Conservation du rectum après traitement néoadjuvant du cancer rectal

Objectifs pédagogiques

• Connaître les indications et les modalités des traitements néoadjuvants du cancer du rectum non métastatique
• Savoir évaluer l’efficacité thérapeutique et définir la réponse complète
• Connaître les indications de la conservation du rectum
• Connaître les modalités de surveillance après conservation du rectum

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Nous vous invitons à tester vos connaissances sur l’ensemble des QCU tirés des exposés des différents POST'U. Les textes, diaporamas ainsi que les réponses aux QCM seront mis en ligne à l’issue des prochaines journées JFHOD.

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LIEN D’INTÉRÊT

Aucun conflit d’intérêt concernant ce travail et la communication qui sera réalisée lors du congrès

MOTS-CLÉS

Sélection des patients ; évaluation répétée de la réponse tumorale et suivi rapproché ; décision médicale partagée

ABRÉVIATIONS

EL : Excision locale ; CRT : chimio-radiothérapie ; TME : exérèse totale du mesorectum ; TNT : Traitement Néoadjuvant Total ; WW : Watch and Wait

Introduction

La préservation d’organe constitue un changement de paradigme dans la prise en charge des patients atteints d’un cancer du rectum. Une des principales raisons d’explorer les stratégies de préservation d’organe est que l’amélioration du pronostic oncologique des cancers du rectum s’est faite au prix d’une morbidité élevée et d’une altération de la qualité de vie des patients en lien avec un syndrome de résection rectal. Même si l’objectif oncologique reste primordial, l’orientation actuelle dans la gestion du cancer du rectum est donc passée de l’amélioration des résultats oncologiques à la réduction de la morbidité chirurgicale et des séquelles fonctionnelles. La question de la qualité de vie après traitement devient essentielle. La validation récente de protocole de Traitement Néoadjuvant Total (TNT) (1,2) et l’amélioration des techniques d’évaluation de la réponse tumorale sont également deux facteurs majeurs du développement de la préservation d’organe dans le cancer du rectum.

Le nombre d’essais cliniques évaluant les stratégies de préservation d’organe telles que la prise en charge non opératoire de type Watch and Wait.

(WW) ou l’exérèse locale (EL) après chimioradiothérapie (CRT) ou TNT chez les patients atteints d’un cancer du rectum sont croissants. Habr- Gama et son équipe étaient les premiers au début des années 2000 à mettre en œuvre une approche opportuniste (sélection des patients uniquement selon la réponse tumorale, sans tenir compte du statut tumoral initial) incluant une stratégie de type « WW » chez les patients avec des réponses cliniques complètes après CRT (3). Cependant, les deux essais randomisés, AGOSOG (4) et GRECCAR 2 (5), ayant validé la préservation d’organe dans la prise en charge du cancer du rectum ont été basés sur une approche sélective (présélection des candidats à la conservation d’organe selon le statut initial de la tumeur puis selon la réponse) incluant une stratégie de type LE. Ces deux approches, opportuniste versus sélective, et ces deux stratégies, WW versus EL, ont jusqu’à présent été opposées alors qu’un continuum entre ces modalités de prise en charge dans la stratégie de conservation d’organe devrait pouvoir être proposé.

Bien que des publications récentes aient montré des résultats prometteurs des deux stratégies, WW et EL, avec un faible risque oncologique6-8, quelques défis restent à relever avant la généralisation de la préservation rectale dans la pratique clinique. Parmi ces défis, l’amélioration de la sélection des patients et des méthodes d’évaluation de la réponse tumorale apparaît nécessaire.

