Optimiser une biothérapie avant de conclure à son échec

Objectifs pédagogiques

• Savoir optimiser une biothérapie (intensification/combothérapie) en fonction des objectifs à atteindre
• Connaître les modalités et les délais d’évaluation d’une optimisation de biothérapie
• Connaître les résultats d’efficacité et le profil de tolérance d’une optimisation de biothérapie
• Connaître les situations cliniques après optimisation justifiant un changement de traitement avancé

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Advisory Boards : Janssen, alphasigma, Dr Falk, Abbvie, MSD, Galapagos, Lilly
Cours, formations : Janssen, alphasigma, Dr Falk, Abbvie, MSD, Takeda, Amgen, Lilly
Participations : Thabor Therapeutics

Mots-clés

Infliximab ; adalimumab ; golimumab ; ustekinumab ; vedolizumab ; IL-23, pharmacocinétique ; optimisation ; perte de réponse.

Abréviations

AMM : autorisation de mise sur le marché
IFX : infliximab
ADA : adalimumab
MC : maladie de Crohn
RCH : rectocolite hémorragique
TDM : therapeutic drug monitoring IV : intra-veineuse
VDZ : vedolizumab
IL : interleukine

Introduction

Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) représentent des défis thérapeutiques complexes en raison de l’hétérogénéité de réponse des patients vis-à-vis des différentes classes médicamenteuses et d’objectifs thérapeutiques de plus en plus ambitieux comme la cicatrisation muqueuse et, probablement bientôt, transmurale (MC) ou histologique (RCH). Dans ce contexte, en cas de réponse partielle ou d’un échappement secondaire à un traitement, il est souvent difficile de choisir entre son optimisation ou un changement de molécule (« swap »). De plus, il faut distinguer l’intérêt d’optimiser un traitement dans sa période d’induction, où en situation de perte de réponse dans la période d’entretien de la rémission. Ces décisions tiennent bien évidemment compte des objectifs thérapeutiques à atteindre, définis pour chaque patient au cas par cas.

Pour cela, il est important de connaitre les modalités des optimisations des principales biothérapies et les chances de succès de ces adaptations thérapeutiques. Les petites molécules ne seront pas abordées dans cette revue. Soulignons que les modalités pratiques des optimisations sont majoritairement réalisées hors du champ des autorisations de mises sur le marché (AMM) et sont, le plus souvent, inspirées de données issues d’études en vie réelle et non d’études pivotales visant à l’enregistrement des traitements.

Optimisation thérapeutique durant la période d’induction

Dans un premier temps, il est important de définir si un patient est non répondeur primaire au traitement choisi ou s’il est répondeur partiel puis d’évaluer l’intérêt d’une optimisation pour améliorer les chances de réponse. Le tableau 1 récapitule les délais usuels retenus pour qualifier la non-réponse à un biomédicament. En pratique clinique courante, l’objectif thérapeutique visé au terme de la période d’induction est la réponse clinique, correspondant généralement à une diminution de 50 % des symptômes.

Tableau 1 : Délais pour définir la non-réponse primaire en induction

Les anti-TNF

Les anti-TNF sont la classe de biomédicaments pour laquelle nous disposons des données les plus nombreuses. Pour l’infliximab (IFX), l’induction est réalisée par voie intraveineuse à la dose de 5 mg/kg aux semaines 0, 2 et 6 (avec la possibilité d’un relais par voie sous-cutanée après la seconde perfusion). La non-réponse primaire à l’IFX est généralement définie par l’absence de réponse clinique à la semaine 14. Le taux d’échec primaire sous IFX dans les essais pivots était de 30 % dans la maladie de Crohn (1) et la RCH (2) et inférieur pour une maladie de Crohn dans les études en vie réelle [entre 11 % et 24 % (3, 4)]. Dans la RCH, les études pivots ACT1 et ACT2 n’ont pas montré de bénéfice clinique à faire une induction d’emblée à 10 mg/kg (2). Même dans un contexte de colite aiguë grave, l’essai contrôlé randomisé récent PREDICT-UC (5), n’a pas montré de différence significative entre une induction optimisée et/ou intensifiée et une induction classique (5 mg/kg aux semaines 0, 2 et 6), excepté dans le sous-groupe des patients dont l’albuminémie était inférieure à 25 g/L. En revanche, l’utilisation dès l’induction d’une combothérapie avec un immunosuppresseur (azathioprine ou méthotrexate) a été montrée comme efficace à réduire le taux d’échec primaire (6, 7) dans la RCH et la MC. Enfin dans la MC de diagnostic récent, l’essai PROFILE a confirmé que l’introduction précoce d’une combothérapie par IFX et azathioprine (« top down ») permettait d’obtenir des taux de rémission sans corticoïdes à un an de 79 % vs. 15 % pour une stratégie « step-up » (IC95 % 57-72 ; p<0,0001). Il y avait moins d’événements indésirables (poussées de la maladie et chirurgie) et d’événements indésirables graves dans le groupe «top- down» que dans le groupe «step-up» (8).

Concernant l’adalimumab, l’échec est souvent défini à la semaine 8 pour la MC et aux semaines 12 à 16 pour la RCH après un schéma d’induction classique par voie sous-cutanée à 160 mg/80 mg et 40 mg aux semaines 0, 2 et 4. Comme pour l’infliximab, un schéma d’induction d’emblée optimisé ou intensifié (160 mg aux semaines 1, 2 et 3) n’a pas montré d’amélioration du taux de réponse dans les études SERENE (Study to Evaluate Efficacy and Safety of Two Drug Regimens) par rapport à une induction classique, dans la MC (9) comme dans la RCH (10).

