Immunothérapie dans les cancers du tube digestif avec instabilité des microsatellites (MSI+)

POST'U 2022

Cancérologie

Objectifs pédagogiques

  • Connaître les indications et les modalités de recherche d’une instabilité des microsatellites (MSI) dans les cancers digestifs
  • Connaître les résultats de l’immunothérapie dans les cancers digestifs MSI+
  • Connaître les indications validées
  • Connaître les facteurs prédictifs de réponse
  • Connaître les effets secondaires de l’immunothérapie et leur prise en charge

Testez-vous

Nous vous invitons à tester vos connaissances sur l’ensemble des QCU tirés des exposés des différents POST'U. Les textes, diaporamas ainsi que les réponses aux QCM seront mis en ligne à l’issue des prochaines journées JFHOD.

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Les 5 points forts

  1. Le diagnostic de déficience du système Mismach Repair (dMMR) et Micro-Satellite instable (MSI) se fait par deux techniques de référence, l'immunohistochimie (IHC) et la biologie moléculaire (PCR), la concordance entre les 2 techniques étant de 90 à 97 %.
  2. En 1re ligne, chez des patients avec un cancer colo-rectal métastatique (CCRm) MSI/dMMR, le pembrolizumab vs. chimiothérapie ± thérapie(s) ciblée(s) améliore significativement la survie sans progression, le taux de réponse, la qualité de vie avec un meilleur profil de tolérance, mais sans augmentation significative de la survie globale.
  3. Le pembrolizumab a obtenu son autorisation de mise sur le marché en Europe en janvier 2021, en première ligne pour les patients avec CCRm MSI/dMMR.
  4. Dans le CCRm MSI/dMMR, le nivolumab (anticorps anti-PD1), associé avec l’ipilimumab (anticorps anti-CTLA4) en situation de résistance ou d’intolérance aux fluoropyrimidines, à l’oxaliplatine et à l’irinotécan ± thérapie(s) ciblée(s), a montré une amélioration du taux de réponse, de la survie sans progression et de la survie globale, autorisant la mise sur le marché (AMM) en Europe.
  5. Deux types de CCR sont caractérisés : le type MSI/dMMR (15 % tout stade et 5 % des cancers métastatiques) instable génétiquement, avec forte charge mutationnelle et beaucoup de néo-antigènes où les ICI modifient radicalement la prise en charge au stade métastatique, et le colo-rectal avec une instabilité de type chromosomique (chromosomal instability : CIN+) et MSS/pMMR (85 % tout stade et 95 % des cancers métastatiques), aneuploïde, avec perte de matériel génétique (perte d’hétérozygotie), où les ICI n’ont pas encore fait leurs preuves.

LIENS D’INTÉRÊTS

Amgen ; Astellas Pharma ; Astra-Zeneca ; Bristol-Myers Squibb ; Gritstone Oncology ; GlaxoSmithKline ; Haliodx ; Kaleido Biosciences ; Merck & Co. ; Inc. ; Pierre Fabre ; Roche/Ventana ; Sanofi ; Seagen ; Servier et Transgène.

MOTS-CLÉS

Cancers colorectaux, inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, instabilité micro-satellitaire

ABRÉVIATIONS

Cancers colo-rectaux (CCR)
Cancers colo-rectaux (CCRm)
Instabilité micro-satellitaire : MSI
deficient Mismatch Repair : dMMR
procient Mismatch Repair : pMMR
Inhibiteurs de point de contrôle immunitaires : ICIs
Polymerase Chain reaction : PCR
Immunohistochimie : IHC
Next-Generation Sequencing : NGS
Autorisation de mise sur le marché : AMM

Introduction

Le phénotype d’instabilité des microsatellites avec déficience du système de réparation du mésappariement de l’ADN (MSI/dMMR) est observé dans environ 15-18 % des cancers colo-rectaux de stade II, 9-10 % des cas de stade III et 4-5 % des cas de stade IV (1-4). Le statut MSI/dMMR est un marqueur de pronostic favorable au stade II, sa valeur pronostique étant plus controversée en cas de stade III et IV (2-4). Le traitement standard du cancer du côlon MSI/dMMR de stade II et III est la résection chirurgicale de la tumeur primitive, suivie d’une chimiothérapie adjuvante associant fluoropyrimidine et oxaliplatine pour les cas au stade III (2,3). Les CCR de stade IV MSI/dMMR ont un plus mauvais pronostic que ceux Micro- Satellite Stable sans anomalie du système de réparation du mésappariement de l’ADN (pMMR) en raison d’une moindre efficacité des traitements standards (4).

