Prévention, diagnostic et prise en charge des infections au cours des maladies inflammatoires de l’intestin : recommandations ECCO 2021

POST'U 2023

MICI,  Synthèses des nouvelles recommandations

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Nous vous invitons à tester vos connaissances sur l’ensemble des QCU tirés des exposés des différents POST'U. Les textes, diaporamas ainsi que les réponses aux QCM seront mis en ligne à l’issue des prochaines journées JFHOD.

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Les 5 points forts

  1. Les patients atteints de MICI traités par immunomodulateurs (corticoïdes, immunosuppresseurs et biothérapies) en particulier en association, sont à risque d’infections opportunistes. Les autres facteurs de risque sont la dénutrition, l’obésité, les comorbidités, l’activité de la maladie et l’âge avancé.
  2. Le dépistage sérologique des hépatites A, B, C, du VIH, du virus d’Epstein-Barr, du cytomégalovirus, du virus varicelle-zona est recommandé pour tous les patients atteints de MICI au diagnostic et surtout avant un traitement immunomodulateur. Un frottis cervico utérin pour le dépistage du papillomavirus humain est également recommandé.
  3. Le risque augmenté de réactivation de l’infection tuberculeuse latente chez les patients traités par des biothérapies ou des inhibiteurs de JAK justifie un dépistage systématique avant l’instauration et / ou le changement de traitement immunomodulateur. Chez les travailleurs du domaine de la santé atteints de MICI sous anti-TNF, le risque d’infection à M.tuberculosis est accru et un dépistage régulier de la tuberculose est recommandé.
  4. Les vaccinations contre le pneumocoque, la grippe, l’Haemophilus influenzae B, l’hépatite B et le Papillomavirus humain pour les garçons et les filles jusqu’à 19 ans sont recommandées chez les patients atteints de MICI sous immunomodulateur.
  5. Le dépistage de l’infection à Clostridioides difficile est recommandé à chaque poussée de la maladie chez les patients atteints de MICI, en particulier chez les patients recevant un traitement immunomodulateur.

Liens d’intérêt

Abbvie, Janssen, MSD, Pfizer, Takeda, Biogen, Amgen, Gilead, Roche, Celltrion, Sandoz, Ferring, Mayoli Spindler, Galapagos, Viatris, Provepharm, Nordic pharma, Fresenius Kabi

Mots-clés

Infections ; MICI ; Vaccinations

Introduction

L’introduction et l’utilisation à grande échelle de nouveaux immunosuppresseurs, notamment des biothérapies et des inhibiteurs de JAK, ont révolutionné le traitement des maladies inflammatoires de l’intestin (MICI) au cours des dernières décennies avec comme corollaire un risque majoré d’infections opportunistes lié au niveau d’immunosuppression. Les infections opportunistes peuvent poser des problèmes spécifiques au clinicien : elles sont potentiellement graves, souvent difficiles à reconnaître, souvent associées à une morbidité et mortalité non négligeables et parfois difficiles à traiter efficacement.

Les premières recommandations ECCO sur les infections opportunistes ont été publiées en 2009 (1), suivies d’une mise à jour en 2014 (2). De nouvelles données ont conduit l’organisation européenne ECCO à mettre à jour le consensus précédent sur les infections opportunistes et les stratégies de vaccination pour les patients immunodéprimés atteints de MICI.

Le niveau de preuve (Evidence Level : EL) a été classé selon l’Oxford Center for Evidence-Based Medicine de 2011. Le niveau de preuve était généralement faible témoignant de la rareté des essais contrôlés randomisés. L’avis d’experts a donc été inclus, le cas échéant. Le consensus a été défini comme un accord par 80 % des participants.

Définition et facteurs de risque

Les facteurs prédictifs d’infections opportunistes dans les MICI

Une infection opportuniste peut être définie comme une infection par un micro-organisme ayant une capacité pathogène habituellement limitée ou nulle dans des circonstances ordinaires mais dont la pathogénicité est amplifiée par le terrain immunitaire du patient et sa sensibilité aux infections.

Les facteurs de risque habituels d’infections opportunistes chez les patients atteints de MICI sont la malnutrition, l’âge avancé, l’immunodéficience congénitale, l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), les maladies chroniques, le diabète et l’utilisation de médicaments immunosuppresseurs. Des facteurs de risque supplémentaires indépendants ont été identifiés : surpoids, nutrition parentérale totale, chirurgie intestinale, présence de comorbidités et activité de la MICI (3,4,5,6,7). Les patients âgés semblent être une population particulièrement vulnérable mais aucune limite d’âge spécifique ne peut être donnée ; ce risque peut être jusqu’à 20 fois plus élevé chez les patients de plus de 65 ans traités par l’adalimumab ou l’infliximab (taux d’infections graves : 11 % versus 0,5 %) (8).

Traitements immunosuppresseurs et risque d’immunosuppression dans les MICI

Le terme immunomodulateur comprend les stéroïdes systémiques, les immunosuppresseurs classiques [méthotrexate, thiopurines, inhibiteurs de la calcineurine (ciclosporine, tacrolimus)], les biothérapies (vedolizumab, agents anti-TNF, anticorps IL12/IL-23) et les inhibiteurs de JAK. Pour rester fidèles au consensus nous garderons le terme immunosuppresseur utilisé dans le texte mais qui devrait être remplacé par immunomodulateur pour l’ensemble des médicaments cités.

Concernant les traitements immunosuppresseurs, l’utilisation de stéroïdes systémiques, de thiopurines et d’anti-TNF est associée à un risque accru d’infections opportunistes. Les thérapies combinées présentent un sur risque avec un odds ratio passant de 2,9 (pour un médicament immunosuppresseur) à 14,5 (pour deux ou trois). Les associations thiopurines plus stéroïdes ou thiopurines plus stéroïdes plus infliximab semblent présenter le plus grand risque (4,7). Une méta-analyse récente de 15 études observationnelles a montré un risque accru d’infections avec la thérapie combinée par rapport aux agents anti-TNF seuls et avec les agents anti-TNF seuls par rapport à d’autres agents immunosuppresseurs (9).
Néanmoins, les données concernant l’impact des médicaments immunosuppresseurs sur le développement des infections opportunistes sont parfois contradictoires comme en témoigne une méta analyse en réseau récente qui n’a pas détecté d’augmentation significative des infections avec différents traitements immunosuppresseurs (y compris combinés) par rapport au placebo (10). Certains médicaments immunosuppresseurs sont associés à des risques d’infection spécifiques : classiquement les anti-TNF favorisent les infections mycobactériennes, bactériennes et fongiques, les thiopurines les infections virales et les stéroides les infections fongiques (candida) (4).

Aucune augmentation d’infections opportunistes n’a été signalée avec le vedolizumab, probablement en raison de sa sélectivité intestinale (9,11). Cependant, des infections entériques comme celles causées par Clostridioides difficile peuvent survenir (12). Dans les MICI, aucune donnée de comparaison n’est disponible sur l’ustekinumab et le tofacitinib par rapport aux agents anti-TNF. Néanmoins des données récentes en rhumatologie et dermatologie suggèrent des taux inférieurs d’infections graves avec le tofacitinib et l’ustekinumab par rapport aux agents anti-TNF (13,14).

La catégorisation du degré d’immunosuppression est nécessaire pour évaluer le risque (potentiel) individuel d’infections opportunistes. Il n’est cependant pas possible de différencier clairement et sans ambiguïté l’immunosuppression systémique modérée et sévère. Alors que les inhibiteurs de la calcineurine, les agents anti-TNF, le tofacitinib et l’ustekinumab sont tous considérés comme induisant une immunosuppression modérée à sévère, pour les autres agents, le degré d’immunosuppression dépend du mécanisme d’action, de la dose, de la durée et de la voie d’administration. La distinction entre immunosuppression nulle, sélective ou de faible degré, et immunosuppression modérée à sévère a des implications cliniques directes. Alors que les vaccins vivants sont contre-indiqués chez les patients présentant une immunosuppression modérée à sévère, l’administration de tels vaccins pourrait être discutée au cas par cas pour les patients présentant une immunosuppression sélective ou de faible degré, si le bénéfice de la vaccination l’emporte sur le risque.

