Recommandations sur la prise en charge du TIPMP (Consensus international 2024)

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Mots-clés

TIPMP ; signes à haut risque ; caractéristiques préoccupantes

Abréviations

CI : carcinome invasif

DHG : dysplasie de haut grade

HRS : « high risk stigmata » ou signes à haut risque

ITPN : tumeurs tubulopapillaires intracanalaires (intraductal tubulopapillary neoplasm)

TIPMPs : tumeurs intraductales papillaires mucineuses du pancréas

TIPMP-CPP : TIPMP du canal principal

TIPMP-CS : TIPMP du canal secondaire

VPN : valeur prédictive négative

VPP : valeur prédictive positive

WF : « worrisome features » ou caractéristiques préoccupantes

Introduction

En 2006, l’International Association of Pancreatology (IAP) a publié les premières recommandations sur les tumeurs intraductales papillaires mucineuses du pancréas (TIPMPs). Ces recommandations ont été révisées en 2012, puis en 2017 (1). En juillet 2022, lors de la 26^e réunion de l’IAP à Kyoto, un nouveau consensus a été établi pour actualiser ces recommandations en fonction des avancées récentes, ces recommandations ont été publiées début d’année 2024 (2).

Ce nouveau consensus s’appuie sur une revue systématique de la littérature réalisée par cinq groupes de travail qui ont abordé différents aspects liés aux TIPMPs (2) :

1. la révision des signes à haut risque (HRS) et des caractéristiques préoccupantes (WF),
2. le protocole de surveillance des TIPMPs non réséquées,
3. la surveillance après résection chirurgicale,
4. la révision des aspects anatomo-pathologiques,
5. l’étude des marqueurs moléculaires dans le liquide kystique

Bien que les études sur les TIPMPs ne fournissent pas toujours des données de haute qualité, ces recommandations sont qualifiées de « fondées sur des preuves », en s’appuyant sur les meilleures données disponibles à ce jour.

Incidence des kystes pancréatiques

Les progrès des techniques d’imagerie ont conduit à une détection plus fréquente des kystes pancréatiques, découverts souvent fortuitement. Environ 80 % des kystes découverts sont des TIPMPs des canaux secondaires (TIPMP-CS) (3). L’incidence des kystes pancréatiques augmente avec l’âge, concernant environ 6 % de la population après 70 ans (3). Les recommandations visent à identifier les TIPMPs à haut risque, en particulier chez les patients âgés, tout en tenant compte des enjeux économiques des soins de santé.

Classification

Les recommandations actuelles maintiennent la classification des TIPMPs définie dans le consensus de 2017. Elle repose d’abord sur l’imagerie, puis, pour les patients opérés, sur l’analyse histopathologique. Un kyste pancréatique de plus de 5 mm qui communique avec le canal pancréatique principal est classé comme TIPMP des canaux secondaires (4). Les TIPMPs du canal principal (TIPMP-CPP) sont caractérisées par une dilatation segmentaire ou diffuse du canal pancréatique principal> 5 mm. Les TIPMPs mixtes répondent aux critères des deux types (TIPMP-CS et CPP) (2). En termes de risque de transformation cancéreuse, les TIPMPs-CPP présentent un risque plus élevé de dysplasie de haut grade (DHG) et de carcinome invasif (CI) sur pièce opératoire par rapport aux TIPMPs-CS (62 % vs. 31 %) (1, 5). Ainsi, la prise en charge des TIPMPs-CPP nécessite plus souvent une approche chirurgicale en raison de ce risque accru de transformation maligne (1, 2). (Figure 1)

Figure 1 : Pancréato IRM de A. TIPMP des canaux secondaires et B : TIPMP du canal principal

Aspects anatomopathologiques

Les TIPMPs sont caractérisées par une prolifération papillaire de cellules sécrétant de la mucine. Elles sont classées en fonction de leur degré de dysplasie en fonction de leurs atypies cytonucléaires (bas grade, haut grade, cancer) (6).

Les TIPMPs sont divisées en trois sous-types histologiques : gastrique, intestinal, et pancréato-biliaire, qui influencent le pronostic postopératoire (7). Le sous-type oncocytaire n’est maintenant plus considéré comme une TIPMP. Les TIPMPs de type gastrique sont généralement associées à une dysplasie de bas grade et un meilleur pronostic, tandis que les sous-types pancréato-biliaire et intestinal présentent un risque plus élevé de progression vers la DHG/le CI (8). Le carcinome colloïde, associé au sous-type intestinal, est moins agressif que l’adénocarcinome tubulaire, généralement associé aux autres sous-types (9).