L’immunothérapie, par inhibiteurs de point de contrôle immunitaires (ICI), a révolutionné la prise en charge des patients atteints de certains cancers métastatiques ou très avancés. Certaines cellules cancéreuses expriment le récepteur PD1 qui se lie à des récepteurs de surface PDL1 des lymphocytes cytotoxiques et ainsi les piègent et les endorment. Au lieu de cibler directement les cellules cancéreuses comme c’est le cas de la chimiothérapie, des thérapies ciblées ou de la radiothérapie, les ICI ciblent le système immunitaire du malade, dont ils lèvent les freins pour que certaines cellules du système immunitaire (lymphocytes T, cellules dendritiques principalement) puissent détruire les cellules cancéreuses. Les lymphocytes T cytotoxiques peuvent en effet reconnaître les cellules cancéreuses à leurs marqueurs de surfaces spécifiques et les éliminer. La neutralisation de CTLA-4 par un anticorps anti-CTLA4) accroît l’activation des lymphocytes T (signal de co-stimulation par le complexe majeur d’histocompatibilité). Cette nouvelle approche a été un changement global de paradigme avec des applications cliniques majeures dans le mélanome, le cancer du poumon, les cancers du rein et de la vessie. Dans les cancers colo-rectaux à un stade métastatique (CCRm), cette stratégie était jusqu’à présent en échec.

Environ 5 % des patients atteint de CCR, de cancer de l’intestin grêle ou œso-gastrique, et plus rarement pour les autres cancers digestifs, ont des tumeurs MSI/dMMR. Le statut MSI/dMMR est facile à déterminer en analysant un fragment de tumeur par immunohistochimie ou technique de biologie moléculaire de type Polymerase Chain reaction (PCR). Ces tumeurs MSI/dMMR sont particulières avec, dans la grande majorité des cas, une réaction importante du système immunitaire dont témoigne l’infiltration lymphocytaire mais qui n’arrive cependant pas à enrayer la progression de la maladie métastatique. Pour ces patients avec cancer MSI/dMMR, l’immunothérapie par ICI est très efficace et modifie radicalement la prise en charge (5-7).

Comment faire le diagnostic de tumeur MSI/dMMR (tableau 1) ?

Tableau 1 : Détermination du statut d’instabilité microsatellitaire et de deficient Mismatch Repair (MSI/dMMR)

Type d’Analyse Mesure et Classification Considérations
Immunohistochimie

Immunohistochimie

  • Anticorps pour détecter protéines MLH1, MSH2, MSH6, and PMS2 ; score visuel
  • dMMR = perte d’une de ces protéines par Immunohistochimie
  • Guideline-recommande idéalement de confirmer par PCR (93-97 % de concordance avec PCR)
  • IHC utile pour screener Lynch Syndrome
Polymerase Chain Reaction (PCR)

Polymerase Chain Reaction (PCR)

  • 2 panels de référence :
    • Bethesda : BAT25 et BAT26 (mononucleotide); D5S346, D2S123, D17S250 (dinucleotide)
    • Promega : BAT25, BAT26, NR21, NR24, NR-27 (mononucleotide)
  • Le phénotype est MSI, lorsqu’au moins deux marqueurs sont instables par comparaison au tissu sain ou lorsqu’au moins trois marqueurs sont instables en l’absence de tissu sain
  • Guideline-recommande idéalement de confirmer par immunohistochimie (> 93-97 % concordance avec IHC)
Next Genomic sequencing (NGS)

Next Genomic sequencing (NGS)

  • Détermine le phénotype MSI et ou le taux de mutation (charge mutationnelle)
  • MSI est déterminé par un nombre de marqueurs analysés
  • En développement
  • Potentiel d’offrir un séquençage en une étape pour les autres mutations usuelles (ie, BRAF and RAS and HER2 amplification et beaucoup d’autre gènes)

Les directives actuelles recommandent de déterminer le statut MMR devant tout CCR quel qu’en soit le stade (8-10).

Le phénotype (MSI/dMMR) est caractérisé par une hétérogénéité de longueur de séquences d’ADN répétées non codantes. Il traduit une déficience du système de réparation des mésappariements de l’ADN codé par les gènes MLh2, MSH2, MSH6 et PMS2. Un dysfonctionnement de ces gênes aboutit à une hypermutabilité dont l’instabilité microsatellite est le reflet.