Les patients à risque d’infections opportunistes sont ceux traités par des agents immunosuppresseurs, en particulier en association [EL1]. Les autres facteurs prédictifs identifiés sont la malnutrition, l’obésité, les comorbidités, l’activité de la maladie et l’âge avancé [EL3].

Infections virales

Aspects généraux

La prévalence des virus de l’hépatite B (VHB), de l’hépatite C (VHC) et de l’immunodéficience humaine acquise (VIH) chez les patients atteints de MICI est similaire à celle de la population générale. Le risque de réactivation du cytomégalovirus (CMV) est accru chez les patients atteints de MICI exposés aux corticostéroïdes ou aux thiopurines, mais pas aux agents anti-TNF (15). Le virus d’Epstein-Barr (EBV) a été détecté chez 75 % des patients atteints de MICI sous anti-TNF et autres immunosuppresseurs avec un risque accru de lymphome [OR : 4,20 ; Intervalle de confiance à 95 % : 1,35–13,11] dans une étude cas-témoin. L’infection primaire à EBV chez les patients EBV-négatifs semble être un facteur de risque de maladie lymphoproliférative, bien que le risque absolu soit faible (16).

Les patientes atteintes de MICI sous immunosuppresseurs ont un risque accru de dysplasie cervicale de haut grade ou de cancer du col utérin par rapport à la population générale (OR : 1,34 ; IC 95 % : 1,34–1,46) (17). Un prélèvement cervico utérin pour le dépistage des infections à papillomavirus humain (HPV) est donc recommandé au moment du diagnostic de MICI.

Les personnes immunodéprimées séronégatives pour les IgG du virus varicelle-zona (VZV) sont à risque de varicelle grave et nécessitent une prophylaxie post-exposition rapide. La détermination du statut sérologique chez les patients sans antécédent documenté de varicelle, de zona ou de vaccination permet d’identifier les candidats à la vaccination contre la varicelle. Un risque accru d’infection par le zona a également été observé chez les patients atteints de MICI par rapport aux patients non atteints de MICI (RR 1,74 : IC 95 % : 1,57–1,92 pour CD et RR : 1,40 ; IC à 95 % : 1,31 à 1,50 pour la CU) (18). Une relation dose a été observée chez les patients atteints de RCH modérée à sévère traités par tofacitinib et anti JAK (19).

Le dépistage sérologique des hépatites A, B, C, du VIH, du virus d’Epstein-Barr, du cytomégalovirus, du virus varicelle-zona (en l’absence d’infection antérieure documentée ou de vaccination pour ce dernier) est recommandé pour tous les patients atteints de MICI au diagnostic (EL4) et surtout avant ou pendant un traitement immunosuppresseur (EL1). Un frottis cervico utérin pour le dépistage d’une infection à papillomavirus humain est également recommandé (EL1).

Une check-list des examens complémentaires est disponible avant prescription d’une biothérapie ou de petites molécules : https://www.getaid.org/recommandations/cheklist-traitements-biologiques-petite-molecule

Les hépatites de A à E

Nous insisterons uniquement sur des points forts concernant ces pathologies sous traitement immunosuppresseur.

Virus de l’hépatite A (VHA) et vaccination

Le taux de mortalité de l’hépatite fulminante par le virus de l’hépatite A (VHA) a été estimé à 2,1 % chez les adultes de plus de 40 ans et un taux plus élevé est suggéré chez les patients immunodéprimés. Le vaccin doit être administré aux personnes appartenant à des groupes à risque ou aux personnes voyageant dans des pays où l’hépatite A est endémique.

Le taux de séroconversion chez les patients atteints de MICI après vaccination contre le VHA est significativement plus faible chez les patients traités avec un anti-TNF ou plus de deux immunosuppresseurs qu’un seul IS. Les recommandations actuelles suggèrent une prophylaxie post- exposition (vaccin et immunoglobuline 0,1 ml/kg) dans les 14 jours suivant l’exposition pour les patients immunodéprimés non vaccinés (20). En France les recommandations sont les mêmes qu’en population générale.

Virus de l’hépatite B (VHB)

Vaccination contre le VHB

La réactivation de l’hépatite B chez les patients recevant un traitement immunosuppresseur est associée à des taux de mortalité d’environ 5 %. Dans les cohortes MICI, une insuffisance hépatique due à une réactivation virale a été décrite chez un pourcentage élevé de patients immunodéprimés (21).

Les recommandations actuelles suggèrent donc que tous les patients atteints de MICI devraient être vaccinés contre le VHB pour atteindre un taux d’Ac anti-HBs > 10 UI/L (EL1) témoignant d’une immunisation. La réponse vaccinale devrait donc être testée après un schéma de vaccination standard, et une dose additionnelle devrait être administrée selon les directives nationales pour obtenir des IgG anti-HBs > 10 UI/L.

Dans une méta-analyse de 1 688 patients atteints de MICI, le jeune âge et une vaccination en période de rémission étaient associés à une réponse satisfaisante à la vaccination. L’absence de traitement immunosuppresseur était prédictif d’une réponse immunitaire par rapport aux patients traités par immunosuppresseur, immunomodulateur ou anti-TNF (22,50).

Traitement antiviral de l’hépatite B chronique

Depuis de nombreuses années, l’utilisation de la prednisone, de l’azathioprine et des anti-TNF à long terme est connue pour favoriser la réplication du VHB chez les patients positifs pour l’AgHBs. De ce fait, il est recommandé que les patients atteints d’hépatite chronique B (AgHBs +) doivent commencer idéalement un traitement pré-emptif par analogue nucléotidique [ténofovir ou entecavir] 2 semaines avant l’introduction des immunosuppresseurs, celui-ci devant être poursuivi pendant au moins 12 mois après l’arrêt de l’immunosuppresseur et interrompu uniquement si la maladie sous-jacente est en rémission. Les tests sanguins de la fonction hépatique et l’ADN du VHB doivent être testés tous les 3 à 6 mois pendant la période de prophylaxie et pendant au moins 12 mois après l’arrêt (23).

Traitement antiviral de l’infection B occulte

Dans une analyse de cinq études portant sur des patients immunodéprimés atteints de MICI et présentant des signes d’infection antérieure par le VHB (Ac anti-HBc positif, AgHBs-négatif), une réactivation du VHB s’est produite chez 0,28 % des patients (24). Chez les patients recevant des agents anti-TNF pour diverses affections, y compris les MICI, Perez-Alvarez et al. ont trouvé un taux de réactivation de 5 % (25).

Chez les patients AgHBs-négatifs et anti-HBc-positifs présentant un risque modéré [<10 %] ou faible [<1 %] de réactivation du VHB, il est recommandé de surveiller les transaminases, l’AgHBs et l’ADN du VHB à 1 mois puis tous les 3 mois durant le traitement et au moins pendant 6 mois après l’arrêt de l’immunosuppression (EL1). En cas de réactivation (ADN du VHB ou séroconversion AgHBs détectable), un traitement préventif par des analogues nucléotidiques doit être instauré (23). La consultation d’un hépatologue ou d’un spécialiste des maladies infectieuses doit être réalisée dans les situations peu claires.

Le traitement prophylactique (pré-emptif) avec des agents antiviraux n’est pas recommandé chez les patients atteints de MICI avec antécédent d’infection occulte antérieure par le VHB (Ac anti-HBc positif, AgHBs-négatif) en l’absence de réactivation ou séroconversion (EL3).

Virus de l’hépatite C (VHC)

Les agents antiviraux à action directe (AAD) sont le traitement de référence recommandé pour le VHC. Il n’y a pas d’essais cliniques sur l’innocuité et l’efficacité des AAD pour le traitement de l’infection par le VHC chez les patients atteints de MICI. La réponse virologique soutenue après traitement par AAD ne semble pas être affectée par le traitement immunosuppresseur. Les patients atteints de MICI et d’hépatite C doivent être traités conformément aux directives nationales et internationales [EL5]. Les patients atteints de MICI et d’hépatite C doivent être étroitement surveillés pour déceler toute exacerbation de la maladie lorsqu’ils sont traités avec des agents antiviraux à action directe (AAD) [EL5].