Le golimumab est le troisième anti-TNF, ayant obtenu son AMM uniquement dans la RCH. L’échec primaire de cette molécule se définit par une absence de réponse clinique à la semaine 10. Contrairement à l’adalimumab, le poids influence le schéma d’induction qui est de 200 mg/100 mg/50 mg, respectivement aux semaines 0, 2 et 6 chez les patients pesant moins de 80 kg, et de 200 mg /100 mg /100 mg chez les patients ayant un poids supérieur à 80 kg. Il n’existe pas de données concernant l’optimisation du golimumab en induction, même si, comme pour les autres anti-TNF, les patients non répondeurs ont des taux sériques plus bas que les répondeurs (11). Il est effectivement montré pour l’ensemble des anti-TNF que les réponses cliniques et endoscopiques sont associées à des taux sanguins de biomédicaments plus élevés que chez les non-répondeurs. Cependant, pour l’heure, nous manquons de données pour recommander un usage pro-actif des dosages de médicaments pour adapter les posologies des biothérapies en période d’induction (cf. infra).

Les autres biothérapies

Le vedolizumab est une thérapie anti-intégrine (anti-alpha4-beta7) utilisée dans les MICI, ayant obtenu son remboursement en première ligne dans la RCH et en seconde ligne dans la MC. Le traitement d’induction est intraveineux et suit un schéma indépendant du poids, de 300 mg aux semaines 0, 2 et 6. La non-réponse primaire se définit par une absence de réponse clinique à la semaine 14 que ce soit pour la maladie de Crohn ou la RCH, au moment de la première perfusion d’entretien. Chez les patients toujours symptomatiques à la semaine 10, une perfusion de rattrapage est cependant envisageable avant une nouvelle évaluation à la semaine 14, ce qui correspond à une induction optimisée. Dans les études en vie réelle, 50 % des patients étaient considérés comme répondeurs au védolizumab sans corticoïdes à la semaine 14. L’essai ENTERPRET, ouvert, randomisé et contrôlé, a inclus 278 patients atteints de RCH modérée à sévère avec une clairance élevée du médicament à la semaine 5 (concentration sérique <50 μg/ mL) et une non-réponse au traitement standard par vedolizumab à la semaine 6 (12). À la semaine 6, les patients éligibles ont été randomisés (1:1) pour recevoir soit un traitement standard (300 mg toutes les 8 semaines), soit une optimisation des doses (600 mg à la semaine 6, puis 300 mg toutes les 4 semaines ou 600 mg toutes les 4 semaines, en fonction de la concentration sérique à la semaine 5). Le critère principal était l’amélioration endoscopique à la semaine 30. À partir de la semaine 6, 108 patients ont reçu le traitement à dose standard (n=53) ou optimisée (n=55). À la semaine 30, 10 patients (18,9 %) ayant reçu la dose standard ont présenté une amélioration endoscopique contre 8 patients (14,5 %) ayant reçu la dose optimisée. Cinq patients (9,4 %) sous traitement standard et cinq patients (9,1 %) sous traitement optimisé étaient en rémission clinique à la semaine 30. Une réponse clinique a été observée chez 17 patients (32,1 %) du groupe standard et 17 patients (30,9 %) du groupe optimisé. Il ne semble donc pas utile d’optimiser les doses de vedolizumab après la semaine 6 chez les répondeurs partiels en cours d’induction.

L’ustékinumab est un anticorps monoclonal anti-interleukines 12 et 23 autorisé en seconde ligne de biothérapie dans la MC et la RCH. Dans les deux maladies, l’induction repose sur une perfusion intraveineuse unique adaptée au poids du patient (260 mg si< 55 kg, 390 mg entre 55 et 85 kg et 520 mg si> 85 kg), puis l’entretien est réalisé par voie sous-cutanée à la dose de 90 mg à 8 semaines puis toutes les 8 ou 12 semaines ensuite. La non-réponse primaire se définit comme l’absence de réponse clinique à la semaine 16. Dans l’essai UNITI, la moitié des patients avec MC non répondeurs cliniques à la semaine 8 étaient répondeurs à la semaine 16, suggérant que ce traitement peut agir lentement (13). Une série rétrospective française (étude MUST) suggère que l’optimisation d’emblée à 4 semaines à partir de l’induction IV chez des patients avec MC sévère était associée à de meilleurs taux de rémission clinico-biologique, mais non endoscopique, à un an (14).

Les anti-IL23 ne sont pas encore disponibles au moment de rédiger cette mise au point. Notons que dans l’essai pivot d’enregistrement du mirikizumab dans la RCH (programme LUCENT), les patients non répondeurs à la semaine 12 après 3 perfusions IV d’induction de 300 mg toutes les 4 semaines, recevaient une prolongation d’induction selon des modalités équivalentes jusqu’à la semaine 24. Ainsi, près de la moitié des patients non répondeurs à la semaine 12 avait une réponse clinique tardive à la semaine 24 (15).

Dans les MICI, les taux de rémission clinique après la période d’induction restent décevants pour la plupart des biothérapies, avoisinant les 30-40 % dans les essais contrôlés. Des stratégies testant des associations de biothérapies utilisant des cibles différentes (anti-TNF+ anti-IL23, ou inhibiteur de JAK+ biothérapie), ainsi que des anticorps bispécifiques, sont des pistes prometteuses d’optimisation des traitements d’induction (16).

