Prise en charge du carcinome hépatocellulaire (Recommandations Association Française d’Etudes du Foie 2024)

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Gilead, Ipsen, Roche, Abbvie. Pas de lien d’intérêt avec cette présentation

Mots-clés

Carcinome hépatocellulaire ; diagnostic ; traitement

Abréviations

G1 Grade 1

G2 Grade 2

AE : avis d’expert

CHC : carcinome hépatocellulaire

AFP : alfa-fœtoprotéine

VHB/VHC : virus hépatite B et C

HTP : hypertension portale

TDM : tomodensitométrie

IRM : imagerie par résonance magnétique

TAP : thoraco-abdomino-pelvien

TH : transplantation hépatique

BCLC : Barcelona Clinic Liver Cancer

CBCT : Cone Beam Computed Tomography

ITK : inhibiteurs de tyrosine kinase

Introduction

Les recommandations pour la prise en charge du carcinome hépatocellulaire (CHC) sont le résultat du travail d’un groupe de 33 experts pluridisciplinaires réunis par l’Association Française pour l’Etude du Foie (AFEF) (1). Les questions jugées pertinentes pour la pratique clinique ont été listées et validées par l’ensemble du groupe. À partir de ces questions, une revue bibliographique exhaustive a été effectuée. Les études pertinentes ont été analysées selon la méthode GRADE qui permet d’établir le niveau de preuve scientifique en fonction du type de chaque étude et de sa qualité méthodologique (2). Un niveau global de preuve « fort » permettait de formuler une recommandation « forte » (« il est recommandé de faire », « il n’est pas recommandé de faire » correspondant au GRADE 1). Un niveau global de preuve modéré, faible ou très faible aboutissait à l’écriture d’une recommandation « optionnelle » (« il est probablement recommandé de faire » ou « il n’est probablement pas recommandé de faire » correspondant au GRADE 2). Lorsque la littérature n’était pas suffisante pour proposer un niveau 1 ou 2, certaines propositions faisaient l’objet d’un avis d’experts. Chaque proposition a été soumise au vote aux 33 experts (mai 2024). Pour qu’une recommandation soit forte, au moins 70 % des participants devaient avoir une opinion qui allait dans la même direction. L’accord était fort pour toutes les recommandations. Les recommandations ont été ensuite présentées lors de deux journées de restitution des recommandations les 20 et 21 juin 2024. Ce texte reprend les points clefs et/ou nouveaux apportés par ces recommandations de l’AFEF.

Épidémiologie, Facteurs de risque et Dépistage

En France, l’incidence du cancer primitif du foie était estimée à 11 658 nouveaux cas en 2023, avec une stabilité chez les hommes et une hausse chez les femmes (+2,2 % par an). L’analyse des cas entre 2015 et 2017 montre une survie médiane de 12,1 mois contre 9,4 mois pour 2009-2012. Avec un taux de survie nette de 18 % à 5 ans, il représente le 5^e cancer de plus mauvais pronostic en France, et identifié comme une priorité dans la Stratégie décennale de lutte contre le cancer 2021-2030 (3). Une incidence plus élevée et un moins bon pronostic sont associés aux populations socialement défavorisées. Le carcinome hépatocellulaire (CHC) survient dans 90 % des cas sur une maladie chronique du foie, généralement une cirrhose (>75 % des cas). Les principales causes sont la consommation excessive d’alcool, la stéatopathie métabolique et les infections virales chroniques (VHB/ VHC), en recul grâce à la vaccination et aux traitements. En France, il est estimé que plus de 75 % des cas de CHC seraient liés au mode de vie et donc évitables (3). L’alcool est impliqué dans 50-70 % des cas (4).

Le pronostic du CHC est étroitement lié au stade au diagnostic : les stades précoces sont éligibles à un traitement à visée curative avec une survie médiane supérieure à 5 ans. Le dépistage du CHC par échographie semestrielle est associé à un diagnostic précoce et à la possibilité de recours aux traitements à visée curative (5, 6). Il est donc essentiel de faire le diagnostic de l’hépatopathie sous-jacente avant la survenue du CHC afin, d’une part, de mettre en place les prises en charges adaptées pour prévenir la survenue du cancer (stratégies de réductions des risques telles que diminution de la consommation d’alcool, accompagnement à la perte de poids, traitement des infections virales) et d’autre part pour mettre en route le dépistage du CHC quand il est indiqué. Un dépistage semestriel du CHC est recommandé en cas de cirrhose (Child-Pugh A ; Child-Pugh B ; ou Child-Pugh C en attente de transplantation) chez les patients sans comorbidité sévère menaçant leur survie à court terme (G1). Ce dépistage repose sur l’échographie-doppler hépatique (G1), probablement associé à un dosage sérique de l’alfa-fœtoprotéine (AFP) (G2). En cas d’insuffisance de performance observée de l’échographie-doppler abdominale, les experts préconisent d’effectuer le dépistage du CHC par une imagerie abdominale semestrielle en coupe : TDM ou IRM multiphasique (AE). En dehors du contexte de cirrhose, il est à ce jour recommandé de dépister périodiquement le CHC chez les patients caucasiens infectés par le VHB, sans cirrhose, traités ou non, si le score PAGE-B (calculé avec l’âge, le sexe du patient et le taux de plaquette tableau 1) est ≥10 (7) et/ou en cas d’antécédent familial de 1^er degré de CHC (G1). Cependant, des données non publiées de la cohorte HEPATHER présentées aux dernières journées de l’AFEF suggèrent que l’incidence du CHC chez les patients avec PAGE-B ≥10 sans fibrose avancée non traités est faible et le dépistage semestriel possiblement futile (8). Pour les populations nées en Afrique ou en Asie, il faut tenir compte de la durée de l’infection virale B généralement acquise tôt par transmission verticale et de l’exposition à l’aflatoxine B1 (9,10). Il n’y a néanmoins pas de consensus quant au moment le plus opportun pour débuter le dépistage du CHC chez ces patients car les données sont contradictoires (11, 12).