Virus de l’hépatite E (VHE)

Les anticorps anti-VHE sont souvent indétectables chez les patients immunodéprimés et l’amplification des acides nucléiques par PCR est la seule méthode fiable de diagnostic. Le VHE de génotype 3 est souvent responsable d’une maladie grave, notamment l’hépatite E chronique, chez les personnes immunodéprimées. Les personnes recevant un traitement immunosuppresseur peuvent ne pas éliminer le virus et sont à risque de progression vers une hépatite E chronique (maladie durant > 6 mois).

La réduction de l’immunosuppression entraîne une clairance virale chez une proportion importante de patients. La ribavirine est le médicament de choix pour les patients présentant une virémie persistante au-delà de 3 mois (26).

Infection par le VIH

Les patients atteints de MICI infectés par le VIH peuvent être traités par un traitement immunosuppresseur lorsqu’ils sont sous traitement antirétroviral avec un taux de CD4 stable et une charge virale indétectable. Le nombre de CD4 doit être étroitement surveillé [EL4].

Le védolizumab pourrait en théorie être un médicament plus attrayant dans le contexte du VIH (sélectivité intestinale, faible taux d’infections graves), des données supplémentaires sont nécessaires (27).

Des effets indésirables et des interactions entre les médicaments contre le VIH et le traitement immunosuppresseur peuvent se produire et nécessitent une surveillance particulière.

Les Herpès Virus (HSV, VZV, CMV, EBV)

Virus herpès simplex (HSV)

L’herpès oral et génital primaire ou récurrent peut être plus fréquent, plus grave et plus étendu chez les patients immunodéprimés. La réactivation peut provoquer de graves infections systémiques ou localisées avec une morbidité et une mortalité importantes, comme la rétinite, l’encéphalite, la méningite, la pneumonie, l’œsophagite et la colite (28).

L’infection par HSV doit être traitée par acyclovir, valacyclovir, ou famcyclovir.

Le traitement intraveineux doit être envisagé chez les patients atteints d’encéphalite, de dermatite herpétique compliquant la dermatite atopique, d’herpès oculaire et de maladie génitale. Une prophylaxie de routine pour supprimer la réplication du virus doit être envisagée chez les patients présentant des crises récurrentes fréquentes. En prophylaxie, l’acyclovir 400 mg deux fois par jour, le valacyclovir 500 mg par jour ou le famcyclovir 250 mg deux fois par jour peuvent être utilisés.

Virus varicelle-zona (VZV)

Le Zona est l’une des infections opportunistes les plus fréquemment observées chez les patients immunodéprimés atteints de MICI. Les MICI confèrent un risque important de développer une réactivation symptomatique du VZV ; ce risque augmente avec l’âge et l’utilisation d’un traitement immunosuppresseur particulièrement avec les thiopurines et le tofacitinib (11). Les patients de tout âge, traités par tofacitinib sont plus à risque de zona : (OR : 3,65) pour les patients < 65 ans et (OR : 9,55) pour les patients ≥ 65 ans.

Dans les cas sévères de zona, définis comme une atteinte multi-dermatomique (deux dermatomes non adjacents, trois à six adjacents), disséminée (plus de sept dermatomes), ou ophtalmique, les immunosuppresseurs doivent être arrêtés (29). L’arrêt temporaire ou définitif des immunosuppresseurs doit être évalué individuellement en fonction des caractéristiques de la MICI, la gravité de l’infection à VZV ou le nombre de récidive. Chez les patients nécessitant une immunosuppression pour le contrôle des MICI, le remplacement par un autre immunosuppresseur présentant un risque moindre de réactivation du VZV et d’infections virales doit être envisagé (3,30).

Un traitement antiviral est recommandé pour le zona chez tous les patients immunodéprimés. Le traitement recommandé pour le zona non compliqué (éruption cutanée typique) est le valacyclovir ou le famcyclovir per os. Le traitement du zona compliqué (y compris multi-dermatomique, ophtalmique, viscéral ou disséminé) est l’acyclovir intraveineux. Le traitement doit être prescrit dans les 72 heures suivant l’apparition de l’éruption cutanée et doit être poursuivi pendant au moins 7 à 10 jours. Si l’immunosuppression a été suspendue, il est possible de reprendre le traitement IS après que le patient ait commencé le traitement anti-VZV et que les vésicules cutanées se soient résorbées (31).

Les études de vaccination contre le VZV dans la population MICI ont porté sur des patients âgés de plus de 50 ans. Dans une vaste étude de cohorte rétrospective, la vaccination par vaccin vivant était associée à un taux d’infection significativement plus faible chez les patients atteints de MICI (OR : 0,54 ; IC à 95 % : 0,44 à 0,68) (32).

Le vaccin recombinant (VRZ) offre une alternative intéressante au vaccin vivant avec une efficacité vaccinale de 97,2 % chez les patients de plus de 50 ans, mais il n’est pas encore disponible en France. L’innocuité et l’immunogénicité du vaccin recombinant ont été démontrées chez des patients atteints de troubles immunitaires (33).

Voici les recommandations européennes qui ne sont pas totalement applicables en France :

Le vaccin recombinant contre le zona est préférentiellement recommandé chez les patients atteints de MICI, compte tenu de son efficacité et de son innocuité [EL3]. Si le vaccin n’est pas disponible, un vaccin vivant contre le zona est recommandé chez les patients immunocompétents atteints de MICI âgés de plus de 50 ans [EL4].

Chez les patients naïfs du virus varicelle-zona

Les patients atteints de MICI ayant des antécédents de varicelle ou une vaccination documentée doivent être considérés comme protégés. La détermination du statut sérologique chez les patients sans antécédents documentés de varicelle, de zona ou de vaccination permet d’identifier les candidats à la vaccination contre la varicelle. La vaccination contre la varicelle consiste en deux doses administrées avec 4 à 8 semaines d’intervalle. Le vaccin contre la varicelle est un vaccin vivant avec la même souche virale que le vaccin vivant du zona mais 14 fois moins concentré. Les vaccins contre la varicelle et le vaccin vivant du zona sont contre-indiqués chez les patients présentant un degré d’immunosuppression modéré à sévère et le schéma vaccinal terminé au moins 4 semaines avant le début du traitement immunosuppresseur.

Infection à cytomégalovirus : la colite à CMV

Quand la rechercher ?

La prévalence de la colite à CMV dans les différentes études est variable selon les tests diagnostiques utilisés et la population étudiée. La prévalence varie de 10 % à 30 % dans la colite aiguë réfractaire aux stéroïdes.

La colite à CMV concomitante à une MICI active aggrave le pronostic de la MICI : elle est associée à un risque majeur de mégacôlon toxique, de colectomie, de thérapie de sauvetage et d’augmentation du taux de poussées de la maladie (34). Ces données appuient la recommandation de dépister la colite à CMV dans les MICI graves et chez les patients ne répondant pas au traitement immunosuppresseur (EL2) ou réfractaires aux stéroïdes (EL3) (35,36).

Comment dépister l’infection à CMV ?

Il existe des tests sanguins (test d’antigénémie pp65 et la PCR sanguine) et des tests tissulaires (coloration à l’hématoxyline et à l’éosine [H&E), immunohistochimie (IHC), PCR tissulaire (tPCR)] pour détecter le CMV. La méta-analyse de Tandon et al. a comparé la précision des différents tests. Compte tenu de la sensibilité réduite des tests sanguins et de l’histologie (coloration H&E), l’immunohistochimie (IHC) et éventuellement la PCR tissulaire, ou les deux, sont essentiels pour détecter la colite à CMV dans les MICI et doivent être considérés comme des tests standard (37). Bien qu’aucun seuil définitif n’ait été encore convenu, Roblin et al. (38) ont suggéré un seuil de charge virale > 250 copies virales/mg de tissu pour les PCR tissulaires. De même, il n’y a pas de niveau seuil pour l’ADN sanguin du CMV permettant de distinguer une infection latente d’une infection active. Dans une étude récente chez des patients atteints de RCH modérée à sévère, la positivité de la PCR sérique a été définie comme > 250 copies/mL (39). La signification clinique d’une PCR positive du tissu colique sans autres signes histologiques d’infection reste incertaine.

