Apport du microbiote dans le traitement de certaines pathologies digestives (Recommandations de l’Association Américaine de Gastroentérologie)

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Liens d’intérêts

L’auteur déclare des honoraires de Jannsen, Takeda, Merck MSD, Biocodex, Mayoly Spindler, Astellas, Amgen, Pfizer, Pilege et Abbvie. L’auteur n’a aucun conflit d’intérêt lié à ce travail.

Mots-clés

Transplantation de microbiote fécal (TMF) ; Infections à C.difficile ; Maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI)

Abréviations

TMF : Transplantation de microbiote fécal ICD : Infections à C.difficile

MICI : Maladies inflammatoires chroniques de l’intestin FDA : Food and Drug Administration

AGA : American Gastroenterological Association MC : Maladie de Crohn

RCH : Rectocolite hémorragique SSI : Syndrome de l’intestin irritable

GRADE : Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluation PICO : Population, Intervention, Comparateur, Résultats

ERC : Essais randomisés contrôlés

CAR-T : Thérapie par cellules T à récepteur d’antigène chimérique AIEC : Escherichia coli adhérant invasif

CSP : Cholangite sclérosante primitive IC : Intervalle de confiance

RR : Risque relatif

Introduction

Présentation des thérapies basées sur le microbiote fécal

Le microbiote intestinal est un écosystème dynamique constitué des micro-organismes résidant dans le tube digestif. Il est composé de bactéries, d’archées, de champignons, de levures et de virus (1). Le microbiote intestinal est identifié comme un acteur majeur en santé humaine, exerçant des effets directs sur des axes essentiels de la physiologie. Il intervient notamment dans le maintien de l’homéostasie métabolique, la maturation et la stimulation du système immunitaire, la fonction de barrière en évitant la colonisation par des pathogènes, et la digestion de composé non digérable par les enzymes humaines (2). Au cours de cette dernière décennie, les capacités d’étude du microbiote ont massivement augmenté, grâce au développement du séquençage de nouvelle génération et de méthodes d’analyse fonctionnelle (protéomique, métabolomique) dont les prix ont drastiquement diminué au cours du temps. La compréhension des interactions complexes entre le microbiote, l’immunité, le métabolisme et l’environnement par des méthodes « omiques » ou expérimentales sont complexes et nécessitent des expertises multidisciplinaires (3). L’intérêt pour le rôle du microbiote concerne aussi bien les maladies digestives que extra-digestives et le nombre de publications sur le sujet augmente de manière exponentielle. Un des grands enjeux reste de définir ce qui constitue un microbiote « normal », étant donné qu’il existe une grande variabilité inter-individuelle en termes de composition et qu’il évolue et s’adapte en permanence aux pressions de l’hôte et de l’environnement (4). Malgré cette difficulté, les données récentes permettent d’identifier des altérations du microbiote intestinal, souvent qualifiée de « dysbiose » (bien que ce terme soit sujet à débat) qui sont associées à des pathologies et/ou à leur pronostic (5). Plus récemment encore, un nouveau « saut » a été franchi en montrant le rôle « causal » des altérations du microbiote dans certaines pathologies, notamment grâce aux essais cliniques de transplantation de microbiote fécal (TMF). Cibler le microbiote avec un objectif thérapeutique devient donc une stratégie logique. Les thérapies basées sur le microbiote fécal comprennent la TMF et les thérapies autorisées par la Food and Drug Administration (FDA) que sont les probiotiques de nouvelles générations, sous forme de souche unique ou de combinaisons de souches (on parle de « consortium »), qui ont d’ailleurs maintenant une qualification spécifique par la FDA : les produits biothérapeutiques vivants (ou « Live Biotherapeutic products »). Néanmoins dans cette revue de l’AGA, ces derniers sont très peu étudiés et l’entièreté des recommandations ne concerne en pratique que la TMF.