Tableau 1 : Score PAGE-B

Il n’est probablement pas recommandé de dépister systématiquement le CHC chez les patients atteints de stéatopathie métabolique en l’absence de cirrhose (G2). Une évaluation au cas par cas tenant compte des cofacteurs de risque de CHC (diabète, consommation de tabac, consommation d’alcool) est néanmoins souhaitable en cas fibrose hépatique avancée (F3) liée à la stéatopathie métabolique mais également en cas fibrose hépatique avancée associée à d’autres causes d’hépatopathie chronique notamment l’hépatite C avec guérison virologique.

Diagnostic du CHC

Compte tenu de l’impact diagnostique, pronostique et théranostique, il est recommandé de réaliser une analyse histologique devant toute suspicion de tumeur maligne hépatique (AE). Chez les patients sans cirrhose il est indispensable d’obtenir une preuve histologique du CHC (G1). En contexte de cirrhose, des critères radiologiques non invasifs ont été développés. Pour appliquer ces critères non invasifs, il faut pratiquer avec rigueur. D’une part, la cirrhose doit être certaine. D’autre part, il est recommandé de faire une imagerie en coupe (un scanner injecté ou une IRM hépatique injectée avec injection de gadolinium extra-cellulaire, G1). Un nodule ≥10 mm est considéré comme typique de CHC s’il présente une hypervascularisation en phase artérielle et un lavage en phase portale ou tardive. L’IRM multiphasique étant plus sensible pour les nodules <20 mm (13), il est probablement recommandé de privilégier l’IRM (G2). La standardisation du diagnostic en imagerie à l’aide de l’algorithme LI-RADS (Liver Imaging Reporting and Data System « LR ») classant les nodules hépatiques en 5 stades (du définitivement bénin LR 1 au définitivement malin LR 5) permet un diagnostic de CHC avec une valeur prédictive positive rapportée jusqu’à 100% dans certaines études (14). Cependant, il a été récemment rapporté que même en présence d’un nodule LR5 en imagerie, il existe un risque d’erreur qui peut être évitée si l’analyse histologique est faite (15). Il est donc capital d’aller vers une confirmation histologique le plus souvent possible, même en cas de nodule LR5, dès lors que la biopsie est faisable sans que son organisation ne soit préjudiciable à la prise en charge du patient (16). Bien que la biopsie comporte des risques (essaimage <3 %, hémorragies rares), ses bénéfices diagnostiques sont majeurs et la balance bénéfice risque évaluée en faveur de la biopsie dans ces recommandations de l’AFEF, comme cela était déjà le cas dans le TNCD CHC en 2023.

Le PET-scanner au FDG ou à la Choline ne sont pas recommandés pour le diagnostic de CHC (AE). L’AFP est une a1-globuline fœtale synthétisée essentiellement par le foie. Elle n’est pas spécifique du CHC et peut également être élevée en cas de cholangiocarcinome intrahépatique ou de tumeurs germinatives (17). Aussi, il n’est pas recommandé de poser le diagnostic de CHC sur la seule élévation du taux d’AFP (G1), ni de s’aider d’autres marqueurs biologique (AE).

Bilan pré-thérapeutique

L’état général du patient est un facteur pronostique clé. Il est recommandé d’évaluer l’état général du patient (G1) selon la classification ECOG-PS (AE) sur la base des symptômes apparus depuis le diagnostic de CHC (18). Il faut rechercher la présence d’une cirrhose ou d’une fibrose avancée en cas de diagnostic de CHC (AE), y compris par une biopsie hépatique en l’absence d’arguments indirects formels (AE). En effet, l’interprétation du Fibroscan® peut être difficile en présence de CHC (19).

En cas de découverte concomitante de cirrhose ou si la cause est inconnue, il est recommandé de faire un bilan de l’hépatopathie chronique par un hepato-gastroenterologue [comportant au minimum un questionnaire sur la consommation d’alcool type AUDIT (20), un bilan métabolique, des sérologies virales VHB/VHC, une ferritinémie et un bilan auto-immun] (AE).

La fonction hépatique reste déterminante pour le pronostic et la discussion thérapeutique. Il est recommandé de faire une évaluation de la fonction hépatique par les scores de Child-Pugh (G1), de MELD (G2) et ALBI (G2) pour le bilan pré thérapeutique du CHC. Le score ALBI, calculé gratuitement sur internet avec les taux d’albumine et de bilirubine, offre une évaluation plus objective que le score de Child-Pugh et différencie des pronostics au sein du même score Child-Pugh (21). L’évaluation de l’hypertension portale (HTP), fréquemment associée au CHC, est indispensable car la présence d’une HTP complique la prise en charge. Il est important de souligner que les critères de Baveno VI et VII ne sont pas adaptés au dépistage des grandes varices ou de l’hypertension portale cliniquement significative chez les patients atteints d’un CHC. Aussi, il n’est probablement pas recommandé d’utiliser les critères de Baveno VI et VII (22) pour évaluer l’hypertension portale chez les patients avec CHC (AE). Le gradient porto-cave reste le standard pour évaluer l’hypertension portale mais c’est un geste invasif peu accessible en dehors des centres experts. Aussi, il est probablement recommandé de réaliser une endoscopie digestive haute à la recherche de signes d’hypertension portale chez tous les patients avec CHC sans hypertension portale déjà connue et traitée (G2). Concernant le traitement de l’hypertension portale en cas d’antécédent de saignement sur rupture de varice œsophagienne chez des patients avec CHC, une étude récente a montré la supériorité des ligatures de varices œsophagiennes par rapport aux béta-bloquants (23).