Optimisation thérapeutique durant la période d’entretien

La perte de réponse durant le traitement d’entretien est une situation fréquente qui doit faire choisir entre optimiser le traitement en cours, ou changer de classe thérapeutique. La définition de la perte de réponse, ou de la réponse insuffisante, est discutée au cas par cas en fonction des objectifs thérapeutiques, plus ou moins ambitieux, que l’on a fixés pour chaque patient. Pour cela les modalités d’optimisation de chaque famille de traitements et les résultats de cette optimisation doivent être connus pour décider au mieux.

Les anti-TNF

Sous IFX, la perte de réponse est estimée à 10-15 % par an chez les patients répondeurs (17). L’optimisation de l’IFX IV peut en être faite en majorant la dose (classiquement à 10 mg/kg) et/ou en raccourcissant les intervalles entre les perfusions (toutes les 4 ou 6 semaines au lieu de 8 semaines en cas d’effet de fin de dose) et/ou en ajoutant un immunosuppresseur chez les patients en monothérapie. Il ne semble pas y avoir de différence d’efficacité entre le raccourcissement d’intervalle et l’augmentation de dose (18), avec une réponse clinique précoce après adaptation observée entre 60 et 70 % des cas (1, 18). En pratique, l’optimisation maximale de l’IFX IV dépasse rarement 10 mg/kg toutes les 4 semaines. Une étude a comparé une réinduction IV (S0, S2 et S6) à une optimisation par raccourcissement des intervalles de perfusion, avec des résultats équivalents et une analyse médico-économique plus favorable à la stratégie de réinduction (19). Depuis l’arrivée de l’IFX sous-cutané, dont la pharmacocinétique est très différente de celle de l’IFX IV et permet d’obtenir des taux sanguins stables dans le temps, généralement supérieurs aux taux résiduels observés en cas d’administration IV, la question de l’optimisation de la forme sous cutanée se pose. L’essai contrôlé randomisé LIBERTY a permis d’analyser les résultats d’une optimisation à 240 mg toutes les 2 semaines chez 84 patients MC et 151 patients RCH ayant une perte de réponse secondaire à un traitement d’entretien par IFX 120 mg/14 j en sous-cutané (20). La réponse clinique et la rémission clinique étaient observées chez respectivement 60 % et 50 % des patients avec MC et dans une moindre mesure chez 50 % et 25 % des patients avec RCH. La question de savoir si en cas de perte de réponse à une forme IV, le passage à une forme sous-cutanée d’IFX, permet de récupérer une réponse clinique en changeant de profil pharmacocinétique, n’est pas encore résolue et demande des études supplémentaires. Pour l’instant, les données montrent qu’en cas d’utilisation d’une forme d’IFX sous-cutanée, le traitement concomitant par un immunosuppresseur n’apporte pas de bénéfice clinique prouvé, même si le risque immunogène est similaire à celui sous infliximab IV.

La perte de réponse secondaire sous adalimumab est évaluée à environ 20 % par an dans la maladie de Crohn et il est estimé que près de 50 % des patients traités par adalimumab pour une RCH nécessitent son optimisation (21). Sous adalimumab, les 2 possibilités sont d’optimiser soit à 40 mg par semaine, soit à 80 mg toutes les 2 semaines. Une série prospective française ayant comparé les deux modalités d’optimisation n’a pas trouvé de différence pharmacologique ou clinique entre les deux stratégies, cependant 60 % des patients avaient une préférence pour le schéma 80 mg toutes les 2 semaines (22). Dans l’étude CHARM, l’optimisation permettait d’obtenir une rémission clinique dans les 4 semaines chez 58 % des malades avec MC (23). Une étude rétrospective française a montré qu’après une première optimisation, il est possible de continuer à optimiser l’ADA jusqu’à 80 mg par semaine avec une réponse clinique dans plus de 50 % des cas, sans augmentation du risque de complications (24). Par ailleurs, notons que dans l’étude CALM, à l’origine de la stratégie « treat to target » qui visait à majorer le traitement pour obtenir une rémission clinique et biologique plutôt que clinique seule, 40 % des patients traités par ADA ont été optimisés afin d’obtenir ce résultat (25). Ceci suggère que des objectifs thérapeutiques différents peuvent nécessiter des doses différentes.

Concernant le golimumab, dans une étude prospective multicentrique française incluant 47 patients avec une RCH active en perte de réponse sous golimumab, l’intensification de dose de golimumab s’accompagnait d’une réponse clinique et d’une réponse endoscopique chez 40 % des patients. Il n’y avait pas de relation entre les taux sériques de golimumab et la réponse à l’optimisation de dose (26). En pratique, certains centres majorent les doses jusqu’à 100 mg/14 jours, sans données disponibles sur les résultats de cette pratique.

Utilité des dosages d’anti-TNF pour guider l’optimisation

C’est pour la classe des anti-TNF que les données portant sur l’intérêt d’utiliser les dosages sanguins du biomédicament et des anticorps anti- médicament (nommé par l’anglicisme TDM pour « therapeutic drug monitoring ») sont les plus nombreuses. On distingue deux usages du TDM : 1) les dosages proactifs, consistant à mesurer systématiquement les taux afin d’adapter la posologie jusqu’à un taux thérapeutique cible censé améliorer les chances d’obtenir une rémission clinique et endoscopique, et 2) les dosages réactifs, utilisés en cas de perte de réponse pour guider le choix entre une optimisation ou un changement de classe.