Vingt ans de préservation d’organe dans le cancer du rectum

Le développement de la préservation d’organe pour les cancers du rectum localement évolués (mrT3/T4) provient principalement des travaux de l’équipe Brésilienne de Sao Paulo (3), à partir d’une approche opportuniste et reposant sur une stratégie de type WW. Ces résultats ont été secondairement renforcés par des essais de phase II, italien incluant 63 patients et hollandais incluant 55 patients (9,10). Cette stratégie WW proposée à des patients avec une réponse complète clinique (cCR) après CRT a été rapportée dans plusieurs séries monocentriques depuis 10 ans avec cependant jusqu’à 30 % de repousse tumorale, la plupart étant récupérable chirurgicalement (11). La survie chez les patients avec réponse clinique complète inclus dans un protocole WW apparaît équivalente à celle des patients ayant eu une réponse histologique complète après TME. Il faut également noter que la plupart de ces séries, qui ont récemment été publiées ensemble dans une étude de registre multicentrique international [International Watch & Wait Database (IWWD)] (7), sont hétérogènes en termes de stade tumoral, de dose de rayonnement reçu, de chimiothérapie sensibilisante, de critères et de calendrier d’évaluation de la réponse tumorale et de protocoles de surveillance.

La seconde stratégie reposant sur l’EL au sein d’une approche sélective a été portée par les Américains avec l’essai ACOSOG (4), les Français avec l’essai GRECCAR 2 (5) puis GRECCAR 12 (12) et les Anglais avec l’essai STAR-TREC (13) en cours. La première étude multicentrique (ACOSOG) est un essai de phase II qui a inclus 79 patients entre 2006 et 2009 dans 26 institutions (4). Les critères de sélection étaient des patients porteurs de tumeurs cliniquement T2N0 à l’échoendoscopie ou à l’IRM, de 4 cm de diamètre maximum, infiltrant moins de 40 % de la circonférence du rectum et situées à moins de 8 cm de la marge anale. La seule étude de phase III est l’essai français GRECCAR 2 (5) qui a inclus 186 patients dans 15 institutions entre 2007 et 2012 et a comparé la tumorectomie à la TME chez les bons répondeurs, incluant des tumeurs T2 ou T3, de taille < 4 cm et situées à moins de 8 cm de la marge anale, N0 ou N1 (au maximum 3 ganglions de taille maximum 8 mm). Les critères d’inclusion de l’essai anglais (13) sont les cancers du bas rectum mrT1-T3b, N0, EMVI- avec une marge circonférentielle prédictive supra-millimétrique. En accord avec les données américaines, françaises et anglaises, l’approche sélective pour la stratégie de préservation d’organe concerne les cancers du bas et moyen rectum mrT2/3 < 4 cm de grand axe, le statut N est controversé : mrN0 ou mrN1 (≤ 3 ganglions de taille maximum 8 mm). Le Dutch Colorectal Cancer Group a mené une étude prospective, multicentrique (CARTS study) afin d’explorer la faisabilité de l’EL après CRT néoadjuvante chez les patients atteints d’un cancer du bas rectum cT1-3N0 (10,14). De manière similaire à la stratégie proposée dans GRECCAR 2, les patients avec une réponse tumorale significative (ycT0-2) 8 à 10 semaines après la CRT étaient éligibles pour une EL, qui consistait en une excision de toute l’épaisseur de la paroi rectale. Lorsque l’examen histologique révélait un downstaging insuffisant (ypT2-3), les patients bénéficiaient d’une TME complémentaire dans un délai de 4 à 6 semaines après l’EL. Les patients présentant une mauvaise réponse à l’évaluation clinique (ycT3-4) devaient subir une TME, 8 à 10 semaines après la CRT. Les données issues de ces études ayant évalué l’association approche sélective et EL, ont montré qu’une préservation d’organe est possible dans 60 % des cas, intégrant les patients avec une réponse sub-complète (ypT1Nx), 8 semaines après RCT. Le stade tumoral, le protocole d’évaluation de la réponse tumorale et le calendrier de surveillance des patients semblent homogènes entre ces études. En revanche, la chimiothérapie sensibilisante, l’optimisation du calendrier d’évaluation de la réponse tumorale et la radiothérapie endocavitaire n’ont pas été intégrées aux protocoles de ces études.