Le bilan d’extension tumorale du CHC cherche à évaluer l’atteinte hépatique (importance du caractère uni ou bilobaire), s’il existe une invasion vasculaire tumorale et son extension (tableau 2) et/ou des métastases extra-hépatiques. Dans ce but, il est recommandé de faire un scanner thoraco-abdomino-pelvien (TAP) injecté multiphasique ou une IRM hépatique et un scanner thoracique en première intention pour le bilan d’extension du CHC (G1). En cas de maladie intra-hépatique isolée, si un scanner TAP a été réalisé en première intention, il est recommandé de faire une IRM hépatique complémentaire, sans retarder la prise en charge, afin de mieux choisir le traitement optimal (AE). Un scanner cérébral et une imagerie nucléaire seront réalisés si nécessaire sur point d’appel clinique. Il est recommandé d’effectuer le bilan d’imagerie et la présentation en réunion de concertation pluridisciplinaire dans un délai de moins d’un mois (AE).

Tableau 2 : Classification de l’extension des thrombose portales tumorales

Importance de la réunion de concertation pluridisciplinaire et du centre de prise en charge

Des études rétrospectives montrent que la prise de décision en réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP) spécialisée « CHC » améliore la survie globale, surtout pour les cas complexes comme les CHC développés sur une hépatopathie avec fonction hépatique altérée (24, 25). Il est donc recommandé de respecter un quorum minimal pour discuter la prise en charge d’un patient atteint de CHC suspecté ou avéré en RCP, avec au minimum présence d’un médecin avec compétences en oncologie, un médecin avec compétences en hépato-gastroentérologie, un chirurgien avec compétences en chirurgie hépatique, un radiologue avec compétences en radiologie interventionnelle (AE). D’autres compétences sont indispensables pour évaluer la faisabilité de certaines options thérapeutiques et les spécialistes adéquats devront être sollicités s’ils ne sont pas présents lors de la discussion (radiothérapeute, médecin nucléaire, chirurgie transplanteur, etc.)

Il est recommandé que tout patient avec CHC sans invasion vasculaire ou extension extra-hépatique, en âge physiologique d’être transplanté et sans contre-indication évidente à la transplantation hépatique (TH), soit présenté en présence d’un chirurgien ayant des compétences en TH (AE). Une prise en charge dans un centre à haut volume (défini par plus de 75 patients avec CHC/an) est également associée à une meilleure survie (26). Il est recommandé de discuter la prise en charge d’un patient avec CHC dans la RCP d’un centre qui prend en charge plus de 75 patients atteints ou suspects de CHC par an (avis d’expert). Bien que les données sur l’impact des délais entre la décision et le traitement soient limitées, la mise en route rapide du traitement spécifique du cancer semble importante pour éviter la progression tumorale. Les retards de traitement (>3 mois après diagnostic) sont souvent associés à une survie plus faible, bien que certaines études n’aient pas montré de différence significative.

Malgré la paucité des données, les experts ont conseillé d’initier le traitement dans les 6 semaines suivant la RCP, en tenant compte des délais d’imagerie.

Une fiche type de RCP comportant tous les éléments indispensables pour pouvoir discuter la prise en charge d’un patient avec un CHC est proposée en figure 1.

Figure 1 : Fiche type de RCP type

Même si la classification du Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) est souvent mise en avant dans les recommandations internationales et les essais thérapeutiques, elle comporte certaines imperfections en particulier en situation palliative où elle regroupe des malades et des tumeurs de pronostics différents (en particulier dans les stades intermédiaires BCLC B et avancés BCLC C) (18). Les experts n’ont pas retenu cette classification dans les éléments indispensables à la discussion de RCP. Cependant, cette classification est citée dans les recommandations AFEF à plusieurs reprises et utile à la compréhension des recommandations relatives aux traitements systémiques. Elle est rappelée dans la figure 2.

Figure 2 : Classification BCLC

Traitements à visée curative

Résection hépatique

La résection chirurgicale est recommandée chez les patients ayant un CHC unique, quelle que soit la taille, sur foie non cirrhotique (G1) ou sur cirrhose compensée Child A (G1), avec score de MELD <10 sans signes d’HTP (G2). Il est probablement recommandé de réaliser la mesure du gradient porto-cave avant une hépatectomie en cas de doute sur la présence d’HTP (G2). Il n’est pas recommandé de réaliser une résection hépatique majeure lorsque le gradient porto-sus-hépatique est mesuré à plus de 10 mmHg (G1). En effet, Un gradient >10 mm Hg est associé à une augmentation importante du taux de morbi-mortalité postopératoire (27). Il est recommandé de réaliser une volumétrie du futur foie restant en imagerie (scanner ou IRM) avant de proposer une résection hépatique (G1). La volumétrie du futur foie restant doit être supérieure à 30 % du foie total non tumoral pour un foie non cirrhotique et supérieure à 40 % pour un foie de cirrhose (G2). En cas de volume de foie résiduel insuffisant, il est recommandé de ne pas réaliser de résection hépatique d’emblée et de procéder à une technique d’hypertrophie du foie restant en préopératoire (G1). L’embolisation portale comme méthode d’hypertrophie du futur foie restant est recommandée en première intention (G1). En cas d’échec (absence d’hypertrophie entre 4 et 8 semaines après la procédure), l’embolisation de la veine hépatique homolatérale est une alternative (G2). La combinaison séquentielle chimioembolisation/embolisation portale ou la radioembolisation, ayant un contrôle sur la maladie et occasionnant une hypertrophie controlatérale, peuvent être recommandées comme alternative à l’embolisation portale seule (AE). Sur le plan technique, il est probablement recommandé de privilégier la voie d’abord mini invasive afin de diminuer la morbidité postopératoire en cas de résection mineure (G2). En cas de résection majeure, les experts conseillent de discuter la voie d’abord mini invasive en centre expert (AE).

Dans tous les cas, il est recommandé de privilégier des résections hépatiques anatomiques avec des marges R0 (marges d’exérèse ne retrouvant pas de cellules tumorale) (G1), et d’obtenir des marges parenchymateuses d’au moins 1 cm (AE). Il n’est pas recommandé de réaliser un curage ganglionnaire systématique lors de la résection d’un CHC (G1).