Objectifs des recommandations de l’AGA

C’est dans ce contexte que l’American Gastroenterological Association (AGA) a émis récemment une série de recommandations sur l’utilisation des thérapies basées sur le microbiote fécal chez les adultes souffrant d’infection à Clostridioides difficile (ICD) récidivantes, d’ICD sévère à fulminante, de maladies inflammatoires chroniques intestinales (MICI) comprenant la maladie de Crohn (MC), la rectocolite hémorragique (RCH) et la pochite chronique, et enfin chez les patients vivants avec le syndrome de l’intestin irritable (SII) (6). Le public ciblé par ce guide comprend les professionnels de santé, les patients et les certains décideurs. Les recommandations visent à fournir la base d’une prise de décision rationnelle et informée pour les patients et les professionnels de santé utilisant ces thérapies basées sur le microbiote fécal.

Méthodologie

Explication de la méthode GRADE

Les recommandations cliniques de l’AGA sur les thérapies basées sur le microbiote fécal ont été élaborées en utilisant la classique méthode GRADE (Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluation) en formulant les questions selon le format PICO (Population, Intervention, Comparateur, Résultats). Cette méthode est appliquée ici au champ des maladies gastro-intestinales suivantes : les ICD récidivantes, les MICI (MC, RCH, pochite chronique) et le SII.

Le groupe de travail, composé d’experts cliniques et méthodologiques, a utilisé les critères « Evidence-to-Decision » pour formuler des recommandations. Les questions cliniques pertinentes ont été identifiées, puis des seuils de différence cliniquement significatifs ont été établis pour chaque résultat. Par exemple, pour prévenir la récidive des ICD, un seuil de delta de 15 % était considéré comme significatif et donc retenu.

Les bases de données électroniques telles que MEDLINE, Embase et la « Cochrane Database » ont été consultées. La dernière mise à jour de la recherche bibliographique a été réalisée en mars 2023. Le processus de sélection des études a été effectué de manière indépendante par plusieurs membres de l’équipe.

Détails sur la sélection des études

L’évidence médicale a été obtenue à partir de multiples essais randomisés contrôlés (ERC) et d’études observationnelles. Un total de 66 études a été inclus dans la revue, en se concentrant principalement sur l’efficacité des thérapies basées sur le microbiote fécal pour les pathologies gastro-intestinales indiquées avec un focus particulier sur les patients immunocompétents et immunodéprimés. Plus précisément, pour le traitement des ICD récidivantes, 11 ERC, regroupant 1 172 patients, ont comparé les thérapies à base de microbiote fécal aux traitements standard ou au placebo ou au contrôle (transplantations fécales autologues). Le niveau de preuve global de l’ensemble de ces recommandations a été jugé faible à modéré, principalement en raison de biais (de risque élevé) dans certaines études, d’incohérences dans les résultats et d’imprécisions dues à la taille limitée des échantillons. Pour conclure sur cette section, les méthodes rigoureuses utilisées pour évaluer les preuves permettent de soutenir l’utilisation des thérapies basées sur le microbiote fécal pour les CDI récurrentes, mais mettent en évidence la nécessité de recherches supplémentaires pour d’autres pathologies gastro-intestinales.

Recommandations de l’AGA sur l’utilisation de la FMT ou de thérapies basées sur le microbiote

Dans un souci de clarté, nous proposons, pour chaque indication d’utilisation de TMF ou de thérapies basées sur le microbiote, de faire deux sous- chapitres : le premier sous la forme d’un rappel des liens entre le microbiote et la pathologie concernée et le deuxième sur les recommandations (n=7) émises par l’AGA. Sans dévoiler les conclusions de l’AGA, on peut déjà noter que les niveaux de preuve disponibles pour l’utilisation de la TMF dans les pathologies intestinales hors ICD restent modérés à faibles selon les critères GRADE.