L’instabilité des microsatellites (MSI) est ainsi un phénotype tumoral lié soit à l’inactivation du système de réparation des mésappariements de l’ADN de nature sporadique (méthylation du promoteur du gène MLh2 inhibant son expression), soit à une anomalie génétique héréditaire dans le syndrome de Lynch des gènes (mutation germinale de MLh2, MSH2, MSH6 ou PMS2) (8).

En complément des tests somatiques recherchant une déficience du système MMR, il est ainsi nécessaire, dans certains cas, de mettre en œuvre une recherche de méthylation du promoteur du gène MLh2, précédée éventuellement d’une recherche de mutation du gène BRAFV600E, avant de préconiser l’orientation vers une consultation d’oncogénétique.

En effet, en cas de méthylation du promoteur de MLh2 et ou de mutation de BRAFV600E, le cancer est sporadique, et il n’est pas nécessaire d’orienter le patient en consultation d’oncogénétique.

Dans les autres cas (perte de MSH2 et/ou de MSH6 ou perte de MLh2 et/ou PMS2 non hypermethylé et/ou sans mutation de BRAFV600E), le patient doit être orienté vers une consultation d’oncogénétique.

Deux techniques sont couramment utilisées pour identifier les tumeurs instables génétiquement: l’immunohistochimie et la biologie moléculaire (PCR). L’immunohistochimie recherche, sur des lames issues de prélèvements histologiques, l’absence d’expression des protéines issues de l’expression des gènes MSh2, MLh2, PMS2, MLH6. Les protéines du système MMR forment des hétérodimères fonctionnels : MLh2 avec PMS2 et MSH2 avec HMSH6 (8). Ainsi, l’extinction de MLh2 va de pair avec une perte d’expression de PMS2 et celle de MSH2 avec une perte d’expression de MSH6. Il existe cependant de rares cas de perte d’expression isolée de MSH6 ou de PMS2, cas typiquement associés à la présence de la mutation constitutionnelle du gène correspondant. L’immunohistochimie a pour intérêt d’être une technique facilement accessible. Cependant, elle ne prend pas en compte les mutations entraînant des altérations qualitatives du fonctionnement des protéines qui sont rares. La recherche d’instabilité microsatellite par PCR nécessite que le prélèvement histologique analysé présente suffisamment de cellules tumorales pour en extraire de l’ADN tumoral. Aucune de ces techniques n’est sensible à 100 % et les deux ont une concordance élevée (90-97 %) (8,9). La recherche d’une instabilité micro-satellitaire par PCR est une technique standardisée qui reste un peu plus coûteuse. Elle est basée sur l’utilisation de panels de microsatellites (5 en Europe dit Pentaplex). Elle ne cible pas directement le gène délétère, mais rend compte des conséquences génomiques de la perte de fonction des protéines MMR. Le phénotype est dit MSI lorsqu’au moins deux marqueurs sont instables par comparaison au tissu sain ou lorsqu’au moins trois marqueurs sont instables en l’absence de tissu sain (8). Les recommandations de l’European Society of Medical Oncology sont d’utiliser en première intention l’immunohistochimie pour déterminer le statut MMR avec les 4 protéines hMSh2, hMSH2, hMSH6 et PMS2 (10). En cas de doute ou si une seule protéine est perdue, il est indispensable de faire la technique PCR pour confirmer ou infirmer le phénotype MSI.

En cas de discordance entre les 2 techniques, ce qui est rare, il est recommandé d’avoir l’expertise d’équipes d’experts pour conclure (8). Le Next-Generation Sequencing (NGS) est une technique en cours de développement pour le diagnostic de tumeur MSI, qui n’est pas actuellement recommandée mais est une technique d’avenir (11).

Ainsi devant tout CCR MSI/dMM, un syndrome de Lynch doit être recherché car cela a des conséquences, non seulement pour le patient, mais aussi pour sa famille. La généralisation de la détermination du statut MSI/dMMR permet de mieux diagnostiquer les syndromes de Lynch, et ainsi mieux prévenir, grâce à une surveillance étroite, les cancers chez les patients porteurs d’une mutation germinale.

Les preuves de concepts de l’efficacité par les études de phase 1/2

Le phénotype MSI et ou/avec déficience du système Mismatch Repair (dMMR) est un facteur prédictif majeur de l’efficacité des ICI dans le traitement du CCRm (7-5).