La zone et le nombre de biopsies semblent être importants pour la positivité des tests. Une muqueuse qui n’est pas activement inflammée ne révèle généralement pas l’ADN du CMV. Les tissus de la base et des bords des ulcères se sont révélés avoir les densités les plus élevées de cellules à CMV-positives. Les biopsies du côlon gauche identifient la plupart des patients atteints de RCH atteints de CMV. Inversement, dans la MC, de nombreux patients avaient un CMV détectable uniquement dans les biopsies du côlon droit. Un minimum de 11 biopsies pour la RCH et de 16 biopsies pour la MC a été proposé par McCurdy et al. pour atteindre une probabilité de 80 % de détection du CMV (40). On ne sait toujours pas comment déterminer la résolution de la colite à CMV.

L’immunohistochimie (IHC), éventuellement la PCR tissulaire, ou les deux, sont essentielles pour confirmer l’infection active à CMV [colite] dans les MICI et devraient être les tests standards (EL2). Les résultats et les interventions potentielles doivent être discutés en fonction du contexte clinique.

Comment traiter la colite à CMV et gérer son traitement immunosuppresseur ?

Les corticoïdes et l’azathioprine sont des facteurs prédictifs indépendants de la réactivation du CMV dans le côlon, qui à son tour peut aggraver la MICI. Sur la base de ces données, plusieurs schémas thérapeutiques ont été proposés, comme la réduction rapide des stéroïdes ou l’administration d’infliximab considéré comme ayant un risque plus faible de réactivation du CMV par rapport à d’autres immunosuppresseurs tels que les thiopurines (41). Bien que les immunosuppresseurs puissent théoriquement aggraver la colite à CMV, de nombreuses séries de cas et cohortes rétrospectives ont montré que les immunosuppresseurs étaient souvent maintenus pour contrôler l’activité de la maladie dans la plupart des cas (40,42). De plus, la clairance du CMV peut être parallèle à l’obtention d’une rémission induite par les immunosuppresseurs, même chez les patients qui n’ont pas reçu d’antiviraux. Dans les cas graves d’infection à CMV disséminée, l’arrêt du traitement immunosuppresseur est cependant recommandé.

Deux méta-analyses ont révélé des résultats contradictoires concernant les bénéfices du traitement antiviral dans la colite à CMV dans les MICI (43,44). Néanmoins certaines études ont démontré que plus la charge virale colique est élevée, plus le risque de colectomie est élevé, soutenant le bénéfice du traitement antiviral dans la colite à CMV. Cependant, le seuil de charge virale pour déterminer les patients qui doivent bénéficier d’un traitement antiviral est actuellement inconnu.

Le ganciclovir intraveineux 5 mg/kg deux fois par jour pendant 5 à 10 jours, suivi de valganciclovir 900 mg par jour jusqu’à la fin d’un traitement de 2 à 3 semaines, est le traitement de choix. Un relais plus précoce vers un traitement oral est possible en fonction de la réponse au traitement. Le Foscarnet peut être utilisé chez les patients intolérants ou résistants au ganciclovir.

Le traitement immunosuppresseur ne devrait pas être interrompu chez les patients atteints de MICI présentant une réactivation intestinale du CMV (EL3) sauf en cas d’infection à CMV disséminée symptomatique (EL 4). Les stéroïdes doivent être réduits (EL4). Un traitement antiviral doit être envisagé chez les patients réfractaires aux stéroïdes et atteints de colite à CMV (EL3).

Infection à Epstein Barr Virus (EBV)

La grande majorité de la population adulte (95 %) est séropositive à l’EBV en raison d’une exposition pendant l’enfance ou l’adolescence (45). Chez les patients EBV-IgG négatifs post-transplantation traités par un traitement immunosuppresseur, l’infection primaire à EBV augmente le risque de maladie lymphoproliférative post-transplantation. Dans les MICI, une telle association est moins bien établie. Le traitement par les thiopurines seules ou en association avec des agents anti-TNF est associé à un risque accru de lymphome (principalement de lymphome non hodgkinien) (46) ; dans les données de la cohorte CESAME, plus de 40 % des patients ayant développé un lymphome avaient des tumeurs EBV-positives (16). Afif et al. ont rapporté que 75 % des lymphomes chez les patients atteints de MICI étaient EBV-positifs (47). Plusieurs cas ou petites séries de cas de lymphome suite à une infection primaire à EBV ont été publiés chez des patients immunodéprimés atteints de MICI.

Une autre complication rare de l’infection virale primaire à EBV chez les patients immunodéprimés est la lymphohistiocytose hémophagocytaire [LHH] nécessitant l’arrêt de l’immunosuppression.

L’ulcération mucocutanée positive à l’EBV peut affecter la muqueuse oropharyngée, le tractus gastro-intestinal et la peau et est clairement liée à un traitement immunosuppresseur. L’arrêt de l’immunosuppression est la principale intervention thérapeutique et permet la résolution chez une forte proportion de patients.

Le dépistage d’une infection antérieure à EBV doit être envisagé chez les candidats à un traitement immunosuppresseur, en particulier les thiopurines. Chez les personnes dont le test EBV-IgG est négatif, l’utilisation d’un traitement par thiopurine devrait être évitée.

L’infection à EBV est associée à un risque accru de lymphome chez les patients EBV négatifs sous traitement immunosuppresseur, essentiellement avec les thiopurines [EL4]. L’utilisation de thiopurines chez les patients EBV-IgG négatifs doit être soigneusement évaluée [EL5].

Virus de la grippe

Dans une vaste étude de cohorte rétrospective qui a comparé le taux et la gravité de l’infection grippale chez les patients atteints de MICI et non MICI, les patients atteints de MICI présentaient un risque légèrement accru de grippe et de complications principalement des pneumonies, avec un taux d’hospitalisation plus élevé (48). Dans les cas graves et compliqués de pneumonie bactérienne, de syndrome de détresse respiratoire aiguë, de myosite, de myocardite ou de défaillance multiviscérale, l’arrêt temporaire de l’immunosuppresseur ou l’allongement transitoire de l’intervalle d’administration de la biothérapie sont fortement recommandés jusqu’à la résolution des symptômes.

Les patients immunodéprimés atteints de MICI qui contractent la grippe doivent recevoir le plus tôt possible un traitement antiviral par inhibiteur de la neuraminidase [oseltamivir oral, zanamivir inhalé ou péramivir intraveineux] (48,49). En cas d’exposition à la grippe, la nécessité d’une prophylaxie post-exposition rapide devrait être envisagée au cas par cas.

La vaccination annuelle est la méthode la plus efficace pour prévenir l’infection par le virus de la grippe et est donc recommandée pour les patients sous traitement immunosuppresseur selon les directives du CDC (Centers for Disease Control). Le vaccin antigrippal inactivé trivalent/ quadrivalent peut être utilisé pour toute personne âgée de plus de 6 mois, y compris celles sous traitement immunosuppresseur. La vaccination antigrippale semble sûre chez les patients atteints de MICI et n’est pas associée à un risque de poussée.

Des données suggèrent que la vaccination antigrippale est moins efficace chez les patients atteints de MICI recevant des anti-TNF seul ou avec de l’azathioprine. La persistance de la séroprotection est également plus faible chez les patients sous anti-TNF. La réponse immunitaire reste néanmoins suffisante pour justifier une vaccination annuelle (50.

Les patients sous traitement immunosuppresseur sont considérés comme ayant un risque accru de développer une infection grippale sévère [EL5]. La vaccination antigrippale annuelle des patients sous traitement immunosuppresseur est recommandée selon les directives nationales [EL5].

Traitement immunosuppresseur lors d’infections virales

Le traitement immunosuppresseur doit être interrompu dans les cas graves d’infection varicelleuse, de HSV et de VZV disséminés, de mononucléose infectieuse symptomatique, d’ulcération cutanéo-muqueuse liée à l’EBV et de grippe sévère [EL4]. Le traitement immunosuppresseur doit être suspendu en cas de rougeole [EL5].