Destruction percutanée

Sur foie non cirrhotique ou sur foie de cirrhose compensée, l’ablation tumorale percutanée est recommandée chez les patients ayant un CHC unique de moins de 3 cm (G1), et probablement recommandée en cas de CHC bifocal ou trifocal (G2) de moins de 3 cm. Pour les tumeurs ≤3 cm, il est recommandé d’utiliser les techniques d’ablation monopolaire (G1) ou multipolaire (AE) (tableau 3). Il est possible d’utiliser les techniques d’ablation multipolaire pour les tumeurs mesurant 3 à 5 cm lorsque les caractéristiques du patient ou de la tumeur ne permettent pas la résection (G2). Il est recommandé de réaliser une marge d’ablation substantielle, d’au moins 5 mm, lors la destruction percutanée d’un CHC (G1). Pour atteindre cet objectif, il est probablement recommandé d’utiliser les outils de fusion et de simulation pour mieux apprécier les marges d’ablation (AE). Il est possible de ne pas considérer comme une contre-indication absolue la proximité des gros vaisseaux, les localisations sous capsulaires et juxta digestives (G2), ainsi que la non-visibilité en échographie de la lésion (AE), sous réserve de l’utilisation de techniques adaptées en centre expert. Le choix de la technique doit être adaptée aux caractéristiques de la tumeur et à ses rapports anatomiques (AE).

Tableau 3 : Techniques de destruction percutanée et critères de choix

Selon les caractéristiques tumorales et de l’hépatopathie sous-jacente, la résection ou la destruction percutanée peuvent être privilégiée sur l’autre technique. Le tableau 4 synthétise les critères de choix entre les deux options, aucun critère n’étant seul décisif.

Tableau 4 : Critères de choix entre résection et destruction percutanée

Radiothérapie stéréotaxique

Les recommandations de l’AFEF ont positionné la radiothérapie externe stéréotaxique comme traitement alternatif à visée curative pour les CHC localisés au foie chez des patients avec un Score Child Pugh ≤B7 et qui ne sont pas candidats à la chirurgie ou à une destruction percutanée (G2). Il est recommandé de pratiquer la radiothérapie stéréotaxique pour CHC dans un centre équipé d’un plateau technique adapté au traitement des cibles mobiles (fiduciaires ou IRM Linac) et utilisant une planification multimodale (AE). Il est également suggéré d’utiliser un protocole ultra (3-6 fractions) – ou modérément hypofractionné (10-20 fractions) à dose curative adaptée aux contraintes cliniques (fonction hépatique, localisation de la cible) et dosimétriques (G2). Le volume tumoral ne doit pas être considéré comme une contre-indication absolue pour la radiothérapie stéréotaxique sous réserve de respecter les contraintes dosimétriques (G2). De même, la proximité d’un organe creux digestif n’est probablement pas une contre-indication absolue radiothérapie stéréotaxique sous réserve de respecter les contraintes dosimétriques (G2) et d’utiliser une technique de radiothérapie adaptative si nécessaire (AE).

Transplantation hépatique

Elle est indiquée chez les patients atteints de CHC sur cirrhose en l’absence d’invasion vasculaire tumorale macroscopique et de métastases extra-hépatiques (G1). La transplantation hépatique est considérée comme le traitement théorique « idéal » car traitant la tumeur et sa cause. Pour la sélection des patients candidats à la TH, il est recommandé de prendre en compte comme critère composite d’indication, la morphologie, le taux d’AFP (G1) et probablement également la réponse aux traitements antérieurs (G2). Depuis 2013, le score AFP, prenant en compte la morphologie (nombre de tumeur et taille du plus gros nodule) et le taux d’AFP est utilisé par l’Agence de la Biomédecine pour la sélection des candidats à la greffe pour CHC (tableau 5) (28). Il est recommandé de retenir un score AFP≤2 pour poser l’indication de TH (G1).

Tableau 5 : Score AFP

Le concept actuel est de passer d’une sélection uniquement fondée sur la présentation tumorale à une sélection fondée sur la prise en compte à la fois de la présentation tumorale et de la réponse au traitement. Depuis 2015, un CHC unique avec score AFP≤2 et accessible à un traitement à visée curative (résection ou destruction percutanée) doit en bénéficier en première intention. En cas de récidive intrahépatique isolée, la transplantation hépatique est recommandée si le score AFP est ≤2 (G1), sans préjudice en termes de sortie de liste pré greffe et de survie post greffe (29). La stratégie de résection ou de destruction percutanée première est donc probablement recommandée comme alternative curative à la TH pour les tumeurs uniques (G2).

Lorsque la durée prévisionnelle d’attente sur liste est supérieure à 6 mois et que la fonction hépatique le permet, il est probablement recommandé de réaliser un traitement local ou/et régional d’attente pour éviter la sortie de liste pour progression (G2). La surveillance de la progression tumorale en attente de TH doit être réalisée par une imagerie en coupe injectée multiphasique et un dosage d’AFP tous les 3 mois (AE). En cas de progression tumorale au-delà des critères de transplantation pendant la période d’attente, il est nécessaire d’obtenir un retour à un score AFP≤2 après stratégie de réduction tumorale par traitement local et/ou régional et d’observer un délai d’au moins 6 mois de recul avant de réactiver le projet de greffe (AE).