TMF ou thérapies basées sur le microbiote dans les ICD récidivantes

Microbiote et ICD récidivantes

Clostridioides difficile (C.difficile) est une bactérie pathogène responsable de la première cause de diarrhée nosocomiale en Europe avec plus de 120 000 cas et près de 3 700 décès par an (7). Cette infection est caractérisée par un risque élevé de récidive après un traitement bien conduit, ce qui a des conséquences importantes. Ce risque est de près de 20 % après un premier épisode et augmente ensuite pour atteindre plus de 60 % après 2 récidives ou en cas de facteur de risque spécifique (8). Les patients atteints d’ICD récidivantes ont une mortalité à 6 mois augmentée de 33 % et des séjours hospitaliers allongés de plus de 50 % associés à un surcoût estimé à plus de 20 millions d’euros par an en France (9, 10). La physiopathologie de l’ICD et son traitement classique sont à l’origine du caractère récidivant de cette infection. Elle implique une perturbation de la composition et des fonctions du microbiote intestinal, le plus souvent dans les suites d’une prise d’antibiotiques, qui favorisent la germination et l’expansion de souches bactériennes de C.difficile à partir de sa forme sporulée. La toxine cytotoxique produite est à l’origine d’une inflammation colique responsable des symptômes de la maladie (11). Actuellement, le traitement de première intention est une antibiothérapie orale par fidaxomicine ou vancomycine (12). Ces traitements antibiotiques sont efficaces mais ne permettent pas de corriger la dysbiose sous-tendant la survenue de l’ICD et pourraient même l’aggraver et ainsi favoriser la récidive (13). Les altérations du microbiote s’aggravant au fur et à mesure des récidives, on se retrouve rapidement dans une situation inextricable ou le microbiote endogène du patient n’a plus aucune chance de se rétablir. C’est dans cette situation de multi-récidive que la TMF a fait l’objet de recommandation de l’AGA (6). L’efficacité de la TMF dans les formes multi récidivantes d’ICD est validée depuis 2013 (14). En cas de récidives multiples (c’est-à-dire à partir du 3^e épisode ou de la 2^e récidive), la TMF constitue le traitement recommandé en première intention et son taux d’efficacité est de l’ordre de 80 à 90 % avec un bon profil de sécurité (15). Dans une étude ayant fait la comparaison directe, la TMF était supérieure à la vancomycine ou la fidaxomicine dans les formes récidivantes avec des taux d’efficacité clinique à la semaine 8 de 92 % versus 19 % et 42 % respectivement (16).

Recommandations de l’AGA

Recommandation 1 : Chez les adultes immunocompétents atteints d’ICD récidivantes, l’AGA recommande l’utilisation de TMF après antibiothérapie standard, plutôt que l’absence de transplantation de microbiote fécal (recommandation conditionnelle, niveau de preuve : faible)

Chez les patients immunocompétents, la TMF est une option thérapeutique recommandée après l’échec d’au moins deux traitements par antibiotiques pour prévenir les récidives d’ICD. La TMF permet de rééquilibrer le microbiote intestinal perturbé par les antibiotiques en introduisant un microbiote sain provenant d’un donneur sélectionné et testé. L’évidence médicale disponible indique que la TMF est efficace pour prévenir les récidives des ICD ; de fait, la TMF est significativement plus efficace que les traitements conventionnels pour prévenir les récidives d’ICD. Les études montrent un taux de succès de 74,2 % chez les patients traités par TMF, comparé à 51,7 % pour ceux traités par antibiotiques seuls ou par d’autres interventions. Ces résultats ont été obtenus à partir de 11 essais contrôlés randomisés, incluant plus de 1 100 patients immunocompétents. La réduction des récidives est particulièrement marquée chez les patients ayant récidivé de façon itérative. Les patients immunocompétents, c’est-à-dire ceux qui ne présentent pas de déficit immunitaire sévère, peuvent bénéficier de la TMF en ambulatoire, sous certaines conditions. Le traitement est administré après un cycle d’antibiotiques pour stabiliser l’infection initiale. La TMF peut être effectuée par plusieurs voies d’administration : délivrée au cours d’une coloscopie, apportée sous la forme de capsules orales, ou par lavement, sans qu’une méthode spécifique soit clairement supérieure à une autre. Toujours pour les patients immunocompétents, le recours à la TMF est recommandé lorsque deux ou plusieurs récidives d’ICD ont eu lieu malgré un traitement antibiotique conventionnel (généralement la vancomycine ou la fidaxomicine). Les contre-indications à la TMF sont les états augmentant le risque d’infections graves tels qu’un déficit immunitaire sévère, une obstruction intestinale ou une perforation intestinale. Enfin, les patients recevant des antibiotiques au long cours, ou ceux ayant recours fréquemment à une prophylaxie antibiotique pourraient ne pas bénéficier pleinement de la TMF du fait de la réduction d’efficacité de cette procédure liée à la prise d’antibiotique perturbant de nouveau le microbiote intestinal. Il est donc recommandé dans ce cas de suspendre les antibiotiques quelques jours avant l’administration de la TMF, pour maximiser l’implantation du microbiote sain. La TMF est généralement bien tolérée chez les patients immunocompétents. Les effets indésirables graves sont rares et le taux global d’effets indésirables est similaire à celui des traitements par antibiotiques seuls. Parmi les événements indésirables rapportés, on trouve principalement des troubles gastro-intestinaux légers à modérés tels que des ballonnements et des douleurs abdominales temporaires.