Après des résultats décevants dans les premières études de phase I pour les patients avec un CCRm, les ICI par anticorps anti-PD1 essentiellement (pembrolizumab, nivolumab ou dorsalilumab) en monothérapie ou associé à un anti-CTL4 (ipilimumab) ont été développés avec succès dans la population des CCRm MSI/dMMR en progression après traitement standard (14-6,12).

La sélection pour l’inclusion des patients au sein des études a été faite par un test en immunohistochimie et/ ou de biologie moléculaire (PCR). Les résultats des essais pour patients avec CCRm MSI/dMMR sont présentés dans le tableau 2. Les anti-PD1 ± anti-CTL4 ont fait preuve d’une efficacité clinique chez les patients atteints de CCRm (MSI/dMMR) prétraités par chimiothérapie ± thérapie ciblée (15-5,12). Les taux de réponse objective en évaluation RECIST1.1 vont de 28 % à 69 %, et les taux de survie sans progression (SSP) à 2 ou 3 ans de 37 % à 60 %. Les résultats d’essais de phase 2 ont permis au pembrolizumab d’obtenir l’approbation de mise sur le marché (AMM) dans les CCRm MSI/dMMR réfractaires aux traitements standards, aux États-Unis dès 2017 (6,7,13). Le nivolumab ± associé à de faibles doses d’ipilimumab a obtenu l’AMM aux États-Unis en 2018 et en Europe en 2021 dans la même indication, grâce aux résultats de l’étude Checkmate 142 (12,15-17). Le schéma utilisé était : nivolumab (3mg/kg toutes les 3 semaines pour les 4 premiers cycles puis 3 mg/kg toutes les 2 semaines) et ipilimumab (1 mg/kg toutes les 3 semaines uniquement pour les 4 premiers cycles). Dans cette étude, avec 51 mois de suivi médian, le taux de survie globale et de survie sans progression à 4 ans étaient respectivement de 70,5 % et 53 %, les médianes n’étant pas atteintes, chez les patients ayant reçu au moins une ligne de traitement antérieure, avec certains patients en réponse complète (17-16). Avec, le plus souvent, un suivi prolongé les résultats de ces études non randomisées sont impressionnants (tableau 2).

Tableau 2 : Immune checkpoint inhibiteurs (Anti-PD1± anti-CTLA4) et cancer colorectal MSI/dMMR

Traitement systémique précédent N CR (%) PR (%) SD (%) PD (%) NE (%) 1-an SSP (%) 1-an SG (%) 2* ou 3**-an SSP (%) 2* ou 3**– an SG (%) Médiane de suivi (mois)
Keynote-016 [6]
Pembrolizumab ≥ 1 28 11 46 32 4 7 8.7
Keynote-164 [13]
Pembrolizumab,

cohorte A

≥ 2 61 3 30 18 46 3 34 72 42* 55* 31
Pembrolizumab,

cohorte B

≥ 1 63 8 25 24 40 3 41 76 37* 63* 24
Keynote-177 [18, 22]
Pembrolizumab 0 153 13.1 32 19.6 29.4 5.9 55 78 42** 61** 44.5
Chimiothérapie

±bevacizumab ou

cetuximab

154 3.9 29.2 42.2 12.3 12.3 38 74 11** 50** 44.4
CheckMate-142 [15, 16, 23]
Nivolumab ≥ 1 74 9 24 31 31 5 44 73 21
Nivolumab + Ipilimumab ≥ 1 119 13 52 21 12 2 71 85 60** 71.4** 50.9
Nivolumab + Ipilimumab 0 45 13 56 16 13 2 77 83 74* 79* 29.0
NIPICOL [17]
Nivolumab + Ipilimumab ≥ 2 57 19 40 30 5 3 73 84 18.1
GARNET [18]
Dostarlimab ≥ 1 69 36

CR : Réponse Complète ; PR : Réponse Partielle ; SD : Maladie Stable ; PD : Maladie progressive ; NE : Non évaluable ; SSP : Survie sans Progression ; SG : Survie Globale