En cas de CHC sur foie non cirrhotique la transplantation hépatique est probablement recommandée :

• De première intention si le CHC est non résécable avec un score AFP≤ 2, sans invasion macrovasculaire ni métastase extra-hépatique (AE)
• De sauvetage s’il y a une récidive intrahépatique exclusive non résécable (AE)

Surveillance après traitement curatif

Après un traitement loco-régional à visée curative (résection/destruction percutanée), une surveillance rapprochée trimestrielle doit être maintenue au minimum pendant 2 ans en raison du risque de récidive. Cette surveillance comprend une imagerie du foie, idéalement par IRM multiphasique (associée à un scanner thoracique) et à défaut par TDM multiphasique comprenant une exploration thoracique, couplée à un dosage sérique de l’AFP (AE). Au-delà de la deuxième année suivant un traitement loco-régional à visée curative, il est recommandé de réaliser une surveillance semestrielle idéalement par imagerie en coupe (AE).

Malgré une sélection attentive des patients avec CHC éligibles à un programme de transplantation hépatique, il y a un risque de risque de récidive après greffe allant de 8 à 15 % à 5 ans selon les critères utilisés, avec un impact majeur de la récidive sur la survie des patients, en particulier si la récidive n’est pas accessible à un traitement curatif. Aussi, la surveillance après transplantation semble légitime afin d’identifier précocément une récidive. Cependant, une grande disparité de pratique a été rapportée concernant la méthode de surveillance et l’intervalle de temps entre les examens de surveillance. À ce jour, aucun travail prospectif n’a permis de valider un programme de surveillance personnalisé selon le niveau de risque évalués par ces modèles prédictifs de récidive. Sur la base limitée des données disponibles, le groupe d’experts n’a pas pu formuler de recommandation sur les modalités et la durée de surveillance pour le dépistage de la récidive du CHC après transplantation hépatique. Investir de ce champ de recherche est un besoin non résolu, car les niveaux de risque de récidive après la greffe sont très différents selon les caractéristiques de l’explant, et il est probable que certains patients pourraient bénéficier d’une surveillance renforcée, mais également allégée dans certains cas (30).

Cas particuliers

Concernant la prise en charge curative dans le cadre d’un CHC rompu, il est probablement recommandé de réaliser une embolisation artérielle première en cas d’instabilité hémodynamique du patient, puis une fois stabilisé, procéder à une évaluation de l’extension tumorale et de la possibilité d’un traitement curatif (G2).

En cas de CHC oligo-métastatique extrahépatique, en l’absence d’évolutivité hépatique à court terme, il est recommandé de discuter de la possibilité d’un traitement à visée curative des localisations secondaires (AE).

Les traitements intra-artériels

La chimioembolisation

Il s’agit d’une technique de radiologie interventionnelle loco-régionale qui associe l’injection intra-artérielle d’un agent antimitotique (cisplatine, doxorubicine, etc.), le plus souvent sous forme d’une émulsion, et une occlusion artérielle par des particules synthétiques. L’indication consensuelle pour la chimioembolisation concerne le traitement palliatif de première ligne des patients asymptomatiques, en bon état général, avec fonction hépatique conservée et CHC multinodulaires, en l’absence de métastase et d’anomalie significative du flux portal.

Il existe deux techniques de chimioembolisation, la chimio-embolisation conventionnelle, qui utilise du Lipiodol, et la chimioembolisation avec des microparticules chargées de chimiothérapie. Il n’y a pas d’argument formel pour privilégier la chimioembolisation avec particules chargées par rapport à la chimioembolisation conventionnelle (aussi appelée chimioembolisation lipiodolée) (G2), mais il est probablement recommandé de pratiquer la chimioembolisation plutôt que l’embolisation seule (AE).

La chimioembolisation sélective est définie comme le traitement intra-artériel au sein de l’artère hépatique segmentaire, et la chimioembolisation supersélective est définie comme le traitement à l’étage sous-segmentaire au sein des pédicules artériels tumoraux. Il est probablement recommandé de réaliser une chimioembolisation de manière super-sélective (G2). Cela nécessite de cathétériser le ou les vaisseaux nourriciers de la/les tumeur(s) aussi distalement que possible, ce qui rend indispensable l’utilisation d’un micro-cathéter. Concernant les aspects techniques, il est recommandé d’utiliser une technique d’imagerie « 3D » (de type Cone Beam CT ou Angio-CT) per-procédure pour guider le cathétérisme lors d’un traitement intra-artériel, et si possible des logiciels d’assistance à la navigation endovasculaire (AE). Il est souhaitable de faire une imagerie 3D (CBCT, scanner ou IRM) immédiatement post chimioembolisation pour objectiver le territoire réellement traité et faciliter le suivi ultérieur (AE). Plusieurs scores ont été développés pour aider à identifier les bons candidats à la chimioembolisation mais aucun n’est clairement validé et consensuel.

La place de la chiomioembolisation se réduit. Compte tenu de la disponibilité de plusieurs thérapies systémiques efficaces, le choix du bon moment pour passer de la chimioembolisation au traitement systémique est crucial. Le groupe d’expert s’est donc principalement positionné sur les non-indications et les critères d’arrêt de traitement par chimio-embolisation. En pratique, il n’est pas recommandé de pratiquer une chimioembolisation si Child-Pugh>B7, ascite clinique, score ALBI 3 ou PS-ECOG>1 (AE) ni de pratiquer une chimioembolisation seule pour traitement d’un CHC avec thrombose porte tumorale, y compris VP1/2 (G2). Si les obstructions tumorales portales non tronculaires ne représentent pas une contre-indication absolue à la chimioembolisation, les résultats dans cette situation sont décevants, avec un risque élevé d’échec du traitement et un bénéfice non démontré par rapport au traitement systémique.

De plus il faut envisager d’arrêter de traiter par chimioembolisation en cas : d’absence de réponse objective radiologique dans le territoire traité après 2 cures consécutives ; d’apparition d’un nouveau CHC dans un territoire anatomique traité depuis moins de 3 mois ; d’apparition d’une invasion macrovasculaire ou d’une métastase extra-hépatique ; de détérioration de la fonction hépatique (AE).

Le choix entre traitement intra-artériel et traitement systémique dans les CHC diffus, infiltrants, avec envahissement bilobaire extensif doit être discuté en RCP spécialisée faute de données comparatives dans la littérature (AE).