La surveillance après TMF inclut un suivi clinique pour évaluer la résolution de la diarrhée et prévenir une nouvelle récidive. Chez les patients immunocompétents souffrant d’ICD, la TMF représente une option thérapeutique efficace pour réduire le risque de récidive après un traitement antibiotique. La recherche continue sur les thérapies basées sur le microbiote fécal promet de fournir des avancées supplémentaires sur l’optimisation de cette procédure et sur son application éventuelle à d’autres pathologies gastro-intestinales. L’AGA indique également des alternatives stipulant que pour les patients « non intéressés » par les thérapies basées sur le microbiote fécal il est raisonnable de proposer un traitement par vancomycine ou fidaxomicine en « diminution progressive » ou une injection de bezlotoxumab.

Recommandation 2 : Chez les adultes faiblement ou modérément immunodéprimés souffrant d’ICD récidivante, l’AGA recommande une TMF conventionnelle après traitement antibiotique standard, plutôt que l’absence de TMF (recommandation conditionnelle, niveau de preuve : faible). Chez les adultes gravement immunodéprimés souffrant d’ICD récidivantes, l’AGA recommande de ne pas utiliser de thérapies basées sur le microbiote fécal après traitement antibiotique standard (recommandation conditionnelle, niveau de preuve : faible)

L’AGA estime que les indications recommandées de TMF en prévention de l’ICD récidivante sont valables pour les patients légèrement ou modérément immunodéprimés correspondants aux patients immunodéprimés ne répondant pas à leur définition du terme « grave ». Sont considérés, par ces recommandations, comme « gravement immunodéprimés », les patients recevant un traitement cytotoxique actif pour des tumeurs solides et des hémopathies malignes, les patients ayant reçu une thérapie par cellules T à récepteur d’antigène chimérique (CAR-T) ou une transplantation de cellules hématopoïétiques (uniquement en cas de neutropénie), toute neutropénie, les patients présentant un déficit immunitaire primaire sévère, les patients atteints d’une infection à VIH avancée ou non traitée (taux de CD4 <200/mm³, maladie définissant le SIDA sans reconstitution immunitaire ou manifestations cliniques d’un VIH symptomatique). L’AGA estime donc que la TMF est contre-indiquée chez les adultes immunodéprimés sévères.

