indispensable de faire d’autres explorations biologiques avant la gastroscopie, notamment la recherche d’anticorps anti facteur intrinsèque ou anti cellules pariétales ou de dosage de la gastrinémie, car ils ne sont ni assez sensibles ni spécifiques. Pour le reste, les explorations doivent être conduites de façon adaptée selon le diagnostic suspecté. Il n’y a pas d’information publiée sur l’existence d’une éventuelle carence en vitamine B12 dans les exceptionnels cas d’atrophie villositaire isolée ou d’iléite collagène ou lymphocytaire. Si une coloscopie devait être faite pour une autre raison, il est logique de faire des biopsies iléales en cas de carence en vitamine B12.
Traitement de la carence en vitamine B12
Il a été démontré que l’administration per os de vitamine B12 avait la même efficacité que par voie IM. Cependant, ceci n’a été réellement démontré que dans la maladie de Biermer. Un schéma parentéral proposé parmi d’autres est l’administration IM ou SC de 10 injections de 1000 mg de vitamine B12 (par exemple 1 injection tous les 2 jours) pour corriger la carence puis 1 injection mensuelle (l’expérience suggère que souvent 1 injection tous les 3 mois est par la suite suffisante pour éviter la récidive) ou, pour le schéma per os : 1 ampoule buvable de 1000 mg de vitamine B12 par jour (parfois 2000 mg) tant que la cause existe (1-2). La carence est habituellement corrigée dans les 2 mois. Il n’est toutefois pas certain que les patients adhèrent sur le long terme au traitement per os. L’ESPEN recommande d’administrer de façon préventive par voie IM 1000 mg de vitamine B12 tous les mois dès qu’une résection iléale a été faite (6). C’est aussi le cas après gastrectomie totale. Il existe également des recommandations d’administration de la vitamine B12 chez les patients végétaliens/ vegans (250 mg de vitamine B12 per os tous les 10 j), et en cas de by-pass gastrique (1000 mg de vitamine B12 per os par semaine).
Conclusion
Il faut éviter de doser les concentrations de vitamine B12 en l’absence de contexte habituellement associé à une carence en vitamine B12 car les dosages ne sont pas toujours fiables. La suspicion de carence peut nécessiter un contrôle ainsi qu’un dosage d’homocystéine ou d’acide méthylmalonique sérique. La plupart des causes de carence sont faciles à détecter à l’interrogatoire. Néanmoins, en l’absence de contexte clinique évident (exemple maladie de Crohn, chirurgie gastrique…), l’examen indiqué est la gastroscopie avec biopsies duodénales, antrales et fundiques. L’administration per os de vitamine B12 est une alternative à l’administration IM, sachant qu’elle n’a été réellement validée que dans la maladie de Biermer et que l’observance à long terme du traitement per os n’a pas été évaluée.
Références
- Shipton MJ, Thachil Vitamin B12 deficiency – A 21st century perspective. Clin Med 2015;15:145-50.
- Stabler Clinical practice. Vitamin B12 deficiency. N Engl J Med. 2013;368:149-60.
- Carmel R, Agrawal YP. Failures of cobalamin assays in pernicious N Engl J Med. 2012;367:385-6.
- Devalia V, Hamilton MS, Molloy AM; British Committee for Standards in Haematology. Guidelines for the diagnosis and treatment of cobalamin and folate disorders. Br J Haematol 2014;166:496-513.
- Aparicio-Ugarriza R, Palacios G, Alder M, González-Gross M. A review of the cut-off points for the diagnosis of vitamin B12 deficiency in the general population. Clin Chem Lab Med. 2015;53:1149-59.
- Bischoff SC, Escher J, Hébuterne X, et al. ESPEN practical guideline: Clinical Nutrition in inflammatory bowel Clin Nutr. 2020;39:632-53.
- Glasbrenner B, Malfertheiner P, Büchler M, Kuhn K, Ditschuneit Vitamin B12 and folic acid deficiency in chronic pancreatitis: a relevant disorder? Klin Wochenschr 1991;69:168-72.
- Quigley EMM, Murray JA, Pimentel M. AGA Clinical Practice Update on Small Intestinal Bacterial Overgrowth: Expert Review. 2020;159:1526-32.
- Ito T, Jensen RT. Association of long-term proton pump inhibitor therapy with bone fractures and effects on absorption of calcium, vitamin B12, iron, and magnesium. Curr Gastroenterol Rep. 2010;12:448-57.
- Infante M, Leoni M, Caprio M, Fabbri Long-term metformin therapy and vitamin B12 deficiency: An association to bear in mind. World J Diabetes. 2021;12:916-931.
- Pawlak R, Lester SE, Babatunde The prevalence of cobalamin deficiency among vegetarians assessed by serum vitamin B12: a review of literature. Eur J Clin Nutr. 2014;68:541-8.
- Garakani A, Jaffe RJ, Savla D, et al. Neurologic, psychiatric, and other medical manifestations of nitrous oxide abuse: A systematic review of the case literature. Am J Addict. 2016;25:358-69.
FMC HGE : Organisme certifié Qualiopi pour la catégorie ACTIONS DE FORMATION