La réintroduction des immunosuppresseurs après la résolution de l’infection virale dépendra de l’activité inflammatoire et du contrôle de la MICI, du risque et de la gravité de la réactivation d’infections virales spécifiques.

Traitement antiviral chez les patients immunodéprimés atteints de MICI

Les patients sous immunosuppresseurs atteints de MICI et présentant une infection en cours par le HSV, le VZV ou la grippe doivent recevoir un traitement antiviral approprié [EL4].

Le Papillomavirus humain (HPV)

HPV, cancer du col de l’utérus et immunosuppression

Plusieurs études ont montré que le traitement immunosuppresseur peut augmenter le risque d’infection persistante par le HPV et à terme, de cancer du col de l’utérus. Dans une étude transversale, le taux d’infection cervicale à HPV 16/18 était significativement plus élevé chez les patients atteints de MICI que dans la population témoin (taux d’infection HPV 16/18 : 7,3 vs. 0,3 % ; p <0,001) et particulièrement dans la population MICI exposée à la prise de méthotrexate ou de plus de deux immunosuppresseurs (51).

Une méta-analyse utilisant à la fois la dysplasie cervicale et le carcinome comme critères principaux de jugement a révélé un risque global accru de dysplasie cervicale et de cancer chez les patients atteints de MICI avec un traitement en cours ou antérieur par immunosuppresseurs par rapport à la population générale (17). Runguo et al. ont observé que la dose cumulée d’azathioprine est probablement associée au cancer du col de l’utérus, avec une augmentation de 8 % du taux d’incidence pour les lésions de haut grade chez les patientes atteintes de MC (52). De même, une combinaison de double thérapie immunosuppressive [thiopurines, méthotrexate, agents anti-TNF ou corticostéroïdes] avait un OR de 2,04 à 2,59 pour la dysplasie cervicale, supérieur à l’OR d’une monothérapie IS (53).

Les patientes atteintes de MICI sous IS doivent bénéficier d’un dépistage annuel du cancer du col de l’utérus [EL3].

Vaccination

La vaccination contre le HPV peut prévenir plus de 90 % des cancers causés par le HPV. Les types 16 et 18 sont les sous types de HPV les plus couramment isolés dans le cancer du col de l’utérus, le type 16 étant présent chez environ 50 % des patientes atteintes d’un cancer du col de l’utérus. Le vaccin nonavalent [Gardasil9®] avec L1 VLP de HPV-6, -11, -16, -18, et cinq types supplémentaires à haut risque [HPV-31, -33, -45, -52, et -58] est actuellement préféré dans les recommandations nationales.

La vaccination prophylactique systématique contre le HPV est recommandée pour les jeunes femmes et les jeunes hommes atteints de MICI [EL2].

Les recommandations françaises actuelles : (vaccination-info-service.fr)

La vaccination contre les infections à Papillomavirus humains (HPV) est recommandée pour les filles et les garçons âgés de 11 à 14 ans avec un schéma à 2 doses (M0-M6). Par ailleurs, dans le cadre du rattrapage vaccinal, la vaccination est recommandée pour les jeunes femmes et les jeunes hommes entre 15 et 19 ans révolus selon un schéma à 3 doses.

La vaccination contre les HPV est également recommandée :

  • jusqu’à l’âge de 19 ans, chez les garçons et les filles immunodéprimés, au même âge que dans la population générale, et dès l’âge de 9 ans, chez les enfants (garçons et filles) candidats à une transplantation d’organe solide ;
  • jusqu’à l’âge de 26 ans, chez les hommes ayant ou ayant eu des relations sexuelles avec d’autres hommes.

SRAS-CoV-2

La COVID-19 est une nouvelle maladie dont les données probantes évoluent rapidement. Le risque pour les patients atteints de MICI est encore incertain. Globalement, les patients atteints de MICI ne semblent pas présenter un risque accru de contracter le SRAS-CoV-2 ou de développer une évolution plus grave de la maladie. Des études de population menées en Chine, en France, en Italie et en Espagne n’ont pas identifié les MICI et les traitements immunosuppresseurs comme des facteurs de risque d’apparition de la maladie (54).

Dans l’analyse de la base de données SECURE-IBD, en plus de l’âge, de la comorbidité et de l’activité de la maladie, les corticostéroïdes, les thiopurines seuls ou en combothérapie et les 5-ASA ont été associés à une COVID-19 sévère, définie comme une admission en soins intensifs ou un décès. La monothérapie par agent anti-TNF, le vedolizumab et l’ustekinumab ne semblaient pas être associés à une COVID-19 sévère (55).

Il existe un risque très réel de poussée de la maladie lorsque le traitement d’entretien des MICI est arrêté. En conséquence, ECCO recommande la gestion continue des MICI conformément aux directives standard.

Pendant la pandémie de SRAS-CoV-2, la prise en charge des MICI doit suivre les normes de soins habituelles [EL5]. Lorsque la COVID-19 est cliniquement suspectée, ou lorsqu’un patient est testé positif pour le SRAS-CoV-2 (symptomatique ou asymptomatique), la poursuite du 5-ASA et du traitement immunosuppresseur doit être envisagée au cas par cas selon les connaissances actuelles [EL4].

La vaccination contre le SRAS-CoV2 n’a pas été testée directement dans la population atteinte de MICI, ni chez aucun patient sous traitement par thérapie immunosuppressive. La vaccination par ARNm étant elle-même une nouvelle stratégie d’immunisation, l’impact de l’immunosuppression sur l’immunité et la réponse vaccinale est incertain. Comme les vaccins à ARNm, ainsi que les vaccins à vecteur adénoviral recombinant, ne sont pas vivants, ils ne semblent pas présenter un risque particulier pour les patients atteints de MICI. En conséquence, ECCO soutient la vaccination contre le SRAS-CoV-2 dans la population de patients atteints de MICI. La vaccination contre le SRAS-CoV-2 étant un domaine en évolution rapide, nous nous référons pour la mise à jour au lien du groupe de travail ECCO COVID-19 [ https://ecco-ibd.eu/publications/covid-19.html ].

Mycobacteries Tuberculosis

Les personnes traitées par immunosuppresseurs, en particulier les anti-TNFα, ont un risque d’infection tuberculeuse latente (ITL) et d’évolution vers la maladie tuberculeuse (TM) plus élevé que la population générale (56). Dans le cas particulier des MICI, la combinaison d’agents anti-TNF avec le méthotrexate ou l’azathioprine entraîne un risque 13 fois plus élevé de réactivation de la tuberculose par rapport à la monothérapie anti-TNF. Il existe quelques cas de réactivation de Tuberculose chez les patients traités par vedolizumab, mais les données disponibles sont insuffisantes pour évaluer le risque réel. Concernant l’ustekinumab, aucun cas de réactivation de la tuberculose n’a été observé chez les patients atteints de tuberculose latente recevant une prophylaxie concomitante. Le risque de réactivation d’une tuberculose latente chez les patients atteints de MICI traités par des inhibiteurs de JAK est accru. La tuberculose est l’infection opportuniste la plus courante sous tofacitinib, avec des formes de tuberculose plus graves et plus fréquemment extrapulmonaires que dans la population générale (57).

En raison des cas diagnostiqués de maladie tuberculeuse chez des patients traités avec des agents anti-TNF malgré un dépistage négatif précédant le traitement anti-TNF, un dépistage annuel pourrait être envisagé, en particulier pour les patients présentant un risque plus élevé de tuberculose (vivant ou voyageant dans une zone d’incidence intermédiaire ou élevée de tuberculose, personnel de santé) (58,59).

Les résultats du test cutané à la tuberculine (IDR) et des tests de libération d’interféron gamma (IGRA) sont négativement affectés par les traitements immunosuppresseurs ; il est donc conseillé de diagnostiquer une infection tuberculeuse latente avant de commencer tout traitement IS (60).

En France, depuis 2005, le dépistage de l’ITL est recommandé avant l’introduction d’un traitement par anti-TNFα. En cas d’ITL, il est recommandé de débuter le traitement de l’ITL au minimum trois semaines avant la première prise d’anti-TNFα.