La preuve grâce à une étude de phase III : l’étude Keynote 177

Il fallait une phase III pour espérer une AMM en Europe en première ligne. L’essai KEYNOTE-177, présenté en session plénière à l’American Association of Clinical Oncology (ASCO) et publié dans le New England Journal of Medecine à la fin de l’année 2020, a évalué en première ligne l’intérêt du pembrolizumab dans une population de patients avec CCRm MSI/dMMR (18). Trois cent sept patients ont été randomisés (1/1) entre le pembrolizumab (toutes les 3 semaines pendant 2 ans ou jusqu’à progression ou toxicité inacceptable) et le traitement de référence (chimiothérapie par fluoropyrimidines avec oxaliplatine ou irinotecan ± bévacizumab ou cétuximab). L’objectif principal reposait sur deux co-critères : la survie sans progression et la survie globale. Avec une médiane de suivi de 32,4 mois, le pembrolizumab permettait un doublement de la médiane de survie sans progression (16,5 vs. 8,2 mois ; HR=0,60 [0,45-0,80] ; p =0,002). À 24 mois de la randomisation, 48,3 % des patients sous pembrolizumab n’avaient pas progressé et ont pu arrêter tout traitement versus 18,6 % pour ceux traités par chimiothérapie (18). Il est important de noter que la progression de la maladie à la première évaluation, a été observée chez 29,4 % des patients traités par pembrolizumab, contre 12,3 % par chimiothérapie. Trois raisons sont susceptibles d’expliquer ce taux de progression à la première évaluation sans que l’on puisse déterminer la part de chacune : 1/ la progression sous pembrolizumab en première ligne en rapport avec une résistance primaire 2/ Une erreur de diagnostic sur le statut MSI/dMMR (19) et 3/ le phénomène de pseudo-progression qui représente dans un travail récent jusqu’à 50 % des patients présentant une progression dans les 3 premiers mois de traitement de la maladie chez patients avec CCRm traités par ICI (20). Le profil de tolérance était plus favorable sous pembrolizumab, avec 22 % d’évènements indésirables de grade 3-4 imputable au pembrolizumab versus 66 % sous chimiothérapie.

Une meilleure qualité de vie a été observée sous pembrolizumab, dont le schéma d’administration est plus simple et moins contraignant que celui des chimiothérapies conventionnelles (21). Dans une actualisation des résultats avec un suivi médian de 44,5 mois, le pembrolizumab vs. chimiothérapie est associé à une réduction de la mortalité (HR 0,74 [P=0,0359]). Cette réduction ne répondait pas aux critères pré-spécifiés de signification statistique, car cette étude avait 2 objectifs principaux et pour atteindre le seuil de signification le p devait être ≤ à 0.0246 (22). Le taux de passage effectif de la chimiothérapie aux thérapies anti-PD-1/PD-L1 en deuxième ligne (cross over) était de 60 %, ce qui peut en partie expliquer l’absence de significativité (22).

En première ligne, dans une étude de phase 2 évaluant l’association nivolumab et ipilimumab, selon le même schéma que celui précédemment cité (Checkmate 142), le taux de réponse était de 69 % avec un suivi médian de 22,4 mois, le taux de survie globale et de survie sans progression à 2 ans est respectivement de 74 % et 79 %, les médianes n’étant pas atteintes (23).

Quelles sont les autorisations de mise sur le marché en Europe ?

Le pembrolizumab vient, en janvier 2021, en Europe, d’obtenir son AMM en première ligne pour des patients avec CCRm MSI/dMMR et les négociations sont en cours au jour d’écriture de cet article, pour en fixer le prix en France.

Reste la problématique des patients avec CCRm MSI/dMMR qui n’auront pas reçu le traitement par anti-PD1 en première ligne, pour lesquels actuellement l’association nivolumab et ipilimumab a obtenu l’approbation de l’European Medecines Agency (EMA), mais pas, au jour d’écriture de cet article, l’accord de remboursement en France (15-16,22).

Nombreuses questions et une nouvelle prise en charge !

Concernant la prise en charge de ces patients avec CCRm traités par ICIs, nous avons beaucoup à apprendre car les évolutions et les toxicités sont différentes de celles sous chimiothérapies ± thérapies ciblées.

Les toxicités des ICIs sont radicalement différentes des toxicités des chimiothérapies et des thérapies ciblées, les toxicités étant immuno-induites. La toxicité des combinaisons anti-PD1 associée anti-CTL4 est supérieure à la toxicité des anti-PD1 seuls. La prise en charge de ces toxicités nécessitent un apprentissage et nécessite d’avoir un recours rapide à un/des avis spécialisé(s) et souvent multidisciplinaires. Les pseudo-progressions constatées sur les imageries d’évaluation ne sont pas rares. Dans une série de 123 patients avec CCRm MSI/dMMR traités par ICIs, il a été constaté une pseudo-progression chez 10 % des patients, soit 52 % (12/22) des progressions RECIST 1.1 dans les 3 premiers mois de traitement, la majorité des pseudo-progressions ayant été observées avec un anti-PD1 seul (20). L’évaluation avec critères immune RECIST (iRECIST) semble donc d’intérêt dans les 3 premiers mois de traitement. La pseudo-progression s’accompagne, dans la grande majorité des cas, d’une amélioration clinique (moins de douleurs, prise de poids) avec diminution de l’ACE et du CA19.9, à prendre en compte ou non dans la décision de poursuivre le traitement (20).