TMF ou thérapies basées sur le microbiote dans les ICD sévères

ICD sévère

Les principales complications des ICD sont la colite fulminante et le mégacôlon toxique qui doivent faire l’objet d’une prise en charge médico- chirurgicale. Un âge supérieur à 70 ans, les rechutes et la présence d’au moins 2 co-morbidités restent des facteurs associés de manière significative à une forme grave d’infection (18). Les manifestations systémiques comprennent une altération profonde de l’état général avec diarrhée profuse et déshydratation pouvant évoluer secondairement vers le choc hypovolémique. L’abdomen est douloureux et tendu. Une polynucléose >20,000/mm³ est fréquente. Lorsque le diamètre du colon transverse dépasse 6 cm sur le cliché de l’abdomen sans préparation ou à l’examen tomodensitométrique, on parle de mégacôlon toxique. Dans ce cas, la diarrhée peut être absente. Au cours des formes sévères d’ICD, le scanner abdominal contribue de façon importante à la prise en charge. Il constitue tout d’abord une aide diagnostique en montrant un épaississement des haustrations en « accordéon » dans 7 à 15 % des cas. Il permet également de diagnostiquer la présence d’une ascite, qui est un bon marqueur de sévérité de la colite en association en général avec une hypoalbuminémie marquée (18). Enfin, le scanner abdomino-pelvien, qui visualise constamment les pneumo-péritoines, même minimes, permet de déceler les perforations coliques en péritoine libre, qui constituent une indication chirurgicale formelle de colectomie subtotale en urgence. C’est dans ce contexte que certaines équipes ont proposé une TMF pour traiter ces ICD et prévenir la mortalité chez ces patients.

Recommandations de l’AGA

Recommandation 3 : Chez les adultes hospitalisés pour une ICD sévère ou fulminante ne répondant pas à une antibiothérapie, l’AGA suggère l’utilisation de la TMF plutôt que l’absence de TMF (recommandation conditionnelle, niveau de preuve : faible).

L’AGA définie une ICD sévère ou fulminante chez un patient présentant un choc, un iléus ou un mégacôlon toxique avec hyperleucocytose supérieure à 15.10⁹ /L et/ou une créatininémie supérieure à 1,5 mg/dL. Ces recommandations reposent sur 5 études d’observation portant sur 647 patients atteints d’ICD sévère ou fulminante qui comparaient la TMF conventionnelle aux soins standard, y compris la colectomie. La plupart des études incluaient des adultes hospitalisés atteints d’ICD sévère ou fulminante. Les participants à l’étude étaient principalement des adultes plus âgés dont l’indice de comorbidité de Charlson était élevé. Dans toutes les études, l’intervention était une TMF conventionnelle dont les modalités variaient d’une étude à l’autre. Voici les recommandations plus détaillées de l’AGA dans cette indication. La TMF doit être envisagée chez les patients hospitalisés qui ne répondent pas aux antibiotiques standard, généralement dans les 2 à 5 jours suivant le début du traitement de l’ICD. La TMF n’est pas conseillée chez les patients présentant une perforation ou une obstruction de l’intestin, ou chez ceux qui sont gravement immunodéprimés. La TMF doit être réalisée avec les selles d’un donneur ayant fait l’objet d’un dépistage approprié. La TMF peut être réalisée sans préparation colique si celle-ci semble impossible. La première dose de TMF doit être administrée par coloscopie ou sigmoïdoscopie flexible. La coloscopie permet au prestataire de confirmer le diagnostic et de déterminer la gravité de l’ICD. Dans les cas d’ICD sévère ou fulminante, les preuves sont insuffisantes pour justifier l’administration de la TMF par lavement ou gélules. L’administration de la TMF par sonde naso- entérique est déconseillée en raison du risque accru d’inhalation. La réponse au traitement doit être évaluée par le nombre de selles, la numération des leucocytes circulants et le taux de protéine C-réactive. La plupart des patients atteints d’une ICD sévère ou fulminante devront subir une nouvelle TMF. Le moment exact (généralement tous les 3 à 5 jours) doit être déterminé en fonction de la réponse du patient au traitement et aux soins multidisciplinaires. La voie d’administration de la TMF répétée dépendra de l’expertise locale et de la réponse au traitement. Les antibiotiques peuvent être poursuivis après la TMF. La plupart des publications reprennent les antibiotiques ou poursuivent les antibiotiques lors de l’administration de la TMF. Après la résolution de la colite, la vancomycine doit être poursuivie à la sortie de l’hôpital et une dernière TMF doit être réalisée en ambulatoire pour prévenir la récidive de l’IDC. De sorte que, finalement l’AGA préconise que la TMF peut être envisagée comme traitement « adjuvant » dans les infections sévères à C.difficile.