Pour l’heure, les données disponibles ne permettent pas de recommander un usage proactif du TDM (27). Dans l’essai TAXIT, un total de 273 patients atteints de MICI avec une réponse stable au traitement d’entretien par infliximab ont été randomisés pour recevoir un ajustement de dose basé soit sur les concentrations sériques (TDM proactif), soit sur des critères cliniques (28). Dans les deux groupes, les doses ont été optimisées ou réduites pour atteindre un taux résiduel cible entre 3 et 7 μg/mL. Cette phase d’optimisation des doses a montré que chez les patients en rémission clinique, un taux résiduel< 3 μg/mL ou > 7 μg/mL était observé respectivement chez 29 % et 27 % des patients. Après un an, aucune différence significative dans la rémission clinique ou biologique n’a été observée entre le groupe basé sur des critères cliniques (66 %) et celui basé sur le TDM proactif (69 %). Cependant, le groupe bénéficiant du suivi proactif a présenté significativement moins de rechutes au cours du suivi (7 % contre 17 % ; p=0,018). Dans l’essai TAILORIX, 122 patients naïfs de biothérapie atteints de maladie de Crohn, traités par une combinaison d’induction avec infliximab et immunosuppresseurs, ont été randomisés après 14 semaines en trois groupes : 1) TDM1 : Intensification basée sur les caractéristiques cliniques, les biomarqueurs et les taux résiduels d’infliximab, avec des paliers d’optimisation de 2,5 mg/kg. 2) TDM2 : Intensification similaire avec des paliers de 5 mg/kg. Et 3) Groupe témoin : Intensification basée uniquement sur les caractéristiques cliniques (29). La dose d’infliximab a été ajustée pour maintenir un taux résiduel> 3 μg/mL. Aucun écart significatif dans la rémission clinique durable sans corticoïdes associée à une cicatrisation muqueuse (CDAI< 150 entre les semaines 22 et 54) n’a été observé entre les trois groupes (33 % dans TDM1, 27 % dans TDM2 et 40 % dans le groupe témoin ; p=0,50). Les deux études présentent des limites importantes dans leurs conceptions, ce qui réduit collectivement la force de leurs conclusions. Les résultats des deux études se concentrent sur la rémission clinique, mais d’autres aspects importants, tels que les coûts et l’immunogénicité, doivent également être pris en compte. Un essai pédiatrique a cependant suggéré qu’une utilisation précoce et proactive de la pharmacocinétique de l’adalimumab dans la maladie de Crohn serait associée un meilleur résultat puisque la rémission continue sans corticoïdes aux semaines 8 et 72 était de 87 % dans le groupe « dosages proactifs » contre 47 % dans le groupe « dosages réactifs » (p< 0,001) (30). Le tableau 2 récapitule les différents seuils de TDM identifiés associés aux objectifs thérapeutiques.

En revanche, l’usage de dosages réactifs, en cas de perte de réponse à l’IFX ou à l’adalimumab, est utile pour guider la décision thérapeutique, même si : 1) le délai d’obtention des résultats peut être long et bon nombre de médecins optimisent le traitement sans attendre les résultats et 2) le résultat clinique obtenu peut parfois être discordant de celui prédit par l’algorithme thérapeutique dicté par le TDM (cf. tableau 3).

Tableau 2 : Taux sanguins de biomédicaments cibles conseillés ou recommandés

Tableau 3 : Adaptation de la stratégie thérapeutique en fonction du TDM réactif en cas de perte de réponse à un anti-TNF

Ainsi, des taux résiduels bas d’IFX (inférieurs à 5 μg/mL) (31) sans anticorps, se prêtent particulièrement bien à une approche thérapeutique consistant à optimiser la molécule, même si malgré une bonne efficacité précoce, seuls 40 % des patients maintiennent une réponse durable (18). En cas de taux résiduels bas avec des anticorps permanents élevés (perte de réponse immunogène), il est logique de changer d’anti-TNF (« switch »), ou alors de rajouter un immunosuppresseur. L’ajout d’un immunosuppresseur peut corriger la pharmacocinétique et permettre d’obtenir une réponse clinique dans 50 % des cas (32) mais l’action du traitement est parfois lente (jusqu’à 6 mois) et le taux d’anticorps anti-infliximab peut aussi guider le choix d’ajouter ou non un immunosuppresseur (faible probabilité d’efficacité de cette option en cas de taux d’anticorps anti-infliximab élevés). Certains centres majorent également la dose d’anti-TNF afin de saturer les anticorps neutralisants. Un switch d’anti-TNF permet une réponse dans près de 80 % des cas (32), en privilégiant une combothérapie avec l’azathioprine qui est plus efficace que le switch en monothérapie en cas de perte de réponse immunogène (33). Il est à noter que sous IFX, l’apparition d’anticorps permanent est particulièrement importante la première année de traitement si ce dernier est utilisé en monothérapie (34). En cas de taux résiduels élevés sans anticorps (perte de réponse non immunogène), l’optimisation ne sera efficace que dans 20 % des cas, et un changement de classe thérapeutique (swap) sera privilégié et associé à une réponse clinique dans près de 80 % des cas (35).

En cas de perte de réponse sous adalimumab, le TDM réactif peut également être utile, avec des taux résiduels seuils retenus entre 5 et 10 μg/mL (36). Comme avec l’infliximab, l’apparition d’anticorps anti-adalimumab survient le plus souvent au cours de la première année de traitement chez les patients en monothérapie. L’utilisation concomitante d’un immunosuppresseur avec l’adalimumab permet de limiter cette immunogénicité (37), et semble nécessaire si l’adalimumab est prescrit après échec de l’IFX.