Les recommandations du HCSP (Haut comité de Santé publique) de mai 2019 (61) sont :

  • de dépister une ITL systématiquement chez tous les patients avant la mise sous traitement par anti-TNFα,
  • de réaliser ce dépistage préférentiellement avec un test IGRA.

La HAS en 2015 recommande également le dépistage systématique et le traitement des ITL avant la prescription d’un anti-TNFα.

Le risque de réactivation de l’infection tuberculeuse latente (ITL) chez les patients traités par des biothérapies ou des inhibiteurs de JAK est augmenté, et la maladie peut être plus sévère que dans la population générale [EL2]. Idéalement, avant toute immunosuppression, les patients atteints de MICI doivent être dépistés pour la maladie tuberculeuse [EL1]. Il faut envisager de dépister à nouveau les patients précédemment exposés aux biothérapies et aux inhibiteurs de JAK avant un changement thérapeutique intra ou extra classe [EL3]. Dans des situations particulières, un nouveau dépistage doit être envisagé lors d’un traitement par anti-TNF et inhibiteurs de JAK [EL5]. Le risque d’infection à M.tuberculosis est accru chez les travailleurs du domaine de la santé atteints de MICI sous anti-TNF [EL4] ; des tests réguliers de dépistage de la tuberculose sont conseillés [EL5].

Dépistage de l’infection tuberculeuse latente

Le diagnostic d’infection tuberculeuse latente repose sur l’association de données cliniques du patient, de facteurs épidémiologiques, d’une radiographie pulmonaire et d’un test cutané à la tuberculine [IDR] ou d’un test de libération d’interféron gamma (IGRA) (ou les deux) selon la disponibilité locale et les recommandations nationales [EL5].

Il est recommandé d’effectuer un dépistage précoce au moment du diagnostic de MICI après arrêt des corticoïdes (3 semaines) et en période de poussée inflammatoire légère.

Une IDR positive est définie par un diamètre d’induration ≥ 5 mm. Il est important de noter que les tests cutanés sont sensibles mais non spécifiques pour prédire la réactivation de la tuberculose ; seulement 5 % des personnes immunocompétentes dont le test est positif passeront d’une infection latente à une maladie active au cours de leur vie. Les personnes vaccinées avec le BCG peuvent réagir positivement au dérivé protéique purifié, entraînant une IDR positive. L’IDR peut être négative chez les patients sous corticostéroïdes depuis plus ≥ 1 mois, sous thiopurines ou méthotrexate depuis ≥ 3 mois, sous infliximab ou pendant une MICI active sans immunosuppression.

Les tests IGRA sont le QuantiFERON-TB Gold et le T-SPOT. Les IGRA sont plus susceptibles d’être positifs chez les personnes récemment infectées par M.tuberculosis. L’un des avantages des IGRA est l’absence de réactivité croisée avec le BCG ou avec des mycobactéries atypiques, à l’exception de M.kansasii, M.marinum et M.szulgai.

Les tests IGRA doivent précéder ou être concomitants à l’IDR, car l’IDR peut augmenter la production d’interféron dans les tests IGRA et donc induire un faux positif.

Il est important de noter qu’une IDR positive ou un test IGRA positif peuvent rester positifs après un traitement antituberculeux réussi.

Chimioprophylaxie

Les patients avec un diagnostic d’infection tuberculeuse latente avant un traitement par biothérapie ou à petites molécules ou par des stéroïdes systémiques à forte dose prolongée doivent être traités avec un schéma thérapeutique complet [EL1]. Dans les autres situations, il convient de demander l’avis d’un spécialiste. En cas d’ITL et de MICI active, le traitement par biothérapie ou à petites molécules doit être retardé d’au moins 4 semaines après le début de la chimioprophylaxie, sauf en cas d’urgence clinique et après l’avis d’un spécialiste [EL5]. En cas de tuberculose maladie active, le traitement par biothérapie ou à petites molécules doit être retardé d’au moins 2 mois après le début du traitement antituberculeux. Le schéma classique de chimioprophylaxie antituberculeuse est basé sur l’isoniazide pendant 6 à 9 mois.

Infections bactériennes

Infection à Streptococcus pneumoniae et vaccination

Les patients atteints de MICI ont un risque accru d’infection pneumococcique et un risque 2 à 3 fois plus élevé de maladie invasive à pneumocoque (méningite et bactériémie). Ce risque est présent dans les 5 années précédant le diagnostic de MICI, ce qui suggère une vulnérabilité inhérente à la maladie sous-jacente (62). L’une des infections les plus répandues chez les patients immunodéprimés atteints de MICI est la pneumonie bactérienne (3). La mortalité à 1 an est plus faible chez les patients atteints de MICI vaccinés contre le pneumocoque [2,1 %] par rapport à ceux non vaccinés [4,5 %].

La vaccination contre le pneumocoque doit être recommandée pour tous les patients atteints de MICI (EL3)

Deux vaccins antipneumococciques sont désormais disponibles : le vaccin 23-valent pneumococcique polyosidique [PPSV23] et le vaccin 13-valent pneumococcique conjugués [PCV13]. La vaccination antipneumococcique par rappel (PCV13 premier puis PPSV23, avec un intervalle d’au moins 8 semaines entre les deux vaccinations) est désormais approuvée sur la base des recommandations du CDC et de la Société européenne de microbiologie clinique et des maladies infectieuses pour les jeunes enfants et les adultes > 65 ans et les patients à risque de maladie pneumococcique. Un taux de séroprotection légèrement inférieur a été observé chez les patients sous anti-TNF (63).

Infection à Legionella pneumophila

Les traitements immunosuppresseurs confèrent un risque élevé d’infection par L.pneumophila, souvent au début de la première année de traitement par immunomodulateur ou agent anti-TNF. Des infections invasives à L.pneumophila, dont certaines avec une issue fatale, ont été signalées chez des patients sous immunomodulateurs pour une MICI ou des affections rhumatologiques.

Le diagnostic repose sur une culture microbiologique appropriée des crachats et une PCR en temps réel sur des échantillons respiratoires. La PCR fournit des résultats dans un laps de temps court, mais son accès peut être limité. La détection d’antigène dans l’urine [détecte uniquement L.pneumophila sérogroupe 1 qui représente 70 à 80 % des cas] peut être facilement réalisée. Chez les patients immunodéprimés atteints de pneumonie, les antibiotiques dirigés contre les légionelles, tels que les macrolides et les fluoroquinolones respiratoires, doivent être privilégiés (64).

Les patients atteints de MICI sous traitement immunosuppresseur avec une pneumonie doivent être testés pour Legionella pneumophila [EL4]. En cas d’infection à Legionella pneumophila, les agents immunosuppresseurs doivent être temporairement suspendus jusqu’à la résolution de l’infection active [EL5].

Infection à Salmonella et Listeria

Chez les patients MICI, des infections invasives à Salmonella spp. ont été rapportées chez les patients sous IS. Le diagnostic repose sur la recherche de Salmonella spp. dans le sang, les selles ou l’urine. La salmonellose se traite avec des antibiotiques de type fluoroquinolones ou céphalosporines de troisième génération (65).

La L.monocytogenes provoque principalement une septicémie et une méningite sévères accompagnées d’une mortalité considérable. Le diagnostic repose sur des cultures microbiologiques appropriées du sang et du liquide céphalo-rachidien. Une suspicion diagnostique doit être évoquée chez les patients sous traitement immunosuppresseur qui présentent des signes et des symptômes de méningite ou d’autres symptômes neurologiques. Le traitement de L.monocytogenes repose sur l’ampicilline, l’amoxicilline, ou en cas d’allergie à la pénicilline, triméthoprime/ sulfaméthoxazole [TMP- SMX] (66).

La prévention des infections à Salmonella spp. et à L.monocytogenes reposent sur une hygiène alimentaire et des choix alimentaires d’éviction (comme éviter les œufs crus, le lait non pasteurisé, le fromage au lait cru et la viande insuffisamment cuite ou crue).

Les patients recevant des agents immunosuppresseurs sont à risque d’infections plus sévères à Salmonella enteritidis et typhimurium [EL4] et d’infections neurologiques à Listeria monocytogenes [EL4]. L’incidence des infections à L.monocytogenes est plus élevée chez les patients traités par anti-TNF par rapport aux autres agents immunosuppresseurs [EL4]. Le traitement immunosuppresseur doit être temporairement suspendu jusqu’à la résolution de l’infection active [EL5].