Les mutations fréquentes dans les TIPMPs incluent KRAS (60-100 %), GNAS (40 à 85 %), et RNF43 (15 %) (10). La mutation GNAS est plus spécifique aux TIPMPs, permettant notamment de les distinguer d’autres lésions kystiques (11).

Il est également crucial de différencier les TIPMP d’autres lésions rares, comme les tumeurs tubulopapillaires intracanalaires (ITPN), masses intracanalaires bien délimitées, peu ou pas mucineuses, dilatant le canal pancréatique principal.

Investigations

Bilan diagnostique

Les patients avec TIPMP doivent avoir un bilan complet avec examen clinique, examen biologique et examen d’imagerie (découverte le plus souvent sur un scanner et complément par une IRM avec MRCP et injection de produit de contraste) (2). Ces examens permettent d’identifier la taille et la localisation des kystes pancréatiques ainsi que les anomalies canalaires associées.

L’échoendoscopie peut être utilisée en complément en cas de doute diagnostique avec une autre lésion kystique OU pour détecter des signes de DHG ou de carcinome invasif (CI). En cas de doute diagnostique après examen morphologique, une ponction avec analyse biochimique du liquide permet le plus souvent de trancher sur la nature mucineuse du kyste (précision diagnostique du glucose< 0,5 g/l de 92 % pour les lésions mucineuses) (12).

L’échoendoscopie est un examen indispensable en cas de modifications des imageries en coupe car elle présente une meilleure définition spatiale et permet la réalisation de prélèvement (13). L’échoendoscopie avec produit de contraste permet de différencier de manière certaine la présence de nodule mural/composante solide, de celle de mucus (14). Bien que l’échoendoscopie avec ponction soit utilisée pour obtenir des échantillons de liquide kystique ou de tissu, sa sensibilité diagnostique pour détecter la DHG/CI est faible en cytologie (environ 30 %) (15). Toutefois, un résultat positif peut avoir un impact significatif sur le suivi ou le traitement du patient. Une ponction doit donc être envisagée si elle est susceptible d’influencer la prise de décision clinique, notamment en cas de doute diagnostique entre TIPMP-CS et d’autres lésions kystiques, ou lorsque la décision chirurgicale est délicate (15). L’arrivée en pratique courante des marqueurs moléculaires et de signature en faveur de la dysplasie de haut grade (dont Tp53 et Smad4) devrait augmenter le recours à la ponction dans les années à venir (11). Par ailleurs, la ponction sous échoendoscopie comporte un faible risque de dissémination tumorale le long du trajet de l’aiguille (0,3 % des cas) (16).

Les analyses sanguines comprennent le dosage régulier (1 fois par an) de l’antigène carbohydrate 19-9 (CA 19-9) et l’hémoglobine glyquée (HbA1c). Une augmentation du CA 19-9 ou un nouveau diagnostic de diabète sucré peuvent suggérer la présence d’un carcinome invasif (13). (Figure 2)

Figure 2 : Prise de contraste d’un nodule mural de TIPMP des canaux secondaires, confirmant sa nature tissulaire.

Évaluation du risque de malignité et indication opératoire

Les facteurs prédictifs de malignité (DHG ou CI) dans les TIPMP sont appelés signes à haut risque (HRS) et caractéristiques préoccupantes (worrisome features, WF). Les HRS sont des indicateurs forts de DHG/CI (61 % à 83 %), bien que leur spécificité ne soit pas parfaite (17, 18). Les HRS incluent :

1. Ictère obstructif associé à une lésion kystique dans la tête du pancréas,
2. Nodule mural≥ 5 mm ou présence d’une composant solide [certains travaux récents suggèrent qu’une taille≥ 10 mm serait plus sensible pour prédire une DHG/CI (5, 19)],
3. Dilatation du canal pancréatique principal≥ 10 mm,
4. Résultats cytologiques suspects ou positifs (s’ils sont disponibles).