L’essai STAR-TREC en cours (NCT02945566) (13) explore la valeur du WW et d’EL, selon le degré de réponse après traitement néoadjuvant chez les patients atteints de la maladie à un stade précoce (cT1-T3bN0). Cet essai ouvre donc la porte dans la préservation d’organe à un possible continuum entre la stratégie de WW pour les réponses complètes et la stratégie d’EL pour les réponses subcomplètes.

Les critères d’évaluation de la préservation d’organe

Les modalités d’évaluation de la réponse tumorale comprennent l’examen clinique, l’imagerie par résonance magnétique (IRM) et un bilan endoscopique (7,15). L’évaluation de la réponse à l’IRM est effectuée en séquence pondérée T2 et diffusion. Cette combinaison donne une précision diagnostique raisonnable pour la détection d’une réponse complète ou subcomplète.

Il existe différents critères utilisés pour définir les réponses tumorales complètes ou subcomplètes. Les critères d’Amsterdam/Maastricht (16) apparaissent les mieux adaptés pour définir la réponse tumorale (17).

La réponse clinique complète est définie par :

• Toucher rectal et rectoscopie : pas de tumeur palpable, aucun matériel tumoral résiduel ou cicatrice blanchâtre avec petites télangiectasies (figure 1A) ;
• IRM : réduction en taille de la lésion avec fibrose résiduelle seulement (signal limité sur la séquence en diffusion), parfois associée à un épaississement de la paroi résiduelle en raison de l’œdème, pas de ganglion lymphatique suspect (TRG1) (figure 1B) ;

Biopsie endoscopique : la biopsie ne doit pas être réalisée, surtout si les critères clinique, endoscopique et radiologiques sont remplis. La réponse clinique subcomplète est définie par :

• Toucher rectal et rectoscopie : la présence de petites irrégularités souples, y compris un ulcère résiduel, ou de petits nodules muqueux ou surélévation de la muqueuse, avec un léger érythème persistant de la cicatrice (Figure 2A)
• IRM : downstaging évident avec fibrose résiduelle, mais aspect hétérogène ou irréguliers du signal (TRG2) (figure 2B) ;

• Biopsie endoscopique : non obligatoire pour définir la réponse subcomplète.

La définition de la réponse subcomplète nécessite la prise en compte à la fois de la régression des ganglions lymphatiques et la présence de caractéristiques morphologiques associées avec la positivité de ganglions (bordure ronde, irrégulière et signal hétérogène) avec un diamètre de ≥5 mm. La stratégie d’EL peut être utilisé chez les patients présentant une réponse subcomplète, tant à des fins diagnostiques que thérapeutiques (4,14), bien que cette approche soit également associée à une augmentation de la morbidité si une exérèse mésorectale complémentaire est requise (5,6).

L’intérêt de l’imagerie fonctionnelle avec le 18F-FDG PET-TDM reste à définir et semble résider davantage dans l’identification des non-répondeurs qui ne sont pas candidats à la préservation d’organes que dans l’identification des patients en réponse complète (18,19). Jusqu’à présent, le 18F-FDG PET-TDM n’est pas assez précis pour sélectionner en toute sécurité des patients pour des stratégies de préservation d’organe.

L’optimisation de la réponse tumorale

Afin d’optimiser la réponse tumorale, différentes pistes peuvent être discutées : l’augmentation de l’intervalle libre entre la radiochimiothérapie et la chirurgie, l’intensification de la radiothérapie et le type et la séquence d’administration des chimiothérapies.

La première piste a pu être remise en cause après les résultats de l’essai randomisé GRECCAR 6 (20), comparant la chirurgie à 7 et 11 semaines après la fin du traitement par radiochimiothérapie conventionnelle (50 Gy et Xeloda). Le taux de réponse histologique complète (ypT0) qui était le critère principal n’était pas augmenté de façon significative en prolongeant l’attente avant d’opérer (17 % vs. 15 %). L’absence de différence significative dans GRECCAR 6 entre les deux groupes peut être au moins partiellement expliquée par la faible différence de délai entre 7 et 11 semaines. L’évaluation de nouveaux schémas thérapeutiques comprenant une augmentation de la dose de radiothérapie et l’introduction de la chimiothérapie de consolidation, ont révélé des taux accrus de réponse tumorale complète (21,22). De plus, les patients avec une cinétique favorable de la réponse tumorale constituent les candidats appropriés pour une stratégie de préservation d’organe avec des résultats positifs à long terme.