Infection à Clostridioides difficile (ICD)

La MICI est un facteur de risque indépendant d’infection à C.difficile (anciennement Clostridium difficile), même en l’absence de facteurs de risque traditionnels tels que la prise d’antibiotiques et l’hospitalisation. L’ICD est significativement plus fréquente chez les patients en poussée de MICI et chez les malades avec une atteinte colique (67). Les médicaments immunosuppresseurs ont probablement un impact sur le risque de survenue d’ICD dans les MICI comme le montre une méta-analyse récente sur l’utilisation de biothérapie (principalement des agents anti-TNF) [OR 1,65] (67). Le vedolizumab pourrait également favoriser des infections à CD (11).

L’ICD impacte négativement le pronostic des MICI avec un risque significativement plus élevé de colectomie à long terme [OR : 2,22] et de mortalité à court [OR 3,84] et long terme [OR 3,65] (67,68).

Le dépistage de l’infection à C.difficile (CD) est recommandé à chaque poussée de la maladie chez les patients atteints de MICI et en particulier chez les patients recevant un traitement immunosuppresseur [EL3].

Le diagnostic d’ICD nécessite la détection de C.difficile toxigène dans les selles et un tableau clinique compatible (diarrhée). Un algorithme  en deux étapes avec un test initial très sensible (VPN élevée) tel que le dosage immuno-enzymatique de l’antigène glutamate déshydrogénase [GDH] ou des techniques d’amplification d’acide nucléique doit être utilisé, suivi d’un second test à haute spécificité, tel que les dosages immuno-enzymatiques de la toxine A/B (VPP élevée) [EL3].

Les échantillons dont le premier test est négatif peuvent être signalés comme négatifs. En revanche les patients avec un test initial positif (GDH ou PCR ADN) devront avoir un deuxième résultat de test de confirmation positif (exemple dosage toxine) pour être classés de manière fiable comme ayant une ICD.

L’endoscopie n’est pas recommandée comme outil de diagnostic de l’infection à C.difficile dans les MICI car les pseudomembranes sont rarement trouvées et leur absence n’exclut pas l’infection.

Traitement de l’infection à C.difficile (cf. tableau 1)

La vancomycine et la fidaxomicine par voie orale pendant 10 jours sont d’une efficacité comparable dans le traitement des ICD non sévères [EL1]. Pour les ICD sévères, le métronidazole intraveineux doit être ajouté à la vancomycine orale pendant 10 jours [EL3]. Le traitement des récidives d’ICD comprend la vancomycine orale, la fidaxomicine, la transplantation fécale de microbiote [EL3] et le bezlotoxumab (anticorps monoclonal anti-toxine B) [EL5]. En cas d’ICD, le maintien d’un traitement immunosuppresseur doit être soigneusement envisagé sur la base d’une évaluation du rapport bénéfice/ risque et d’un jugement clinique [EL5].

Options de traitement* Remarques
Épisode initial simple (10 jours de traitement) VANCO 125 mg par voie orale 4 fois par jourOU FDX 200 mg par voie orale 2 fois par jour FDX moins disponible que VANCO
OU métronidazole, 500 mg par voie orale 3 fois par jour Si les médicaments ci-dessus ne sont pas disponibles
Initiale sévère (hypotension ou choc, iléus, mégacôlon) VANCO 500 mg 4 fois par jour (par voie orale, sonde nasogastrique ou rectale) PLUS métronidazole intraveineux (500 mg toutes les 8h) Si iléus : envisager d’ajouter une instillation rectale de VANCO (lavement rétention : 500 mg dans 100 ml, 4 fois par jour)
Première récidive VANCO 125 mg par voie orale 4 fois par jour pendant 10 jours Si le métronidazole a été utilisé pour l’épisode initial
Régime prolongé décroissant de VANCO (p. ex., 125 mg 4 fois par jour pendant 10 à 14 jours, 2 fois par jour pendant une semaine, une fois par jour pendant une semaine, puis tous les 2 ou 3 jours pendant 2 à 8 semaines)
OU FDX 200 mg deux fois par jour pendant 10 jours
Si VANCO utilisée pour l’épisode initial
Deuxième récidive et suivantes VANCO en régime décroissant
OU VANCO 125 mg par voie orale 4 fois pendant 10 jours suivi de rifaximine 400 mg 3 fois par jour pendant 20 jours
OU FDX 200 mg 2 fois par jour pendant 10 jours
OU Transplantation de microbiote fécal
Tableau 1 : Options de traitement pour la colite à C.difficile

*Adapté des directives de pratique clinique pour l’infection à C.difficile, mise à jour 2017 de l’Infectious Diseases Society of America (IDSA) et de la Society for healthcare Epidemiology of America (SHEA). 389
VANCO : vancomycine, FDX : fidaxomicine.

L’excrétion asymptomatique des spores de C.difficile peut se poursuivre pendant des semaines après la résolution des symptômes. La réponse au traitement doit être basée uniquement sur l’évaluation clinique chez les patients non-MICI. Cependant, chez les patients atteints de MICI, les symptômes liés à l’ICD peuvent chevaucher les symptômes liés aux poussées de la MICI, et ainsi créer des difficultés diagnostiques. Dans ce contexte, des tests répétés chez les patients souffrant de diarrhée sous traitement ICD peuvent être envisagés pour guider la prise en charge, malgré le risque de résultats faussement positifs (69).

Infections parasitaires et fongiques

Le risque d’infection fongique dans les MICI est faible. Les infections systémiques sont exceptionnelles, mais la mortalité est élevée [EL4]. En dehors de Pneumocystis jirovecii, la chimioprophylaxie n’est pas indiquée. La chimioprophylaxie suite à une infection fongique systémique doit être discutée avec un infectiologue [EL5].

Concernant l’infection à Pneumocystis jiroveci, pour les patients atteints de MICI sous trithérapie immunosuppressive (y compris stéroïdes, méthotrexate, thiopurines, biothérapies), une prophylaxie standard par TMP-SMX doit être fortement envisagée [EL4].

Pour les personnes sous double traitement immunosuppresseur, une prophylaxie TMP-SMX peut également être envisagée, surtout si l’un d’entre eux est un inhibiteur de la calcineurine [EL4]. Le TMP-SMX doit également être envisagé pour toute combinaison de corticostéroïdes à forte dose, d’un faible nombre de lymphocytes ou d’utilisation d’inhibiteurs de JAK [EL5] (70).

Le dépistage des infections parasitaires ou fongiques doit être envisagé chez les résidents des zones endémiques ou ayant des antécédents de voyage en zones endémiques [EL5].

Vaccination et dépistage avant de commencer un traitement immunosuppresseur

Plusieurs études ont montré que les patients atteints de MICI, bien qu’à risque, ne sont pas vaccinés de manière appropriée (71).

Quelques aspects généraux doivent être pris en compte : Furer et al (72).

  • Le programme de vaccination individualisé doit être expliqué au patient par le spécialiste des MICI, fournissant ainsi une base pour une prise de décision partagée. Le programme doit être mis en œuvre conjointement par le médecin de premier recours, l’équipe MICI et le patient.
  • La vérification du statut vaccinal, au début de la maladie, puis tous les ans, est recommandée en particulier pour le recours à des vaccinations spécifiques aux
  • Il n’y a aucune preuve que la vaccination chez les patients atteints de MICI provoque une poussée de la maladie.
  • Le succès de la vaccination peut être compromis par l’immunosuppression.
  • Le vaccin doit être administré de préférence au cours de la maladie quiescente, si possible avant de commencer l’immunosuppression.
  • Si la vaccination doit être administrée pendant l’immunosuppression, utiliser la période d’immunosuppression la plus faible (tenir compte de la demi-vie d’élimination du médicament).
  • La vaccination des contacts étroits est une « stratégie cocon » très importante.
  • La vaccination par un vaccin vivant est généralement considérée comme dangereuse pendant l’immunosuppression.

Vaccins vivants chez l’hôte immunodéprimé dans les MICI.