La présence d’un HRS justifie une intervention chirurgicale en raison d’un risque de 40 % de décès lié à la TIPMP à 5 ans (20). Néanmoins, la décision finale doit tenir compte de l’état général du patient. (Figure 3)

Figure 3 : IRM T2 montrant au sein de la TIPMP de la queue du pancréas une transformation cancéreuse (sur la pièce opératoire : carcinome colloïde avec envahissement ganglionnaire).

Caractéristiques préoccupantes (WF)

Les caractéristiques préoccupantes (WF) sont des facteurs de risque modérés, mais leur présence doit inciter à une surveillance accrue. Les caractéristiques préoccupantes incluent :

1. Pancréatite aiguë,
2. Augmentation du taux sérique de CA 19-9 (> 37 U/mL),
3. Apparition récente ou exacerbation du diabète au cours de l’année écoulée,
4. Kyste ≥ 30 mm,
5. Nodule mural < 5 mm,
6. Épaississement ou rehaussement des parois du kyste,
7. Canal pancréatique principal dilaté (entre 5 et 10 mm),
8. Changement brusque de calibre du canal pancréatique avec atrophie distale,
9. Adénopathies
10. Croissance rapide du kyste (≥ 2,5 mm/an).

Les patients avec caractéristiques préoccupantes nécessitent une surveillance accrue (21). Chez les patients avec WF non opérés – mais suivis –, le taux de survie spécifique à la maladie à 5 ans est de 96 %, indiquant un risque faible de décès lié à la TIPMP (20). À noter qu’environ 20 % des patients atteints de TIPMP ont des antécédents de pancréatite aiguë, causée par l’obstruction du canal pancréatique principal par du mucus visqueux (22).

Multiples caractéristiques préoccupantes (WF)

La présence de plusieurs WF a un effet cumulatif sur le risque de progression vers une DHG ou un CI. Par exemple, le risque de DHG/CI est de 22 % avec une WF, 34 % avec deux, et atteint 100 % en présence de quatre WF ou plus (23). Afin d’améliorer la prise de décision, plusieurs études ont développé des nomogrammes permettant de calculer un score de risque individuel. Ces outils statistiques permettent de guider la décision entre surveillance et chirurgie, bien que leur application clinique nécessite des validations supplémentaires (5, 19, 24).

Algorithme de surveillance (2)

• Les TIPMPs du canal principal ou mixte sont opérées ou surveillées, généralement tous les 6 mois,
• Les TIPMPs des canaux secondaires sont opérées en cas de multiple WF ou d’un Elles sont surveillées en fonction de la taille du plus gros kyste (initialement à 6 mois pour détecter une évolutivité rapide puis tous les 6 à 18 mois). (Figure 4)

Figure 4 : Algorithme de surveillance des TIPMPs (Ohtsuka et al. 2024)

Arrêt de la surveillance des petites TIPMP-CS ?

Ohtsuka et al. introduisent une nouvelle approche en proposant d’interrompre la surveillance des TIPMP-CS de moins de 20 mm après 5 ans de stabilité.

Même si le risque de transformation des TIPMP-CS indolentes (c’est-à-dire surveillées car pas de critères opératoires) en DHG/CI augmente progressivement avec le temps (5 % à 10 ans et jusqu’à 15 % à 15 ans) (25) ; de récentes études ont rapporté des taux plus faibles de transformation (26). Après 75 ans, en cas de kyste< 30 mm non évolutif pendant 5 ans (ou< 15 mm après 65 ans), la mortalité spécifique liée aux TIPMP était de 0,3 % (26).

Néanmoins, il s’agit d’une proposition puisque même si la nécessité d’une surveillance à long terme reste incertaine pour les TIPMP-CS, ces patients restent à plus fort risque d’adénocarcinome pancréatique concomitant, c’est-à-dire à distance sur la glande (0,4 % à 1 % par an, soit environ 3 à 5 fois plus élevé que dans la population générale) (25). L’identification des zones de PanIN de haut grade, et donc le diagnostic précoce avant l’apparition du cancer, reste difficile, ce qui peut donner au clinicien un sentiment d’impuissance. Cependant, les adénocarcinomes pancréatiques concomitants, diagnostiqués chez les patients suivis pour TIPMP-CS, présentent un pronostic plus favorable et justifie de traquer ces adénocarcinomes concomitants (27).