Situation particulière : Maladie de Crohn fistulisante périanale

Chez les patients atteints de MC fistulisante périanale, de meilleurs résultats ont été associés à des taux résiduels d’anti-TNF plus élevés. Une étude a révélé que les patients dont la fistule avait cicatrisé présentaient des taux d’IFX plus élevés (15,8 mg/ml) pendant l’entretien que ceux dont les fistules étaient actives de manière persistante (4,4 mg/ml, P<0,0001) (38). Des données rétrospectives similaires ont également été publiées chez des patients traités par ADA (cicatrisation de la fistule : 12,6 contre 2,7 mg/mL, P< 0,01 ; fermeture de la fistule : 14,8 contre 5,7 mg/mL, P< 0,01) (39). Cependant aucun essai prospectif n’a pour l’heure validé une stratégie pro-active d’adaptation des doses à un seuil thérapeutique sanguin pour améliorer la cicatrisation des fistules anales. En pratique, dans la situation de maladie de crohn anopérinéale fistulisante, on vise des taux suprathérapeutiques (supérieurs à 10 mg/mL).

Les autres biothérapies

La perte de réponse secondaire au traitement se définit comme un échappement clinique survenant après la semaine 14 : celle-ci est estimée à 10 % par an (40). Dans une série du GETAID rapportant le suivi sur 3 ans de 294 malades, 58,7 % des patients suivis pour une maladie de Crohn, et 52,1 % des patients suivis pour une RCH ont dû avoir une optimisation du traitement en passant d’une perfusion de 300 mg toutes les 8 semaines à une perfusion de 300 mg toutes les 4 semaines (39). Dans les études de suivi au long cours du programme GEMINI, les taux de réponse et de rémission à l’optimisation toutes les 4 semaines étaient respectivement de 41 % et 28 % (41). Dans une méta-analyse reprenant 10 études dans lesquelles la plupart des patients traités par VDZ avaient déjà été exposés aux anti-TNF, une proportion importante de patients atteints de maladie de Crohn (47,9 pour 100 années-patients) ou de rectocolite hémorragique (39,8 pour 100 années-patients) perdait la réponse au védolizumab en traitement d’entretien. L’intensification des doses de VDZ permettait de rétablir la réponse chez environ 54 % des patients en échappement secondaire (42). Concernant l’utilisation d’immunosuppresseurs en combothérapie avec le VDZ, la majorité des études ne montre pas de bénéfice clinique clair. Cependant une étude récente communiquée sous forme de résumé a rapporté une cohorte rétrospective monocentrique ayant évalué l’effet de l’azathioprine sur la persistance du traitement par védolizumab chez des patients atteints de MC et de RCH. Les données de 142 patients (64 avec RCH et 78 avec MC), tous préalablement exposés à au moins un traitement anti-TNF ont été analysées. Les résultats montrent que l’ajout d’azathioprine augmente significativement la persistance du traitement par védolizumab dans la MC, mais n’a aucun impact sur la persistance dans la RCH (43). L’efficacité d’un passage à une administration sous-cutanée hebdomadaire après échec d’un traitement bihebdomadaire a été évaluée dans l’étude VISIBLE 1 et son extension en ouvert (OLE). Parmi les patients ayant bénéficié d’une escalade de dose (54 patients au total), 27,1 % ont retrouvé une rémission clinique après 16 semaines, et seulement 10,8 % étaient en rémission après 48 semaines (44). Les dosages sanguins de VDZ ne sont pas utilisés en pratique courante.

Concernant l’ustekinumab, en cas de perte de réponse chez les patients traités toutes les 12 semaines, la première étape d’optimisation est de passer à un rythme de 8 semaines. L’étude POWER a randomisé des patients avec MC en perte de réponse à l’ustekinumab (90 mg toutes les 8 semaines) pour recevoir une perfusion IV de réinduction ou une perfusion de placebo, les deux bras poursuivant ensuite les injections sous-cutanées à la dose de 90 mg toutes les 8 semaines. L’étude était négative concernant le critère de jugement principal (réponse clinique à la semaine 16), même si la réinduction IV était bénéfique dans le sous-groupe des patients exposés à au moins une biothérapie avant l’ustekinumab (45). Une cohorte rétrospective du GETAID a rapporté les résultats d’une optimisation à toutes les 4 semaines de patients traités pour une maladie de Crohn, avec une réponse clinique dans 61 % des cas et une rémission clinique dans 31 % des cas (46). Une méta-analyse de 15 études de cohortes portant sur 925 patients avec MC ayant eu une optimisation de la dose d’ustekinumab ou une réinduction IV, montre que 55 % des patients ont obtenu une réponse clinique, 61 % une réponse endoscopique et 29 % une rémission endoscopique (47). Dans la pratique clinique courante, la plupart des équipes optimisent le traitement toutes les 4 semaines, même si ce dosage est hors AMM, avec ou sans une réinduction IV préalable. Dans la RCH, une étude en vie réelle portant sur 108 patients traités par ustekinumab en 2^e ou 3^e ligne, 44 % avaient une perte de réponse. Parmi eux, l’optimisation du traitement toutes les 4 ou 6 semaines, permettait de récupérer une rémission clinique sans corticoïdes à 16 semaines chez plus de 50 % des patients (48). Pour l’heure, il n’existe pas de donnée suggérant l’intérêt d’associer un immunosuppresseur à l’ustekinumab pour majorer son efficacité.