Des données récemment publiées sur des réponses subcomplètes après une CRT révèlent que 90 % des patients ont présenté une réponse complète en bénéficiant d’une réévaluation supplémentaire au lieu d’une chirurgie radicale immédiate (23). Par conséquent, les patients présentant des irrégularités mineures lors du toucher rectal ou de l’endoscopie, à condition qu’il y ait une excellente réponse radiologique (ymrTRG1-2), peuvent bénéficier d’une attente supplémentaire et d’une réévaluation dans un intervalle de 6 à 8 semaines, ce d’autant qu’une chirurgie tardive dans ces conditions n’affecte par négativement les résultats oncologiques (7). Suivant ce concept, l’équipe brésilienne, pionnière dans l’implémentation de la préservation d’organe dans le cancer du rectum, se donne un délai de 6 mois après la RCT pour réunir les critères d’une réponse complète en cas de bonne réponse sur les évaluations précoces de la réponse à raison d’une évaluation toutes les 6 à 8 semaines (24).

Concernant la chimiothérapie néo-adjuvante, les résultats de deux essais randomisés de phase III sur le traitement néoadjuvant total (TNT) dans le cancer rectal localement avancé ont été présentés (PRODIGE 23 et RAPIDO) (1,2), montrant systématiquement de meilleurs résultats à court et à long terme avec le TNT par rapport au néoadjuvant standard : chimioradiothérapie de longue durée (CRT) ou radiothérapie de courte durée (SCRT). Ces résultats fournissent de nouvelles preuves de haut niveau pour approuver le TNT en tant que nouvelle option de gestion dans l’algorithme de traitement du cancer rectal de stade II-III. Le taux de réponse complète dans ces deux essais était de 28 % pour des tumeurs initialement localement avancées. L’essai GRECCAR 4 (25) a évalué la faisabilité d’une CRT adaptée en fonction de la réponse tumorale à la chimiothérapie d’induction (FOLFIRINOX 4 cycles) pour obtenir un taux de résection R0 minimum de 90 % dans les 4 bras de l’étude : les bons répondeurs (réduction du volume tumoral ≥ 75 %) ont été randomisés pour recevoir une chirurgie immédiate ou une CRT standard (Cap 50 : irradiation de 50 Gy et 1 600 mg/ m2 de capécitabine orale par jour) suivie d’une chirurgie ; et les mauvais répondeurs ont été randomisés en Cap 50 ou en CRT intensive (Cap 60, irradiation 60 Gy, bras D) avant la chirurgie. Il est intéressant de noter dans cette étude que les taux de réponse complète et subcomplète chez les patients ayant reçu FOLFIRINOX en induction suivie de CAP50 étaient de 68,4 % dans le groupe bon répondeur à la chimiothérapie d’induction versus 17,3 % dans le groupe mauvais répondeurs. Ces résultats soulignent l’intérêt que pourrait avoir la chimiothérapie d’induction dans la sélection des patients à qui une préservation d’organe pourrait être proposée après CRT. L’essai GRECCAR12 (12), dont les inclusions ont été clôturées en juin 2020, a évalué le bénéfice potentiel de l’intensification de la chimiothérapie néoadjuvante dans une stratégie de préservation d’organe. Selon les mêmes critères d’inclusion que GRECCAR 2, les patients ont été randomisés entre FOLFIRINOX 4 cycles + CRT (50 Gy et capécitabine) et la CRT seule. Les bons répondeurs à l’IRM (taille ≤ 2 cm et TRG 1-3) ont bénéficié d’une tumorectomie ; seuls les ypT2 qui étaient N1 à l’imagerie ont eu une TME complémentaire. Le critère principal était le taux de préservation d’organe à 1 an avec des hypothèses de 60 % dans le bras standard et 80 % dans le bras avec chimiothérapie induction. L’intérêt de GRECCAR 12 est de pouvoir conserver les répondeurs sub-complets dans la stratégie de préservation d’organe. Les résultats sont en attente.