Les vaccins vivants chez les patients atteints de MICI recevant un traitement immunosuppresseur sont généralement considérés comme dangereux. Il est recommandé d’attendre au moins 1 à 6 mois après l’arrêt du traitement immunosuppresseur avant l’administration d’un vaccin vivant [EL5]. La décision d’administrer un vaccin vivant doit être envisagée au cas par cas [EL5].

Dans le tableau 2, vous retrouverez le délai suggéré entre l’arrêt des immunosuppresseurs et la vaccination vivante, en tenant compte de la demi-vie d’élimination du médicament.

Idéalement, les vaccins vivants doivent être administrés avant le début du traitement immunosuppresseur avec un intervalle de sécurité. De même, pour la reprise de l’immunosuppresion lorsque le traitement a été interrompu pour faciliter l’administration de vaccins vivants. Dans les deux cas, un intervalle minimum de 3 à 4 semaines est nécessaire pour couvrir la période d’incubation et la clairance du virus vaccinal.

Une revue systématique de 64 études sur la vaccination dans des populations immunodéprimées a démontré que les événements indésirables secondaires à la vaccination vivante sont relativement rares (73). Néanmoins, il manque des preuves concluantes pour soutenir la vaccination vivante de routine chez les patients atteints de MICI sous traitement immunosuppresseur.

Calendrier vaccinal pour les patients atteints de MICI sous IS

Un aperçu du calendrier de vaccination des adultes pour les patients atteints de MICI est présenté dans le tableau 3. Voici les recommandations françaises concernant les vaccinations des immunodéprimés mises à jour régulièrement (https://vaccination-info-service.fr/) :

  • Vérifier avant la mise en place du traitement que le calendrier vaccinal est à jour concernant les vaccins habituels de la population adulte, diphtérie, tétanos, poliomyélite, coqueluche, méningocoque de type C (jusqu’à l’âge de 24 ans),
  • Les vaccins contre le pneumocoque, la grippe, Haemophilus influenzae de type B, l’hépatite B et, parfois, le méningocoque B selon les risques sont recommandés.
  • Le vaccin contre les infections à papillomavirus Humain (HPV) est recommandé également pour les garçons et les filles jusqu’à 19 ans.

Médicament

Demi-vie d’élimination

Arrêt avant vaccins vivants

Reprise après vaccins vivants

Stéroïdes >20 mg/jour, >14 jours

2 à 3 heures

1 mois

1 mois

Thiopurines

Plusieurs jours (6-TGN)

3 mois

1 mois

Méthotrexate faible dose (≤0,4 mg/kg/semaine)

3–10 heures

1 mois

1 mois

Ciclosporine d,e

8,4 h

1 mois

1 mois

Tacrolimus e

23–46 heures

1 mois

1 mois

Tofacitinib

3h

1 mois

1 mois

Infliximab

7 à 12 jours

3 mois

1 mois

Adalimumab

Environ 2 semaines

3 mois

1 mois

Golimumab

Environ 2 semaines

3 mois

1 mois

Certolizumab

Environ 2 semaines

3 mois

1 mois

Védolizumab f

25 jours

3–4 mois

1 mois

Ustekinumab

Environ 19 jours

3 mois

1 mois

Tableau 2 : Délai suggéré entre l’arrêt des immunosuppresseurs et la vaccination vivante, en tenant compte de la demi-vie d’élimination du médicament
Programme de vaccination spécifique aux MICI Dosage, horaire et remarques Type de vaccination Au diagnostic Au diagnostic et pendant le suivi avant un traitement IS
Grippe inactivée (trivalente/ quadrivalente ou forte dose) Vaccination annuelle recommandée pour tous les patients sous traitement immunosuppresseur, selon les directives nationales Vaccin inactivé Oui Oui
Zona recombinant (RZV) Pour tous les patients ≥ 50 ans. Envisager chez les patients de moins de 50 ans présentant un risque accru d’infection par le zona Vaccin inactivé Oui
Zona vivant [ZVL] N’utiliser que si le VRZ n’est pas disponible et que chez le patient immunocompétent Vaccin vivant atténué a Oui
Conjugué pneumococcique 13-valent [PCV13] et polysaccharide 23-valent [PPSV23] Dose unique de PCV13 suivie de PPSV23 après 8 semaines, et d’un rappel PPSV23 après 5 ans. Rappel PPSV23 supplémentaire selon les directives nationales.Si le PPSV23 a été fourni en premier, administrer une dose unique de PCV13 après 1 an et un rappel de PPSV23 après 5 ans. Vaccin inactivé Oui Oui Oui
Hépatite A b Calendrier et dosage selon les directives nationales Vaccin inactivé Oui
Papillomavirus humain Chez les garçons et les filles de 11 à 19 ans révolus avec un schéma en 3 doses Vaccin inactivé Oui Oui
Hépatite B Série à trois doses. Un rappel supplémentaire peut être nécessaire selon le niveau de séroprotection. Les titres doivent être vérifiés régulièrement Vaccin inactivé Oui Oui Oui
Programme de vaccination systématique Dosage, horaire et remarques Type de vaccination Au diagnostic Au diagnostic et pendant le suivi avant un traitement IS
Tétanos, diphtérie, coqueluche Si déjà vacciné, dose unique de Tdap, puis Td ou Tdap tous les 10 ans selon les directives nationales Vaccin inactivé Oui Oui
Vaccins contre le méningocoque d Pour les patients à haut risque de méningococcie invasive. Calendrier et dosage selon les directives nationales Vaccin inactivé Oui Oui
Rougeole, oreillons, rubéole (ROR) Les adultes sans preuve d’immunité doivent recevoir 2 doses séparées d’au moins 28 jours Vaccin vivant atténué Oui Oui
Varicelle Deux doses à 4–8 semaines d’intervalle uniquement chez les patients sans antécédent de varicelle ou de zona, sans vaccination antérieure et avec une sérologie négative pour la varicelle-zona Vaccin vivant atténué Oui Oui
Poliomyélite (poliovirus parentéral inactivé) Calendrier et dosage selon les directives nationales Vaccin inactivé Oui Oui
SRAS-CoV-2 Calendrier et dosage selon les directives nationales Vaccin inactivé Oui oui Oui
Tableau 3 : Calendrier de vaccinations adultes pour des patients atteints de MICI

MICI, maladie inflammatoire de l’intestin.
a Les vaccins vivants atténués sont généralement contre-indiqués chez les patients sous traitement immunosuppresseur.
b Les indications de la vaccination contre l’hépatite A varient selon les pays, la vaccination est nécessaire avant de se rendre dans des zones d’endémie.
d Pas systématiquement utilisé chez les patients adultes atteints de MICI à moins qu’un facteur de risque de méningococcie invasive ne soit présent ; chez les patients pédiatriques, les vaccins sont administrés conformément aux directives nationales et systématiquement utilisés si des facteurs de risque sont présents.

Les vaccins vivants atténués (rougeole, oreillons, rubéole, fièvre jaune, varicelle, etc.) sont contre-indiqués si l’on prend un traitement immunosuppresseur. Les vaccins vivants atténués doivent être décalés à 12 mois après la naissance si la mère de l’enfant à vacciner est traitée par infliximab.

Il est important que les personnes de l’entourage proche d’un patient recevant un traitement immunosuppresseur (enfant ou adulte) soient à jour de leur vaccination contre la rougeole et la varicelle (si elles n’ont pas eu la maladie) et qu’elles soient vaccinées contre la grippe. Cela permet d’éviter qu’elles transmettent ces infections à la personne traitée par immunosuppresseurs.

Conclusion

Les patients traités par immunosuppresseurs, biothérapies et inhibiteur de JAK ont un risque supérieur d’infections opportunistes mais ce risque ne doit pas être un frein à la mise en route des traitements. Il est important de connaître les facteurs de risques et les infections opportunistes associées afin d’informer le patient et son médecin traitant sur ces risques.

La maîtrise du diagnostic et de la prise en charge des infections opportunistes est essentielle car le médecin prescripteur hépato-gastro-entérologue est souvent le premier sollicité par son patient ou les autres professionnels de santé pour la conduite à tenir.

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