Les modalités et les résultats de l’optimisation des anti-IL23 sont à venir et pour l’heure insuffisantes.

Optimiser le traitement ou changer de classe ?

Jusqu’à récemment, la pauvreté de l’arsenal thérapeutique des MICI poussait à une optimisation maximale des traitements avant de changer de classe thérapeutique. Aujourd’hui les stratégies thérapeutiques sont complexes et il faut s’interroger sur le meilleur choix entre optimiser ou changer de ligne de traitement. Ce choix dépend de nombreux facteurs comme la sévérité de la maladie, le besoin d’une réponse rapide ou non, en cas de maladie moins sévère, le nombre de lignes antérieures, les comorbidités du patient et les caractéristiques des traitements disponibles en termes d’efficacité et de sécurité. Il s’agit d’une décision souvent complexe, qui doit faire l’objet d’une discussion ouverte avec le patient. Pour l’heure, il n’existe pas d’étude comparant l’optimisation d’un traitement ou un « swap ». En revanche, de plus en plus de données issues de séries en vie réelle convergent vers le fait qu’en cas d’échec d’un anti-TNF (optimisé) dans la maladie de Crohn luminale, un swap offre plus de chances de succès qu’un « switch » pour un autre anti-TNF (concept du « cycling ») (48). Cette question reste ouverte concernant la maladie de Crohn fistulisante.

Conclusion

Les schémas thérapeutiques d’induction des principales biothérapies sont bien adaptés pour la plupart des patients et leur optimisation ne semble pas réduire le taux de non-réponse primaire, sauf à envisager prochainement des combiothérapies en induction. En revanche, la perte de réponse est une situation fréquente qui intéresse plus fréquemment les anti-TNF que les autres biothérapies. Dans cette situation, l’optimisation secondaire des biothérapies permet dans plus de 50 % des cas de récupérer une réponse clinique. Cependant, les taux de rémission et de cicatrisation muqueuse, correspondant aux objectifs thérapeutiques actuels, sont soit plus modestes, soit moins connus. Pour les anti-TNF, les dosages des taux sanguins du biomédicament et des anticorps anti-médicament peuvent guider les modalités d’optimisation qui sont variées entre un changement de molécule ou l’augmentation de dose et/ou l’ajout d’un immunosuppresseur. Pour les autres classes de biomédicaments (vedolizumab, ustekinumab), les données actuelles ne supportent pas l’optimisation par l’ajout d’un immunosuppresseur, mais le rapprochement des doses IV ou sous-cutanées permet de récupérer une réponse clinique chez près d’un patient sur deux. Les données manquent encore concernant les anti-IL23.