TMF ou thérapies basées sur le microbiote dans les MICI

Microbiote et MICI

Dans les MICI, les altérations de la composition et de la fonctionnalité du microbiote sont importantes (19). Parmi les plus fréquemment observées, on note une augmentation des Entérobactéries et particulièrement d’Escherichia coli adhérant invasif (AIEC) pro-inflammatoires dans la maladie de Crohn iléale (20) et la diminution de l’espèce Faecalibacterium prausnitzii (21, 22). F. prausnitzii est considérée comme un des acteurs clés de l’homéostasie intestinale. Cette espèce possède des effets anti-inflammatoires médiés par des mécanismes d’action multiples, avec des actions à la fois sur les cellules épithéliales intestinales et aussi sur différents sous types de cellules immunitaires (23-25).

Recommandations de l’AGA

Recommandation 4 : Chez les adultes atteints de colite ulcéreuse, l’AGA suggère de ne pas utiliser la TMF, sauf dans le cadre d’essais cliniques. (Recommandation conditionnelle, niveau de preuves très faible).

Dans la rectocolite hémorragique, dix essais contrôlés évaluant la TMF, réalisés dans différents pays et utilisant des critères d’inclusion et des protocoles d’administration hétérogènes (rythme et voie d’administration, placebo ou des soins cliniques standard comme bras contrôle, TMF autologue) ont démontré que la TMF est globalement plus efficace que le placebo pour induire une rémission clinique et endoscopique de la RCH légère à modérément active, sans augmentation du risque d’événements indésirables (26). Un essai récemment mené en Belgique a été arrêté prématurément pour futilité, faute de signal d’efficacité lors de l’analyse intermédiaire (27). Les données sur le maintien de la rémission de la RCH après la TMF sont relativement limitées (28). Un essai mené en Inde associant des TMF et un régime « anti-inflammatoire » a montré des taux de succès supérieurs dans le bras de traitement recevant une stratégie combinée (29). En l’absence de recommandations pratiques, que ce soit en traitement d’une poussée (mise en rémission) ou en maintien de la rémission, l’AGA discute des directions futures que devrait prendre ce type d’approche. Des études sont nécessaires pour mieux définir les caractéristiques de l’intervention en termes de voie d’administration (tractus gastro- intestinal supérieur ou inférieur), de fréquence, de type de donneur (unique ou « pool de donneurs »), de moment (induction primaire ou thérapie de secours/concomitante), de préparation des selles (aérobie ou anaérobie ; congelées ou fraîches) et de durée de traitement. Le calcul de la taille de l’échantillon dans la plupart des études est aussi largement discuté. Considérant un effet de la TMF potentiellement plus modeste qu’attendu, comme le montre l’analyse groupée, (delta environ 15 % par rapport au contrôle), une taille d’échantillon plus importante pourrait être nécessaire pour détecter une différence significative. Les études futures devraient donc porter sur des populations plus importantes et sélectionnées, ainsi que sur une sélection rationnelle des donneurs ciblant la dysbiose propre à la RCH et sur des définitions uniformes de la rémission et du moment optimal pour l’évaluer. L’AGA discute bien d’autres points tels que l’appariement optimal donneur-receveur, le rôle du pré-conditionnement antibiotique pour améliorer la prise de la TMF, le recours à des biomarqueurs prédictifs de réponse, ainsi que les thérapies complémentaires potentielles et le rôle de l’alimentation.