Appelt et al. (26) ont montré une relation dose-réponse hautement significative avec des doses de rayonnement de 50,4 à 70 Gy chez des patients avec cancer du rectum localement avancé. Cette gamme de doses est plus élevée que la gamme couramment utilisée pour les cancers du rectum, et les auteurs ont conclu qu’elle serait intéressante pour les protocoles WW. Dans une étude ultérieure de la CRT chez des patients atteints de cancer T2-T3 N0-N1 considérée pour une stratégie WW, Appelt et al. (27) ont délivré 60 Gy à la tumeur, 50 Gy aux ganglions lymphatiques et 5 Gy supplémentaires en curiethérapie endorectale. Un nombre remarquable de 78 % des patients ont eu une cCR 6 semaines après la fin du traitement. Environ un tiers des patients avaient un cancer rectal à un stade précoce, ce qui peut avoir contribué au taux de réponse élevé. L’essai randomisé européen OPERA a évalué l’augmentation de la dose de radiothérapie par radiothérapie de contact dans des stratégies de préservation d’organe (28), en comparant une radiochimiothérapie externe de 45 Gy + boost tumoral de 9 Gy à la même radiochimiothérapie + contact-thérapie de 90 Gy en 3 fractions. Les critères d’inclusion étaient les cancers du bas rectum T2/T3ab, taille maximale 5 cm. Le critère principal était la préservation d’organe à 3 ans. En juin 2020, le comité de surveillance indépendant a effectué une analyse intermédiaire des données et a conclu que les résultats obtenus dans le bras de radiothérapie de contact étaient prometteurs. Il a été recommandé d’arrêter le recrutement des patients et d’attendre un suivi de 3 ans pour publier les données oncologiques et de présenter la tolérance totale de l’excision mésorectale réalisée après irradiation à haute dose. Les modalités de suivi des patients dans le cadre d’une préservation d’organe est rappelé dans le tableau 1.

Tableau 1 : Modalités de surveillance des patients en préservation d’organe

Le point de vue des patients

Si la préservation d’organe après CRT est actuellement l’un des sujets les plus discutés dans la prise en charge du cancer du rectum, le point de vue des patients n’a été que peu étudié jusqu’à présent. L’acceptation de l’intensification des protocoles de CRT et de chimiothérapie d’induction ou de consolidation, la nécessité d’examens de suivi rapprochés et les taux de repousse locale doivent être expliqués aux patients et évalués. Dans une étude de 2019 de Gani et al. (29), dans lesquels des questionnaires ont été remplis par 49 patients diagnostiqués d’un cancer du rectum en attente d’un traitement multimodal, 83 % des patients rapportaient l’acceptation d’une stratégie de WW en cas de réponse complète. La grande majorité était prête à accepter un taux de repousse à 2 ans de 25 % et un protocole de suivi intensif (94 et 96 % des patients, respectivement). Des taux de guérison équivalents étaient une condition préalable à l’entrée dans la stratégie WW pour 55 % des patients. Compte tenu de ces données, il apparaît aujourd’hui primordial d’intégrer la décision partagée du patient dans le choix thérapeutique, et dans la stratégie de préservation d’organe (figure 1).