La radiothérapie interne sélective (SIRT, aussi appelée radioembolisation)

Ce traitement consiste en l’injection intra-artérielle hépatique de microsphères porteuses d’un radioisotope (Yttrium-90 (Y90) associant une embolisation et une radiothérapie « interne » par rayonnement b-. Il est recommandé de réaliser une simulation (angiographie et scintigraphie 99mTC-MAA) de la SIRT avec scintigraphie au décours pour la sélection des patients (G1). Cette phase préalable permet de vérifier l’absence de contre-indication (shunts digestifs ou pulmonaires) et également de vérifier le bon ciblage de la lésion à traiter, de quantifier la dose de radiation absorbée par la tumeur et donc de calculer l’activité à administrer lors de la 2^e phase. La phase de simulation et la phase de traitement peuvent être organisées en 1 jour mais plus souvent sur 2 jours distincts à maximum 15 jours d’intervalle. Le rôle déterminant de cette première étape et de cette scintigraphie a été montré : c’est un outil prédictif précis de la réponse tumorale et de la survie globale, pouvant être considéré comme un « biomarqueur » pour la meilleure sélection des patients (31).

Si la phase de simulation est satisfaisante, la phase de traitement est programmée. Il est recommandé de faire la SIRT avec une dosimétrie personnalisée (G1). En effet, de même qu’il existe un lien entre la dose délivrée à la tumeur et les résultats oncologiques en termes de réponse et survie globale, il existe un lien entre dose délivrée au foie non tumoral et toxicité (32). Il est également recommandé de faire une dosimétrie post-thérapeutique après SIRT (afin de s’assurer du bon ciblage tumoral et de faciliter le suivi) (AE). Compte tenu des délais pour organiser les 2 procédures sans certitude préalable de maintenir la phase thérapeutique, il est souhaitable de valider en RCP lors de la proposition de SIRT, une alternative thérapeutique en cas de phase « simulation » non satisfaisante (shunt, ciblage incomplet, réserve hépatique insuffisante) afin de limiter les délais de mise en route du traitement spécifique du cancer et le risque de progression tumorale (AE). De plus, il n’est probablement pas recommandé de réaliser une SIRT si la simulation met en évidence un mauvais ciblage tumoral (y compris de la thrombose tumorale si présente), ou une dosimétrie tumorale insuffisante (G2), en raison du risque de traitement insuffisant.

Comme pour la chimioembolisation, il est important de connaître les situations dans lesquelles la SIRT n’est pas une bonne stratégie en raison d’un risque accru de mauvaise tolérance en particulier. Il s’agit : des patients ayant un score de Child-Pugh> 7, ou une hyperbilirubinémie (à prédominance conjuguée)> 35 µmol/L, ou avec ascite (même si uniquement radiologique), ou un envahissement hépatique majeur, ou avec altération de l’état général (ECOG-PS>1) ou présentant des lésions secondaires extra-hépatiques ou ayant reçu plus de 2 chimioembolisations dans le territoire à traiter par SIRT (AE). Il est recommandé de réaliser une imagerie en coupe et un bilan biologique hépatique à 6 semaines pour s’assurer de l’absence de progression rapide (en particulier en dehors du territoire traité) et pour évaluer la toxicité, en particulier les complications hépatiques liées à la radiothérapie (AE).

Concernant la place de la SIRT dans l’arsenal thérapeutique :

• il n’est pas recommandé de faire une SIRT chez les patients avec thrombose porte tronculaire étendue (ie., VP4) ou une maladie bilobaire (AE) ;
• l’indication privilégiée de la SIRT avec dosimétrie personnalisée concerne les patients avec thrombose porte VP1/VP2/VP3 avec une maladie tumorale unilatérale et une réserve hépatique suffisante si la simulation de traitement est satisfaisante (G2) en particulier s’il y a un objectif de réduction tumorale en vue d’un traitement ultérieur à visée curative (chirurgie) ;
• La SIRT est une alternative à discuter dans le CHC classé précoce (BCLC 0/A) chez les patients avec tumeur non résécable, et non accessible à une destruction percutanée (AE).

Deux étude randomisées (33, 34) ayant comparé SIRT vs. chimioembolisation sont concordantes sur une amélioration significative de la survie sans progression, l’une d’elle est très positive également sur le survie globale. Trois études comparatives rétrospectives SIRT vs. chimioembolisation sont concordantes sur une amélioration significative de la survie sans progression (35-37). Aussi, chez les patients avec un projet potentiellement curatif, il est probablement recommandé préférer la SIRT à la chimioembolisation dans un but de traitement d’induction (réduction tumorale et hypertrophie controlatérale) avant résection ou traitement d’attente préalable à une transplantation (G2).

La figure 3 résume les recommandations concernant les indications de traitements intra-artériels.

Figure 3 : Indications de traitements intra-artériels

Évaluation de la réponse et surveillance après traitement intra-artériel

En l’absence de recommandations sur la surveillance après chimioembolisation dans ces recommandations, il est proposé de se reporter au TNCD CHC actualisé en 2023 et qui propose :

Contrôle 4 à 6 semaines après une séance.

• Évaluation clinique et biologique (tests hépatiques et AFP).
• IRM hépatique (+ scanner sans injection en cas de chimioembolisation lipiodolée) ou TDM multiphasique à défaut.

Étant donné l’hétérogénéité des pratiques, les modalités de surveillance seront adaptées au cas par cas et en fonction du rythme des sessions. Concernant la SIRT, les experts conseillent d’évaluer la réponse tumorale en imagerie en coupe à 3 mois et 6 mois post SIRT (AE), et d’utiliser les critères mRECIST pour l’évaluation post-thérapeutique après SIRT (AE) sur imagerie en coupe injectée, si possible une IRM, à faire relire par un radiologue expérimenté (AE).