Références

38. Hanauer SB, Feagan BG, Lichtenstein GR, et Maintenance infliximab for Crohn’s disease: the ACCENT I randomised trial. The Lancet. 2002;359:1541–9. doi: 10.1016/S0140-6736(02)08512-4
39. Rutgeerts P, Sandborn WJ, Feagan BG, et Infliximab for Induction and Maintenance Therapy for Ulcerative Colitis. N Engl J Med. 2005;353:2462–76. doi: 10.1056/NEJMoa050516
40. Schnitzler F, Fidder H, Ferrante M, et Long-term outcome of treatment with infliximab in 614 patients with Crohn’s disease: results from a single-centre cohort. Gut. 2009;58:492–500. doi: 10.1136/gut.2008.155812
41. Kennedy NA, Heap GA, Green HD, et Predictors of anti-TNF treatment failure in anti-TNF-naive patients with active luminal Crohn’s disease: a prospective, multicentre, cohort study. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2019;4:341–53. doi: 10.1016/S2468-1253(19)30012-3
42. Choy MC, Li Wai Suen CFD, Con D, et al. Intensified versus standard dose infliximab induction therapy for steroid-refractory acute severe ulcerative colitis (PREDICT-UC): an open-label, multicentre, randomised controlled Lancet Gastroenterol Hepatol. 2024;9:981–96. doi: 10.1016/S2468-1253(24)00200-0
43. Panaccione R, Ghosh S, Middleton S, et Combination Therapy With Infliximab and Azathioprine Is Superior to Monotherapy With Either Agent in Ulcerative Colitis. Gastroenterology. 2014;146:392-400.e3. doi: 10.1053/j.gastro.2013.10.052
44. Feagan BG, McDonald JWD, Panaccione R, et Methotrexate in Combination With Infliximab Is No More Effective Than Infliximab Alone in Patients With Crohn’s Disease. Gastroenterology. 2014;146:681-688.e1. doi: 10.1053/j.gastro.2013.11.024
45. Noor NM, Lee JC, Bond S, et A biomarker-stratified comparison of top-down versus accelerated step-up treatment strategies for patients with newly diagnosed Crohn’s disease (PROFILE): a multicentre, open-label randomised controlled trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2024;9:415–27. doi: 10.1016/S2468-1253(24)00034-7
46. D’Haens GR, Sandborn WJ, Loftus EV, et Higher vs. Standard Adalimumab Induction Dosing Regimens and Two Maintenance Strategies: Randomized SERENE CD Trial Results. Gastroenterology. 2022;162:1876–90. doi: 10.1053/j.gastro.2022.01.044
47. Panés J, Colombel J-F, D’Haens GR, et Higher vs. Standard Adalimumab Induction and Maintenance Dosing Regimens for Treatment of Ulcerative Colitis: SERENE UC Trial Results. Gastroenterology. 2022;162:1891–910. doi: 10.1053/j.gastro.2022.02.033
48. Sandborn WJ, Feagan BG, Marano C, et Subcutaneous Golimumab Induces Clinical Response and Remission in Patients With Moderate-to- Severe Ulcerative Colitis. Gastroenterology. 2014;146:85–95. doi: 10.1053/j.gastro.2013.05.048
49. Jairath V, Yarur A, Osterman MT, et ENTERPRET: A Randomized Controlled Trial of Vedolizumab Dose Optimization in Patients With Ulcerative Colitis Who Have Early Nonresponse. Clin Gastroenterol Hepatol. 2024;22:1077-1086.e13. doi: 10.1016/j.cgh.2023.10.029
50. Hanauer SB, Sandborn WJ, Feagan BG, et IM-UNITI: Three-year Efficacy, Safety, and Immunogenicity of Ustekinumab Treatment of Crohn’s Disease. J Crohns Colitis. 2020;14:23–32. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjz110
51. Abdelmoula A, Chateau T, Hupe M, et P494 Impact of early optimization of ustekinumab on mid-term targets in severe Crohn’s disease: THE MUST study. J Crohns Colitis. 2023;17:i625–i625. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjac190.0624
52. D’Haens G, Dubinsky M, Kobayashi T, et Mirikizumab as Induction and Maintenance Therapy for Ulcerative Colitis. N Engl J Med. 2023;388:2444–55. doi: 10.1056/NEJMoa2207940
53. Feagan BG, Sands BE, Sandborn WJ, et Guselkumab plus golimumab combination therapy versus guselkumab or golimumab monotherapy in patients with ulcerative colitis (VEGA): a randomised, double-blind, controlled, phase 2, proof-of-concept trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2023;8:307–20. doi: 10.1016/S2468-1253(22)00427-7
54. Gisbert JP, Panés Loss of Response and Requirement of Infliximab Dose Intensification in Crohn’s Disease: A Review. Am J Gastroenterol. 2009;104:760–7. doi: 10.1038/ajg.2008.88
55. Kopylov U, Mantzaris GJ, Katsanos KH, et The efficacy of shortening the dosing interval to once every six weeks in Crohn’s patients losing response to maintenance dose of infliximab: Efficacy of infliximab dosing once in 6 weeks. Aliment Pharmacol Ther. 2011;33:349–57. doi: 10.1111/j.1365-2036.2010.04523.x
56. Srinivasan A, Vasudevan A, McFarlane A, et Anti-TNF Re-induction Is as Effective, Simpler, and Cheaper Compared With Dose Interval Shortening for Secondary Loss of Response in Crohn’s Disease. J Crohns Colitis. 2018;12:280–8. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjx144
57. Hanauer SB, Sands BE, Schreiber S, et Subcutaneous Infliximab (CT-P13 SC) as Maintenance Therapy for Inflammatory Bowel Disease: Two Randomized Phase 3 Trials (LIBERTY). Gastroenterology. 2024;167:919–33. doi: 10.1053/j.gastro.2024.05.006
58. Billioud V, Sandborn WJ, Peyrin-Biroulet Loss of Response and Need for Adalimumab Dose Intensification in Crohn’s Disease: A Systematic Review. Am J Gastroenterol. 2011;106:674–84. doi: 10.1038/ajg.2011.60
59. Paul S, Williet N, Nancey S, et No Difference of Adalimumab Pharmacokinetics When Dosed at 40 mg Every Week or 80 mg Every Other Week in IBD Patients in Clinical Remission After Adalimumab Dose Intensification. Dig Dis Sci. 2021;66:2744–9. doi: 10.1007/s10620-020- 06567-x
60. Colombel J, Sandborn WJ, Rutgeerts P, et Adalimumab for Maintenance of Clinical Response and Remission in Patients With Crohn’s Disease: The CHARM Trial. Gastroenterology. 2007;132:52–65. doi: 10.1053/j.gastro.2006.11.041
61. Bouguen G, Laharie D, Nancey S, et Efficacy and Safety of Adalimumab 80 mg Weekly in Luminal Crohn’s Disease: Inflamm Bowel Dis. 2015;21:1047–53. doi: 10.1097/MIB.0000000000000359
62. Colombel J-F, Panaccione R, Bossuyt P, et Effect of tight control management on Crohn’s disease (CALM): a multicentre, randomised, controlled phase 3 trial. The Lancet. 2017;390:2779–89. doi: 10.1016/S0140-6736(17)32641-7