Recommandation 5 : Chez les adultes atteints de la maladie de Crohn, l’AGA suggère de ne pas utiliser la TMF, sauf dans le cadre d’un essai clinique. (Recommandation conditionnelle, niveau de preuve très faible)

Dans le cas de la maladie de Crohn, un seul essai randomisé contrôlé a été publié, incluant 17 patients atteints de la maladie de Crohn en poussée contrôlée par corticoïdes puis traité par une TMF ou un placebo administré par coloscopie. Le taux de rémission clinique sans corticoïdes était supérieur à la semaine 10 dans le groupe TMF (sans différence statistiquement significative). Six semaines après l’intervention, l’activité endoscopique diminuait significativement dans le groupe TMF mais pas dans le groupe placebo. L’efficacité de la TMF était corrélée à la colonisation par le microbiote du donneur (30). Là encore, l’absence d’essai permettant de conclure fait discuter l’AGA des questions à explorer. Le groupe d’experts de l’AGA reprend les considérations émises pour le RCH. De façon plus spécifique, le rôle du microbiote sur la localisation de la maladie, le phénotype et les complications devraient faire l’objet de recherches. La sélection du donneur ou la sélection d’un microbiote rationnellement choisi en fonction d’une dysbiose spécifique des patients atteints de MC. De nombreuses complications de la MC, telles que les abcès, les fistules et les maladies péri-anales, sont associées à une cause bactérienne et sont généralement traitées par des antibiotiques. Les chercheurs sont invités à déterminer comment la TMF peut améliorer ou exacerber ces complications. L’impact de la TMF sur l’intestin grêle est probablement un facteur important de différenciation par rapport à la RCH. Des études mécanistiques sont nécessaires pour comprendre comment la réponse immunitaire varie en fonction de l’endroit où la TMF est administrée. Bien qu’il y ait un espoir important d’influencer l’histoire naturelle de la MC en manipulant le microbiote, des recherches fondamentales et translationnelles approfondies sont encore nécessaires avant de procéder à des essais cliniques de plus grande envergure dans la MC.

Recommandation 6 : Chez les adultes atteints de pochite l’AGA suggère de ne pas utiliser la TMF, sauf dans le cadre d’essais cliniques. (Recommandation conditionnelle, niveau de preuve très faible).

La pochite répond souvent à une thérapie antibiotique ou à une thérapie probiotique sélectionnée. Ainsi, le microbiote en tant que cible thérapeutique pourrait être bénéfique pour certains patients de ce groupe. Dans la pochite, 2 essais contrôlés comparant TMF soit au placebo soit à une TMF autologue ont donné des résultats négatifs (31, 32). Pour les patients atteints de MICI et de cholangite sclérosante primitive (CSP) une seule étude pilote portant sur 10 patients a été menée. Plusieurs études évaluant la TMF dans les MICI sont en cours en France (NCT04997733, NCT03483246, NCT03524352) et ailleurs dans le monde. L’utilisation de probiotiques de nouvelle génération, par exemple basés sur F.prausnitzii (33) est également à l’étude dans les MICI. Une récente revue systématique d’études observationnelles à bras unique a révélé que le taux groupé de rémission clinique chez les patients atteints de pochite chronique ayant reçu une TMF conventionnelle était de 20,1 % (IC à 95 %, 6,2-48,7), ce qui est comparable au taux de rémission induit dans le bras placebo des essais cliniques (6). Les études futures devraient inclure une population bien définie de patients atteints de pochite aiguë ou chronique. Des études mécanistes pour une meilleure compréhension du microbiome du réservoir et de la prise de TMF devraient également être conduites.