• Pour entrer dans une stratégie de préservation d’organe, les patients doivent être bien informés des résultats oncologiques, des risques de repousse tumorale ou de récidive, et disposer à subir un protocole de surveillance intensif

Références

1. Conroy T, Bosset JF, Etienne PL, et al. Unicancer Gastrointestinal Group and Partenariat de Recherche en Oncologie Digestive (PRODIGE) Neoadjuvant chemotherapy with FOLFIRINOX and preoperative chemoradiotherapy for patients with locally advanced rectal cancer (UNICANCER-PRODIGE 23): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021 May;22(5):702-715. doi: 10.1016/S1470- 2045(21)00079-6.
2. Bahadoer RR, Dijkstra EA, van Etten B, et al. RAPIDO collaborative Short-course radiotherapy followed by chemotherapy before total mesorectal excision (TME) versus preoperative chemoradiotherapy, TME, and optional adjuvant chemotherapy in locally advanced rectal cancer (RAPIDO): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021 Jan;22(1):29-42. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30555-6.
3. Habr-Gama A, Perez RO, Nadalin W, et Operative versus nonoperative treatment for stage 0 distal rectal cancer following chemoradiation therapy: long-term results. Ann. Surg. 2004 ;240, 711–718.
4. Garcia-Aguilar J, Renfro LA, Chow OS, et al. Organ preservation for clinical T2N0 distal rectal cancer using neoadjuvant chemoradiotherapy and local excision (ACOSOG Z6041): results of an open-label, single-arm, multi-institutional, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2015 Nov;16(15):1537-1546. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00215-6.
5. Rullier E, Rouanet P, Tuech JJ, et Organ preservation for rectal cancer (GRECCAR 2): a prospective, randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet. 2017 Jul 29;390(10093):469-479. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31056-5.
6. Rullier E, Vendrely V, Asselineau J, et Organ preservation with chemoradiotherapy plus local excision for rectal cancer: 5-year results of the GRECCAR 2 randomised trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020 May;5(5):465-474.
7. van der Valk MJM, Hilling DE, Bastiaannet E, et al. IWWD Consortium. Long-term outcomes of clinical complete responders after neoadjuvant treatment for rectal cancer in the International Watch & Wait Database (IWWD): an international multicentre registry study. Lancet. 2018 Jun 23;391(10139):2537-2545.
8. Dattani M, Heald RJ, Goussous G, et Oncological and Survival Outcomes in Watch and Wait Patients With a Clinical Complete Response After Neoadjuvant Chemoradiotherapy for Rectal Cancer: A Systematic Review and Pooled Analysis. Ann Surg. 2018 Dec;268(6):955-967. doi: 10.1097/SLA.0000000000002761.
9. Pucciarelli S, De Paoli A, Guerrieri M, et al. Local excision after preoperative chemoradiotherapy for rectal cancer: results of a multicenter phase II clinical trial. Dis Colon Rectum 2013;56:1349–56.
10. Verseveld M, de Graaf EJR, Verhoef C, et al. Chemoradiation therapy for rectal cancer in the distal rectum followed by organ-sparing transanal endoscopic microsurgery (CARTS study). Br J Surg 2015;102:853–60.
11. Smith JJ, Strombom P, Chow OS, et Assessment of a Watch-and-Wait Strategy for Rectal Cancer in Patients With a Complete Response After Neoadjuvant Therapy. JAMA Oncol. 2019 Apr 1;5(4):e185896. doi: 10.1001/jamaoncol.2018.5896.
12. GRECCAR 12: Optimisation de la réponse pour la préservation d’organe dans le cancer du rectum chimiothérapie et radiochimiothérapie néoadjuvante versus radiochimiothérapie (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02514278).
13. STAR-TREC: Can the Rectum be Saved by Watchful Waiting or TransAnal Surgery Following (Chemo)Radiotherapy Versus Total Mesorectal Excision for Early REctal Cancer? (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02945566)