63. Fumery M, Nancey S, Filippi J, et Effectiveness of golimumab intensification in ulcerative colitis: A multicentric prospective study. Aliment Pharmacol Ther. 2023 Jun;57(11):1290-1298.
64. Torres J, Bonovas S, Doherty G, et ECCO Guidelines on Therapeutics in Crohn’s Disease: Medical Treatment. J Crohns Colitis. 2020;14:4–22. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjz180
65. Vande Casteele N, Ferrante M, Van Assche G, et Trough Concentrations of Infliximab Guide Dosing for Patients With Inflammatory Bowel Disease. Gastroenterology. 2015;148:1320-1329.e3. doi: 10.1053/j.gastro.2015.02.031
66. D’Haens G, Vermeire S, Lambrecht G, et Increasing Infliximab Dose Based on Symptoms, Biomarkers, and Serum Drug Concentrations Does Not Increase Clinical, Endoscopic, and Corticosteroid-Free Remission in Patients With Active Luminal Crohn’s Disease. Gastroenterology. 2018;154:1343-1351.e1. doi: 10.1053/j.gastro.2018.01.004
67. Assa A, Matar M, Turner D, et al. Proactive Monitoring of Adalimumab Trough Concentration Associated With Increased Clinical Remission in Children With Crohn’s Disease Compared With Reactive Gastroenterology. 2019;157:985-996.e2. doi: 10.1053/j. gastro.2019.06.003
68. Ordás I, Feagan BG, Sandborn Therapeutic Drug Monitoring of Tumor Necrosis Factor Antagonists in Inflammatory Bowel Disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2012;10:1079–87. doi: 10.1016/j.cgh.2012.06.032
69. Ben–Horin S, Waterman M, Kopylov U, et Addition of an Immunomodulator to Infliximab Therapy Eliminates Antidrug Antibodies in Serum and Restores Clinical Response of Patients With Inflammatory Bowel Disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013;11:444–7. doi: 10.1016/j.cgh.2012.10.020
70. Roblin X, Williet N, Boschetti G, et al. Addition of azathioprine to the switch of anti-TNF in patients with IBD in clinical relapse with undetectable anti-TNF trough levels and antidrug antibodies: a prospective randomised Gut. 2020;69:1206–12. doi: 10.1136/gutjnl-2019- 319758
71. Ungar B, Chowers Y, Yavzori M, et The temporal evolution of antidrug antibodies in patients with inflammatory bowel disease treated with infliximab. Gut. 2014;63:1258–64. doi: 10.1136/gutjnl-2013-305259
72. Vande Casteele N, Herfarth H, Katz J, et al. American Gastroenterological Association Institute Technical Review on the Role of Therapeutic Drug Monitoring in the Management of Inflammatory Bowel Gastroenterology. 2017;153:835-857.e6. doi: 10.1053/j. gastro.2017.07.031
73. Baert F, Vande Casteele N, Tops S, et Prior response to infliximab and early serum drug concentrations predict effects of adalimumab in ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther. 2014;40:1324–32. doi: 10.1111/apt.12968
74. Dulai PS, Siegel CA, Colombel J-F, et Systematic review: monotherapy with antitumour necrosis factor a agents versus combination therapy with an immunosuppressive for IBD. Gut. 2014;63:1843–53. doi: 10.1136/gutjnl-2014-307126
75. Yarur AJ, Kanagala V, Stein DJ, et Higher infliximab trough levels are associated with perianal fistula healing in patients with Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther. 2017;45:933–40. doi: 10.1111/apt.13970
76. Plevris N, Jenkinson PW, Arnott ID, et Higher anti-tumor necrosis factor levels are associated with perianal fistula healing and fistula closure in Crohn’s disease. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2020;32:32–7. doi: 10.1097/MEG.0000000000001561
77. Amiot A, Serrero M, Peyrin-Biroulet L, et Three-year effectiveness and safety of vedolizumab therapy for inflammatory bowel disease: a prospective multi-centre cohort study. Aliment Pharmacol Ther. 2019;50:40–53. doi: 10.1111/apt.15294
78. Loftus EV, Colombel J-F, Feagan BG, et Long-term Efficacy of Vedolizumab for Ulcerative Colitis. J Crohns Colitis. 2016;jjw177. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjw177
79. Peyrin-Biroulet L, Danese S, Argollo M, et al. Loss of Response to Vedolizumab and Ability of Dose Intensification to Restore Response in Patients With Crohn’s Disease or Ulcerative Colitis: A Systematic Review and Meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2019;17:838-846.e2. doi: 10.1016/j.cgh.2018.06.026
80. Toruner M, Guvenir T, Er RE, et P401 Concomitant azathioprine treatment effects vedolizumab treatment persistence in Crohn’s Disease but not in Ulcerative Colitis. J Crohns Colitis. 2023;17:i531–2. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjac190.0531
81. Sandborn W, Wolf D, D’haens G, et P510 Dose escalation of subcutaneous vedolizumab in patients with ulcerative colitis: A post hoc analysis of the VISIBLE trial data. J Crohns Colitis. 2020;14:S442–3. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjz203.639
82. Schreiber SW, Lee S, Van Der Woude CJ, et P436 Efficacy and safety of intravenous ustekinumab re-induction therapy in Crohn’s disease patients with secondary loss of response to ustekinumab maintenance therapy: Week 16 results from the POWER trial. J Crohns Colitis. 2023;17:i564–6. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjac190.0566
83. Fumery M, Peyrin-Biroulet L, Nancey S, et Effectiveness and Safety of Ustekinumab Intensification at 90 mg Every 4 Weeks in Crohn’s Disease: A Multicentre Study. J Crohns Colitis. 2021;15:222–7. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjaa177
84. Meserve J, Ma C, Dulai PS, et Effectiveness of Reinduction and/or Dose Escalation of Ustekinumab in Crohn’s Disease: A Systematic Review and Meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2022;20:2728-2740.e1. doi: 10.1016/j.cgh.2021.10.002
85. Dalal RS, Esckilsen S, Barnes EL, et Predictors and Outcomes of Ustekinumab Dose Intensification in Ulcerative Colitis: A Multicenter Cohort Study. Clin Gastroenterol Hepatol. 2022;20:2399-2401.e4. doi: 10.1016/j.cgh.2021.03.028
86. Zhuleku E, Antolin-Fontes B, Borsi A, et al. Real-world outcomes associated with switching to anti-TNFs versus other biologics in Crohn’s Disease patients: A retrospective analysis using German claims Ther Adv Gastroenterol. 2022;15:17562848221130554. doi: 10.1177/17562848221130554