Les traitements systémiques

Patients éligibles

Les essais cliniques dédiés à l’évaluation des traitements systémiques du CHC ont inclus des patients présentant une invasion macrovasculaire (segmentaire ou tronculaire de la veine porte ou les veines hépatiques) et/ou des métastases extra-hépatiques, tout en excluant ceux présentant des comorbidités significatives. Par conséquent, la plupart de ces essais se sont principalement concentrés sur les patients atteints de CHC aux stades avancés, classés en stade C selon la classification BCLC (18). Cependant, pour certains patients avec un CHC à des stades plus précoces, l’accès aux traitements curatifs et/ou intra-artériels peut être limité par des comorbidités ou des considérations techniques ou les traitements intra-artériels peuvent s’avérer inefficaces. La prise en charge de ces patients s’inscrit alors dans une approche multimodale, intégrant des traitements adaptés à un moment donné, évaluables et ajustables en fonction de l’évolution de la maladie. Par conséquent, chez les patients présentant un CHC à un stade précoce ou intermédiaire pour lesquels le traitement intra-artériel est contre-indiqué ou s’avère suboptimal, un traitement systémique est à envisager tant que la fonction hépatique reste préservée (18). Cette approche pourrait éviter la détérioration de la fonction hépatique chez certains patients, en évitant la répétition des procédures intra-artérielles. De plus, chez certains patients avec un CHC intermédiaire, un traitement intra-artériel semble donner des résultats mitigés en termes d’efficacité (comme des tumeurs de plus de 70 mm, des tumeurs bilobaires multifocales ou à caractère infiltrant). Dans ces situations, un traitement systémique initial pourrait être considéré (18). La possibilité d’adopter ultérieurement une option de traitement intra-artériel, voire à visée curative, pourrait être envisagée en cas de réponse tumorale au traitement systémique.

En pratique, un traitement systémique en première ligne est recommandé pour les patients atteints de CHC avancés (extension vasculaire et/ ou extra-hépatique) avec une fonction hépatique conservée (Child-Pugh A) et en bon état général selon l’échelle ECOG-PS 0 ou 1 (G1), ainsi que pour les patients atteints de CHC non éligibles à un traitement curatif et non éligibles à ou en cas d’échec d’un traitement intra-artériel, avec une fonction hépatique conservée (Child-Pugh A) et en bon état général ECOG-PS 0 ou 1 (G1).

Trois combinaisons thérapeutiques à base d’immunothérapie ont prouvé leur supériorité par rapport aux inhibiteurs de tyrosine kinase (TKI) dans de larges études de phase 3 : l’association atezolizumab-bevacizumab, l’association durvalumab-tremelimumab et l’association nivolumab- ipilimumab (38-40). Aussi, il est recommandé de proposer l’une de ces trois combinaisons (atezolizumab-bevacizumab OU durvalumab-tremelimumab OU nivolumab-ipilimumab) en 1^re ligne de traitement systémique (G1). Il n’y a pas de données permettant de privilégier l’une de ces 3 associations dans la population éligible à un traitement systémique, en termes d’efficacité (AE). Il est important de souligner qu’au moment de la rédaction ce texte, l’association nivolumab-ipilimumab n’a pas encore obtenu de remboursement en première ligne de traitement systémique du CHC.

Concernant les précautions d’emploi des combinaisons à base d’immunothérapie, il n’est probablement pas recommandé de débuter une immunothérapie chez les patients avec maladies auto-immunes ou inflammatoires évolutives (hors endocrinopathies substituées, diabète et dermatoses bénignes), sans avis spécialisé, si nécessaire avec recours à une RCP immunotox (AE). De plus, il n’est probablement pas recommandé de débuter un traitement par bevacizumab dans les 4 semaines avant ou après une intervention chirurgicale, dans les 3 mois suivant un accident vasculaire et chez les patients hypertendus non contrôlés (TAS> 150 mm Hg, TAD> 100 mm Hg) (G2). Les situations présentant un sur-risque de complication lors d’un traitement par bévacizumab sont rappelées dans le tableau 6.

Tableau 6 : Situations de sur-risque en lien avec l’utilisation du bevacizumab

Lorsqu’une immunothérapie est contre-indiquée il est recommandé de proposer le sorafenib ou le lenvatinib en première ligne de traitement systémique (G1).

La figure 4 résume les recommandations concernant le traitement systémique de première ligne. Il n’y a pas d’élément suffisant pour guider le choix du traitement systémique (choix de l’association d’immunothérapie ou choix-ITK) sur l’étiologie sous-jacente, ou les caractéristiques cliniques, biologiques ou histologiques (AE). À ce jour, aucun biomarqueur n’est validé pour choisir le traitement systémique (AE).

Figure 4 : Le traitement systémique de première ligne pour CHC

Quel bilan est à réaliser avant l’initiation d’une immunothérapie

Avant un traitement par immunothérapie, il est recommandé d’effectuer un bilan clinico-biologique spécifique (tableau 7) (AE).

Il est recommandé de traiter par analogues de nucléotides/sides les patients avec Ag HBs positif (G1+). Il n’est pas recommandé de traiter par antiviraux de manière systématique les patients porteurs d’Hépatite C ou delta. Ceci doit faire l’objet d’une discussion personnalisée selon l’évolution tumorale (AE).

Association d’une immunothérapie en traitement adjuvant/néoadjuvant d’un traitement loco-régional

L’essai IMbrave050 est une étude de phase 3 internationale ayant inclus des patients (n=668) après traitement à visée curative de CHC mais à haut risque de récidive (pour la chirurgie, de 1 à 3 tumeurs avec au moins une de plus de 5 cm, ou plus de trois tumeurs mais de 5 cm ou moins, ou de 1 à 3 tumeurs de 5 cm ou moins mais avec invasion vasculaire microscopique ou Vp1 ou Vp2 ou peu différenciée ; pour l’ablation, une tumeur entre 2 et 5 cm, ou des tumeurs multiples – maximum 4 – toutes de 5 cm ou moins). Elle comparait en ouvert la surveillance à un traitement par atezolizumab- bevacizumab pendant 12 mois. Les résultats présentés à l’ESMO 2024 suggèrent l’absence de bénéfice en termes de survie sans progression (objectif principal) et de survie globale (41). Ainsi, Les données actuelles ne suffisent pas pour recommander d’ajouter un traitement adjuvant ou néoadjuvant à un traitement curatif d’un carcinome hépatocellulaire (AE).