Le rôle de la chirurgie pour les patients atteints de mCRC MSI/dMMR traités par ICI reste à mieux définir. Plusieurs scénarios doivent être analysés : i) chirurgie des métastases pour les patients présentant une maladie métastatique résécable MSI/dMMR (c’est-à-dire quelle est la meilleure stratégie thérapeutique entre la métastasectomie et l’immunothérapie ?) ; ii) chirurgie de/des masses résiduelles chez les patients répondant aux ICI ; iii) chirurgie des métastases pour les patients présentant une progression de la maladie limitée à un seul site. Ces questions se posent actuellement en réunion de concertation pluridisciplinaire, car le nombre de patients avec CCRm MSI/dMMR traités par ICI augmente de façon importante. Une étude rétrospective, chez des patients avec CCRm MSI/dMMR, suggère que les lésions radiographiques résiduelles peuvent ne pas nécessiter de résection systématique après une réponse à un traitement à base d’ICI. En effet, les masses métastatiques résiduelles reséquées étaient en réponse histologique complète chez 13 patients sur 14 (24). Des études plus importantes sont justifiées pour évaluer cela, les biais étant nombreux dans cette étude rétrospective (24). Des publications suggèrent que les glandes surrénales pourraient, dans le mélanome et dans d’autres cancers, parfois être des sanctuaires de cellules cancéreuses traitées par l’ICI, (25). Notre groupe a récemment rapporté une série de 5 patients avec CRCm avec plusieurs sites metastatiques MSI/dMMR traités par ICI, qui ont connu une progression de la maladie limitée à une glande surrénale (26). L’existence de réponses dissociées chez les patients atteints d’un cancer traité par ICI suggère l’importance de leur prise en charge multidisciplinaire. Le rapport bénéfice/risque de l’exérèse chirurgicale de lésion(s) résiduelle(s) post- traitement par ICI doit être discuté au cas par cas. Il est parfois nécessaire de faire appel à des traitements locaux (chirurgie, destruction par radio-fréquence, radiothérapie) pour les patients présentant des réponses dissociées.

On a beaucoup à apprendre ! La stratégie médico-chirurgicale de prise en charge des patients traités par ICI est différente de la stratégie de celle avec la chimiothérapie ± thérapie ciblées et l’expérience et les futures études permettront de mieux définir la place de la chirurgie.

Questions posées par les études en cours dans le CCRm MSI/dMMR ?

Pour les patients avec CRCm MSI/dMMR, les données de l’étude de phase III CA209-8HW (NCT04008030) et de l’étude de phase III COMMIT (NCT02997228) sont attendues pour essayer d’améliorer les résultats des ICI en première ligne. L’essai COMMIT, évalue un anti-corps anti- PDL1, l’atezolizumab. Il compare un traitement standard par mFOLFOX6 plus bevacizumab + atezolizumab versus l’atezolizumab seul. L’essai CA209-8HW (NCT04008030) compare, dans un essai randomisé à 3 bras le nivolumab vs. nivolumab + ipilimumab vs. chimiothérapie ± thérapie ciblée et répondra à la question de la mono versus la combinaison.

Place des ICI en situation adjuvante ?

En situation adjuvante, un essai évalue le rôle de l’inhibition du PDL1 dans le cancer du côlon MSI/dMMR de stade III. Il s’agit d’un essai américain, l’essai Alliance A021502, qui évalue une chimiothérapie de type FOLFOX6m ± atezolizumab chez 720 patients atteints d’un cancer du côlon de stade III (NCT02912559). Dans le bras expérimental, les patients reçoivent 6 mois de FOLFOX6m adjuvant en même temps que l’atezolizumab, suivi de 6 mois supplémentaires d’atezolizumab en monothérapie. Le critère d’évaluation principal est la survie sans maladie. La survie globale et les effets indésirables seront les critères d’évaluation secondaires. Cet essai est en cours mais la France n’y participe pas et, à ce jour et à notre connaissance, aucun essai en situation adjuvante pour des patients avec CCR MSI/dMMR non métastatique resécable chirurgicalement n’est ouvert en France.