MF ou thérapies basées sur le microbiote dans le syndrome de l’intestin irritable (SII)

Microbiote et SII

Le SII est une pathologie hétérogène caractérisée par une altération du transit intestinal et des douleurs abdominales dont la prévalence mondiale est estimée à environ 4,1 % (34). Le SII impacte la qualité de vie liée à la santé et la productivité au travail et représente une source fréquente de consultations et d’examens qui sont associés à des coûts de santé élevés (35). La pathogenèse du SII est multifactorielle mais reste mal comprise. Une modification du microbiote intestinal pourrait participer à la pathogenèse de cette maladie, au moins dans un sous-groupe de patients (36). Chez des patients atteints du SII comparés à un groupe de contrôles sains, un nombre plus faible de Bacteroidetes et un nombre plus élevé de Firmicutes ont été trouvés. Les Verrucomicrobia, Proteobacteria, Actinobacteria et Ruminococcus ont également été trouvés en plus grande abondance chez les patients atteints du SII (37). Une méta-analyse a montré que les patients atteints de SII présentaient des taux plus élevés d’Escherichia coli et d’Enterobacter dans les selles et des taux plus faibles de Lactobacillus et de Bifidobacterium dans les selles (38).

Recommandations de l’AGA

Recommandation 7 : Chez les adultes atteints du SII, l’AGA suggère de ne pas utiliser la TMF, sauf dans les cas études cliniques (Recommandation conditionnelle, niveau de preuve très faible).

Onze essais randomisés (n=671 patients) évaluant l’efficacité de la TMF dans le SII ont été publiés mais ils sont très hétérogènes en termes d’efficacité, de critères d’inclusion et de protocole d’administration. L’amélioration du score IBS-SSS était l’objectif principal de ces études. Une méta-analyse de 8 essais cliniques randomisés (n=484) n’a révélé aucune amélioration globale des symptômes dans les SII traités par TMF vs. placebo (RR, 1,19 ; IC à 95 %, 0,68-2,10) bien que l’amélioration des symptômes ait été la plus marquée chez les patients traités par TMF (39). Il est notable que cette amélioration des symptômes n’était pas associée à une différence de qualité de vie. Certaines études ont mis en évidence un effet délétère de la TMF par rapport au placebo, soulignant le caractère non anodin de la TMF (40). Les questions non résolues sont nombreuses dans ce champ de recherche. L’AGA considère qu’il faudrait inclure des populations plus importantes et sélectionnées de patients atteints de SII dans les essais, prendre en compte les facteurs décrits dans les sections précédentes sur l’ICD et la RCH et intégrer des études mécanistiques pour mieux comprendre comment la TMF exerce ses effets. La dysbiose variable dans le SII devrait être mieux catégorisée et prise en compte dans les études sur la TMF ou sur les thérapies basées sur le microbiote fécal. L’impact du temps de transit colique sur les échantillons de microbiote fécal devrait être pris en compte et, lorsque cela est possible, des biopsies de la muqueuse colique devraient être utilisées pour évaluer la prise de TMF. Les essais devraient inclure le critère d’évaluation de la FDA pour le SII (un seul essai l’a fait jusque-là). Ainsi pourra-t-on déterminer des protocoles de TMF optimaux pour des résultats durables. Sur ces 4 dernières questions posées par l’AGA au sujet de la TMF, on peut conclure que son utilisation dans les MICI et le syndrome de l’intestin irritable est pour l’instant limitée à des essais cliniques.

Conclusion

En conclusion, ces recommandations de l’AGA dans l’utilisation de la TMF ou de produits biothérapeutiques vivants en gastroentérologie illustrent parfaitement l’apport des connaissances actuelles sur le microbiote dans la prise en charge de nos malades. Les attentes sont grandes mais les questions restent entières. En dehors d’une pathologie qu’on pourrait qualifier de pathologie de barrière telle que l’ICD, l’AGA recommande plus des stratégies de recherche que l’utilisation de la TMF dans le soin courant. Cette frustration se lèvera avec les avancées, toujours trop lentes du point de vue des patients et des soignants, de la recherche translationnelle impliquant la TMF et ses alternatives.

Références

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4. Pedroza Matute S, Iyavoo Exploring the gut microbiota: lifestyle choices, disease associations, and personal genomics. Front Nutr. 2023;10:1225120.
5. Olesen SW, Alm Dysbiosis is not an answer. Nat Microbiol. 2016;1:16228.
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