Deux essais de phase 3 ont évalué l’association d’une immunothérapie en traitement complémentaire d’une chimioembolisation dans le CHC. L’essai LEAP 3 a testé la combinaison lenvatinib + pembrolizumab. C’est une étude positive sur son critère de jugement principal (amélioration significative de la survie sans progression dans le bras chimioembolisation + lenvatinib + pembrolizumab (HR 0,66 ; p=0,0002) mais les données de survie globale ne sont pas matures à ce stade (HR 0,80 p=0,09) (42). Dans l’étude EMERALD-1, la chimioembolisation était combinée avec durvalumab +/- bévacizumab. C’est aussi une étude positive sur son critère principal de jugement (amélioration significative de la survie sans progression (HR 0,77 ; p=0,032) mais la survie n’était pas statistiquement significative lors de l’analyse intermédiaire (43). Aussi, à ce jour, les données disponibles ne suffisent pas pour recommander d’ajouter ou non un traitement systémique aux traitements intra-artériels (AE).

Situations particulières

Alteration de la fonction hépatique

Il n’est probablement pas recommandé de proposer un traitement systémique à tous les patients dont la fonction hépatique est Child-Pugh B (G2). Il est possible de discuter à l’échelon individuel un traitement systémique chez les patients dont la fonction hépatique est Child Pugh B7 ou Child Pugh B avec grade ALBI 1 ou 2 (AE). Il n’est pas recommandé de proposer un traitement systémique aux patients dont la fonction hépatique est classée Child Pugh C (G1).

Après échec d’une d’immunothérapie de première ligne

Chez les patients en échec après une immunothérapie de première ligne, il est probablement recommandé de prescrire un traitement de seconde ligne par ITK (G2). Dans cette situation, il n’y a pas suffisamment d’éléments pour privilégier un ITK par rapport à un autre (AE). Des séries rétrospectives suggérant des résultats inchangés en termes d’efficacité des ITK en deuxième intention suite à l’échec d’un traitement de première ligne par immunothérapie (44). Cependant, il n’existe pas de preuve montrant la supériorité des ITK sur une autre combinaison d’immunothérapie après échec d’une immunothérapie de 1^re ligne non plus. À noter qu’une étude rapporte une efficacité de 25 % de traitement à base d’immunothérapie de deuxième intention, contre 25 % pour l’immunothérapie de première intention (45). Dans un travail présenté à l’ESMO 2024, plus homogène (traitement par nivolumab+ipilimumab après échec d’un traitement par atezolumab+bévecizumab) mais de petit effectif (n=49 patients) un taux de réponse objective de 15 % était rapporté avec nivolumab+ipilimumab après échec du traitement de 1^re intention par atezolumab+bévecizumab (46), ce qui est supérieur au taux de réponse objective attendue avec les ITK. Aussi, il sera essentiel de surveiller attentivement l’actualité scientifique concernant la prise en charge des patients en échec de traitement par une première ligne d’immunothérapie.

Évaluation de l’efficacité et suivi

Les critères RECIST 1.1, habituellement utilisés pour évaluer la réponse aux chimiothérapies cytotoxiques en oncologie, sont exclusivement basés sur une évaluation dimensionnelle. Les critères « modified RECIST » (mRECIST) (90, 91), prennent en compte les modifications de la vascularisation et de la densité tumorale en plus des changements de taille. Les critères mRECIST semblent mieux identifier les réponses tumorales objectives et les répondeurs à long terme que les critères RECIST 1.1, bien que leur performance dans l’évaluation de la progression de la maladie soit comparable (47). Il est recommandé d’évaluer la réponse tumorale selon les critères RECIST 1.1 chez les patients CHC traités par thérapie ciblée et/ou immunothérapie (G1), probablement d’associer une évaluation de la réponse tumorale selon les critères mRECIST pour les patients traités par thérapie ciblée et/ou immunothérapie (G2). Avec l’avènement de l’immunothérapie, de nouveaux critères de réponse tumorale spécifiques ont été proposés (iRECIST), tenant compte de leur mécanisme d’action et des divers types de réponses tumorales possibles, exigeant la confirmation de la réponse ou de la progression lors de l’évaluation à 4 semaines du bilan radiologique précédent. Cependant, il n’y a pas à ce jour d’éléments suffisants pour recommander d’utiliser les critères iRECIST en dehors d’essais cliniques pour évaluer la réponse tumorale sous immunothérapie (AE). Il est aussi proposé d’évaluer la réponse biologique par un dosage de AFP (AE).

En conclusion : toujours réévaluer la faisabilité d’un traitement curatif

Avec le développement de l’arsenal thérapeutique pour la prise en charge du CHC, il est aujourd’hui possible d’espérer obtenir une réponse objective voire une réponse complète même en situation de CHC avancé. Aussi, il est essentiel de discuter la possibilité de recourir à des traitements multi- modaux comprenant toutes les techniques de manière séquentielle ou combinée, au cours de RCP dédiée au CHC (AE). Notamment les experts ont souligné l’importance de réévaluer les possibilités de traitement curatif en cours de traitement (AE) pour tous les patients n’ayant pu en bénéficier au début de leur prise en charge.

La figure 5 résume les recommandations de traitement telles que proposé en 2024 par le groupe d’experts rassemblés par l’AFEF.

Figure 5 : Algorithme de traitement du CHC

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