Et aux stades précoces de la maladie (CCR non métastatique) y a-t-il une efficacité des ICI en situation néo-adjuvante ?

L’inhibition néo-adjuvante des points de contrôle est une nouvelle approche prometteuse pour la prise en charge de certains mélanomes et cancers du poumon, et elle est également explorée pour d’autres cancers (27). Cette approche repose sur la capacité de l’ICI néo-adjuvante à induire une expansion des lymphocytes T, sur sa plus grande utilité aux stades précoces du cancer, lorsque la fonction des lymphocytes T est moins altérée, et sur son potentiel à réduire la taille de la tumeur avant la chirurgie.

Chez les patients avec tumeur MSI/dMMR, l’activité clinique majeure des ICI en situation métastatique a amené à évaluer ces traitements en situation néo-adjuvante dans le cancer du côlon. Ainsi, dans une étude de phase II, l’étude NICHE (28), les patients ont reçu un traitement pré- opératoire court (2 injections de nivolumab et une injection de ipilimumab). Avec cette combinaison, des réponses pathologiques majeures ont   été observées sur la pièce opératoire de colectomie chez 19 des 20 patients traités, définies comme une tumeur résiduelle viable de moins de 10 % dont 12 réponses pathologiques complètes. Une deuxième étude récemment publiée rapporte les résultats d’un essai prospectif non comparatif de phase II portant sur le blocage néo-adjuvant de PD1 par toripalimab, un anti-corps anti-PD1 ± celocoxib pour les patients atteints de CCR MSI localement avancé (majorité de maladies T4 ou N2) (28). L’association du blocage de PD-1 à l’inhibition de la synthèse de PGE2 par le célécoxib, un inhibiteur sélectif de la COX-2, a permis d’inhiber davantage la croissance tumorale par rapport à la monothérapie par blocage de PD-1 dans des modèles de xénogreffes de cancer colorectal (29). Les patients ont reçu 6 injections intraveineuses de toripalimab (cycle de 14 jours) ± célécoxib, avant la résection chirurgicale. Les auteurs rapportent un taux impressionnant de réponse pathologique complète sur la pièce opératoire : 88 % avec toripalimab plus célécoxib, 65 % avec toripalimab seul. Malgré une augmentation numérique des réponses pathologiques complètes avec le célécoxib, il n’est pas possible de conclure sur l’intérêt du célécoxib. Ce traitement par toripalimab ± célécoxib a été associé à peu d’effets indésirables, et n’a pas retardé la chirurgie (30). Ces données ouvrent la porte à d’autres essais en situation néo-adjuvante. L’ère des traitements néo- adjuvants pour des tumeurs localisées a commencé dans le cancer du poumon et continue dans le cancer du côlon MSI/dMMR comme le montrent les résultats impressionnants de ces 2 études, avec l’espoir de pouvoir guérir certains cancers sans avoir recours à la chirurgie d’exérèse de la tumeur primitive. Ce rêve, qui paraissait totalement illusoire il y a quelques années, paraît maintenant réalisable chez certains patients avec CCR MSI/ dMMR. La chirurgie de la tumeur primitive dans le CCR est toujours associée à une morbidité significative et à une détérioration de la qualité de vie par exemple, 38 % de morbidité et 2,8 % de mortalité dans les 3 mois pour une chirurgie du cancer du côlon du côté droit (31). Comme elle a été développée en situation néo-adjuvante dans le cancer du rectum localisé, une approche de type «watch-and-wait» pourrait être pertinente pour les patients atteints de CCR MSI/dMMR traités par ICI néo-adjuvant (32). Au-delà des patients atteints de cancer du rectum MSI/dMMR pour lesquels la préservation des organes est une question essentielle, le développement d’une telle stratégie pourrait être particulièrement importante pour les patients fragiles, d’autant plus que le phénotype MSI/dMMR est fréquemment associé à un âge avancé.