Liquide kystique et marqueurs moléculaires

Les avancées sur le Real-Time Next-Generation Sequencing permettant de chercher des mutations spécifiques sont récentes, et la recommandation de Ohtsuka et al. ne s’intéresse qu’aux mutations utiles pour le diagnostic de lésion mucineuse (essentiellement de GNAS+ et KRAS+ qui offrent une sensibilité de 79 % et une spécificité de 98 % pour diagnostiquer les kystes mucineux) (28). Paniccia et al. (11) ont rapporté en 2023 que, après exclusion des variants de bas niveau, la combinaison des altérations de certains gènes (TP53/SMAD4/CTNNB1)(Pancrea-seq) atteignait une sensibilité de 88 % et une spécificité de 98 % pour la détection de DHG/CI, avec une valeur prédictive positive (VPP) de 97 % et une valeur prédictive négative (VPN) de 93 %. Néanmoins, l’applicabilité de ces données très intéressantes nécessitent une validation sur des cohortes prospectives de « vraie vie ».

Chirurgie pour les TIPMPs

La stratégie opératoire pour les TIPMPs suit les lignes directrices de 2017. La pancréatectomie limitée est souvent suffisante pour les TIPMPs-CS, tandis qu’une pancréatectomie radicale avec curage ganglionnaire est recommandée si un CI est suspecté. Une résection supplémentaire est indiquée si une DHG ou un CI est détecté dans les marges lors de l’examen extemporané (29). La pancréatectomie totale est réservée aux TIPMPs du canal principal extensive sur toute la glande.

Gestion des TIPMPs multifocales

L’incidence des TIPMP-CS multifocales est estimée entre 20 et 40 %. Ces lésions sont généralement indépendantes les unes des autres selon les analyses moléculaires (10). La multifocalité n’augmente pas le risque de DHG ou de CI (30). La prise en charge recommandée est donc guidée par la lésion présentant le risque le plus élevé. Si une chirurgie est indiquée, seule la lésion à haut risque doit être réséquée, afin d’éviter une pancréatectomie totale prophylactique. En l’absence d’indication chirurgicale, la surveillance doit se concentrer sur la lésion à risque le plus élevé.

Surveillance après résection de TIPMP

Après résection d’une TIPMP avec CI, les patients doivent être traités et donc surveillés comme un adénocarcinome pancréatique classique (31). Une caractéristique unique des TIPMPs est le risque de développer des lésions significatives dans le pancréas restant après une pancréatectomie partielle avec des marges négatives (32). Environ 10 % des patients développent des lésions pancréatiques significatives dans les 5 ans suivant la chirurgie, ce risque est augmenté en cas de DHG sur la pièce de la 1^re intervention ou d’un antécédent familial d’adénocarcinome pancréatique (32, 33).

En conséquence, une surveillance post-opératoire régulière est recommandée, avec une imagerie (TDM ou IRM ou échoendoscopie) tous les 6 mois pour les patients à risque élevé, et tous les 12 mois pour ceux sans facteurs de risque.

Autres thérapeutiques et TIPMP : Chimiothérapie, radiothérapie et thérapie par ablation

Le rôle de la chimiothérapie ou de la radiothérapie pour les TIPMP non résécables avec CI, ainsi que le traitement adjuvant ou néoadjuvant pour les TIPMP résécables, n’est pas bien établi en raison du manque de preuves de haute qualité. En pratique, la plupart des médecins utilisent les schémas thérapeutiques appliqués aux adénocarcinomes pancréatiques classiques.

Des essais d’ablation sous échoendoscopie des lésions kystiques pancréatiques, y compris les TIPMP, comme l’ablation par radiofréquence ou l’injection d’alcool ou d’agents chimiothérapeutiques (paclitaxel par exemple), ont été rapportés (34, 35). Les études concernant l’ablation des TIPMPs sont hétérogènes et il est difficile de tirer des conclusions claires quant à son bénéfice oncologique. L’efficacité de l’ablation varie de 9 à 95 %, avec un taux d’effets indésirables, notamment la pancréatite, allant de 5 à 23 % (34, 35). La place de ces thérapies n’est actuellement pas définie.

Conclusion

Les recommandations 2024 pour la gestion des TIPMP offrent une approche actualisée et individualisée, essentiellement basée sur des critères cliniques et radiologiques, mais introduit l’utilisation de marqueurs moléculaires. Elles permettent une meilleure stratification du risque et guident les cliniciens vers des stratégies de traitement optimisées, incluant une surveillance rigoureuse et, lorsque nécessaire, des interventions chirurgicales ciblées.

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