14. Stijns RCH, de Graaf EJR, Punt CJA, et al. CARTS Study Group. Long-term Oncological and Functional Outcomes of Chemoradiotherapy Followed by Organ-Sparing Transanal Endoscopic Microsurgery for Distal Rectal Cancer: The CARTS Study. JAMA Surg. 2019 Jan 1;154(1):47- 54. doi: 10.1001/jamasurg.2018.3752.
15. Glynne-Jones R, Wyrwicz L, Tiret E. ESMO Guidelines Committee. Rectal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2017 Jul 1;28(suppl_4):iv22-iv40. doi: 10.1093/annonc/mdx224.
16. Maas M, Beets-Tan RGH, Lambregts DMJ, et al. Wait-and-see policy for clinical complete responders after chemoradiation for rectal J Clin Oncol. 2011 Dec 10;29(35):4633-40. doi: 10.1200/JCO.2011.37.7176.
17. Fokas E, Appelt A, Glynne-Jones R, et al. International consensus recommendations on key outcome measures for organ preservation after (chemo)radiotherapy in patients with rectal cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2021 Dec;18(12):805-816. doi: 10.1038/s41571-021-00538-5.
18. Perez RO, Habr-Gama A, São Julião GP, et al. Optimal timing for assessment of tumor response to neoadjuvant chemora diation in patients with rectal cancer: do all patients benefit from waiting longer than 6 weeks? Int J Radiat Oncol Biol 2012;84:1159–1165
19. Joye I, Deroose CM, Vandecaveye V, Karin Haustermans. The role of diffusion-weighted MRI and (18)F-FDG PET/CT in the prediction of pathologic complete response after radiochemotherapy for rectal cancer: a systematic review. Radiother Oncol. 2014 Nov;113(2):158-65. doi: 10.1016/j.radonc.2014.11.026.
20. Lefevre J, Mineur L, Kotti S, et Effect of Interval (7 or 11 weeks) Between Neoadjuvant Radiochemotherapy and Surgery on Complete Pathologic Response in Rectal Cancer: A Multicenter, Randomized, Controlled Trial (GRECCAR-6). J Clin Oncol 2016; 34 : 3773-3780.
21. Habr-Gama A, São Julião GP, Vailati BB, et al. Organ preserva tion in cT2N0 rectal cancer after neoadjuvant chemoradiation therapy: the impact of radiation therapy dose-escalation and consolidation chemotherapy. Ann Surg. 2019;269:102–107.
22. Garcia-Aguilar J, Chow OS, Smith DD, et al. Timing of Rec tal Cancer Response to Chemoradiation Effect of adding mFOLFOX6 after neoadjuvant chemoradiation in lo cally advanced rectal cancer: a multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2015;16:957–966.
23. Hupkens BJP, Maas M, Martens MH, et Organ preservation in rectal cancer after chemoradiation: should we extend the ob servation period in patients with a clinical near-complete response? Ann Surg Oncol. 2018;25:197–203.
24. Habr-Gama A, São Julião GP, Fernandez LM, et al. Achieving a Complete Clinical Response After Neoadjuvant Chemoradiation That Does Not Require Surgical Resection: It May Take Longer Than You Think. Dis Colon Rectum 2019; 62: 802–808 DOI: 10.1097/ DCR.0000000000001338.
25. Rouanet P, Rullier E, Lelong B, et al. and the GRECCAR Study Group. Tailored Treatment Strategy for Locally Advanced Rectal Carcinoma Based on the Tumor Response to Induction Chemotherapy: Preliminary Results of the French Phase II Multicenter GRECCAR4 Trial. Dis Colon Rectum. 2017 Jul;60(7):653-663. doi: 10.1097/DCR.0000000000000849.
26. Appelt AL, Ploen J, Vogelius IR, et al. Radiation dose-response model for locally advanced rectal cancer after preoperative chemoradiation Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2013;85(1):74–80. doi:10.1016/j.ijrobp.2012.05.017.
27. Appelt AL, Ploen J, Harling H, et High-dose chemoradiotherapy and watchful waiting for distal rectal cancer: a prospective observational study. Lancet Oncol. 2015;16(8):919–27. doi:10.1016/S1470-2045(15)00120-5.
28. OPERA: Safety of a Boost (CXB or EBRT) in Combination With Neoadjuvant Chemoradiotherapy for Early Rectal Adenocarcinoma (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02505750).
29. Gani C, Gani N, Zschaeck S, Eberle F, et al. Organ Preservation in Rectal Cancer: The Patients’ Perspective. Front Oncol. 2019;9:318. doi:10.3389/fonc.2019.00318.