De nombreuses questions restent sans réponse dans cette situation néo-adjuvante. Quel est le meilleur schéma thérapeutique, agent anti-PD1 seul ou associé à un traitement anti-CTLA4 ? Quelle est la durée optimale du traitement et le délai avant la chirurgie ? Comment développer cette approche ? Comment s’assurer que la tumeur primaire est en réponse pathologique complète sans chirurgie ? Il n’est pas facile de construire des essais randomisés évaluant les approches de type «watch-and-wait». Avant les années 1980, le traitement primaire du cancer anal localisé était la chirurgie. Nigro et ses collègues ont montré il y a longtemps que la radio-chimiothérapie néoadjuvante par 5-fluorouracile et mitomycine C permettait d’obtenir une réponse pathologique complète, évitant ainsi le recours à la chirurgie. Pourtant, aucune étude de phase III n’a été menée pour valider cette stratégie pour le cancer anal localisé (33). Ceci est la démonstration qu’il n’est pas nécessaire d’avoir une étude randomisée pour changer le standard de soins. La morbidité de la chirurgie du cancer du côlon est plus faible que celle du cancer anal. Ainsi, Il sera très important de bien pondérer les risques de la chirurgie par rapport à ceux de l’ICI néo-adjuvant (effets indésirables, manque d’efficacité, étude médico-économique). Des études transrationnelles, visant à identifier et à valider des biomarqueurs prédictifs de la réponse à l’ICI chez les patients atteints de CCR MSI, sont attendues, de même que le développement d’outils capables de diagnostiquer une réponse pathologique complète sans exérèse de tumeur primitive.

Conclusion

Les ICI ont fait la preuve de leur efficacité pour les patients avec cancer colorectal mCRC MSI/dMMR, avec, aux États-Unis, des AMM quelle que soit la ligne de traitement. En Europe, deux AMM ont été délivrées : le pembrolizumab en première ligne et la combinaison nivolumab et ipilimumab au-delà de la première ligne, sans que les remboursements ne soient accordés au jour de l’écriture de cet article. De nombreuses questions restent en suspens pour la gestion clinique de ces patients. Des biomarqueurs prédictifs de la résistance aux ICI parmi les tumeurs MSI/dMMR sont nécessaires pour (i) choisir le meilleur traitement pour ces patients (anti-PD(L)1 en monothérapie ou associé à un anti-CTLA4 ou à une chimiothérapie ± anti- PD(L)1), et (ii) développer de nouvelles stratégies thérapeutiques pour les patients atteints de cancer colorectal MSI/dMMR qui ont progressé après un traitement par ICI en monothérapie. Le développement des ICI dans des contextes adjuvants et néoadjuvants est également d’un grand intérêt dans la population MSI/dMMR, d’autant plus qu’une proportion significative de ces patients sont porteurs du syndrome de Lynch, à haut risque de développer des cancers au cours de leur vie, et que les cancers MSI/dMMR sporadiques surviennent le plus fréquemment chez des patients âgés et fragiles.

Ainsi, il n’y a plus un seul type de CCR, mais deux maladies différentes (tableau 3). D’un côté, on distingue le CCR MSI/dMMR (5 % au stade métastatique/15 % au stade non métastatique) instable génétiquement, avec une forte charge mutationnelle et beaucoup de néo-antigènes où les ICI modifient radicalement la prise en charge. De l’autre côté, il existe le CCR avec une instabilité de type chromosomique (chromosomal instability : CIN+) et MSS (95 % au stade métastatique/85 % au stade non métastatique), aneuploïde, avec perte de matériel génétique, où les ICI n’ont pas encore fait leurs preuves.

Tableau 3 : Deux type de cancer colo-rectaux

Paramètre génomique CIN+ MSI (Instabilité Micro-satellite)
DNA ploïdie Aneuploïde Diploïde
18q, 17p, 5q 8p, 22q Perte de matériel génétique Instabilité chromosomique Pas de perte de matériel génétique Instabilité génétique
Mutation p53 et APC gènes Fréquent Rare
MMR system Proficient MMR/MSS Déficient MMR (hMSH2, hMLH1, hMSH6, hMSH3 altérations)/MSI
Mutations fréquentes Mutation RAS fréquente Mutation BRAFV600E 25%
origine Sporadique ou Polypose Adénomateuse Familial Sporadique ou syndrome de Lynch
Location Plus fréquent colon gauche et rectum Plus fréquent colon droit
Tumor burden Nombre de mutations Faible charge mutationnelle
Peu de néo-antigènes
Forte charge mutationnelle
Beaucoup de néo-antigènes
Fréquence : Localisé/métastatique 85%/95% 15%/5% Pronostic moins bon au stade métastatique
Efficacité immune check point inhibiteur Pas d’efficacité Efficacité

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