Rectite réfractaire

Objectifs pédagogiques

• Savoir reconnaître une rectite réfractaire
• Savoir évaluer son retentissement
• Connaître la stratégie thérapeutique
• Connaître les modalités de suivi

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Abbvie, Amgen, Celltrion, Ferring, Fresenius Kabi, Galapagos, Janssen, Lilly, MSD, Nordic Pharma, Pfizer, Sandoz, Takeda.

Mots-clés

Rectocolite hémorragique ; Maladie inflammatoire chronique intestinale ; Thérapies avancées.

Abréviations

5-ASA, 5-aminosalicylés ;
AINS, Anti-inflammatoires non stéroïdiens ;
AZA, Azathioprine ;
ECCO, European Crohn’s and Colitis Organization ;
GETAID, Groupe d’Etude Thérapeutique des Affections Inflammatoires du Tube Digestif ; GETECCU, Grupo Español de Trabajo de Crohn y Colitis Ulcerosa ;
JAK, Janus kinase ;
MICI, Maladie inflammatoire chronique de l’intestin ; PRO, Patient-reported outcomes ;
RCH, Rectocolite hémorragique ;
SCCAI, Simple Clinical Colitis Activity Index.

Introduction

Au sein des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI), l’atteinte isolée du rectum constitue une entité à part entière. Il s’agit dans la majorité des cas de formes distales de rectocolite hémorragique (RCH), et plus rarement de maladie de Crohn ou de colite inclassée. La rectite est souvent considérée, à tort, comme une forme bénigne de MICI, en raison de son absence de retentissement systémique et de sa réponse fréquente aux traitements locaux. Néanmoins, l’invalidité induite par le syndrome rectal est semblable à celle des formes plus étendues. De plus, les rectites réfractaires sont associées à un risque d’extension en amont et donc de chirurgie. Il est donc indispensable de prendre en charge de manière adéquate un patient atteint de rectite réfractaire, sans le sous-traiter du fait du caractère très distal de sa maladie.

Définition

La rectite ulcéreuse est définie par une maladie ne s’étendant pas au-delà du rectum, c’est-à-dire que l’étendue proximale de l’inflammation est distale par rapport à la charnière rectosigmoïdienne. Cependant, il n’existe pas de définition consensuelle de la rectite ulcéreuse (1). La classification de Montréal divise la distribution de la RCH en rectite (E1 : atteinte limitée au rectum), colite gauche (E2 : atteinte au-delà du rectum et étendue au maximum jusqu’à l’angle gauche) et pancolite ou colite étendue (E3 : atteinte étendue au-delà de l’angle gauche) (2). Une définition anatomique de la rectite basée sur l’endoscopie (iléocoloscopie) et l’histologie a récemment été proposée (1). La rectite ulcéreuse est ainsi définie par une extension maximale des lésions à une distance de 15 cm de la marge anale, et une longueur d’atteinte lésionnelle d’au moins 5 cm à partir de la marge anale, sans inflammation histologique au-delà de 15 cm (avec un minimum de deux biopsies par segment colique et de l’iléon terminal) (1). Cette longueur minimale d’atteinte de 5 cm n’a par la suite pas été retenue par un consensus d’experts, et seule l’extension maximale doit donc être considérée (3).

Le terme réfractaire ne fait pas référence à l’histoire naturelle de la maladie, mais à la façon dont la maladie répond à un traitement adéquat et bien conduit. Là non plus, il n’y a pas de consensus formel pour définir le caractère réfractaire d’une rectite. La rectite réfractaire a longtemps été définie par la persistance de l’inflammation rectale en dépit d’un traitement par mésalazine intra-rectale à la dose d’au moins 1 g/j en association avec sa forme orale pendant au moins 2 mois, et par l’échec d’au moins 1 mois d’administration intra-rectale de corticoïdes (4-6). Les recommandations ECCO en 2017 définissaient cette entité comme une maladie active documentée par endoscopie et persistante malgré une corticothérapie orale associée à un traitement 5-ASA administré par voie orale et rectale (5). Néanmoins, une définition plus large pourrait être proposée en incluant les patients chez qui le traitement de première intention est efficace mais uniquement de manière suspensive, avec récidive symptomatique dès l’arrêt. En effet, le résultat du traitement dépend de son efficacité et de son observance, mais aussi de sa tolérance et de ses effets secondaires comme du vécu du patient ; dans ce contexte, le suivi d’un traitement topique à long terme est difficile pour le patient (7) et peut justifier d’une intensification thérapeutique.

S’agit-il réellement d’une rectite cryptogénétique ?

En cas de rectite réfractaire, la première étape est de s’assurer que le diagnostic est correct. La maladie active doit être documentée à l’aide de mesures objectives de l’inflammation, notamment l’endoscopie car les biomarqueurs sériques et fécaux peuvent être mis en défaut chez ces patients. La présence d’une inflammation persistante permet d’exclure les affections gastro-intestinales fonctionnelles, telles que le syndrome de l’intestin irritable, un prolapsus muqueux ou un trouble de la statique pelvienne. L’endoscopie permettra également de réévaluer l’extension de la maladie et d’exclure les complications liées à l’existence d’une inflammation réfractaire (sténose, dysplasie, voire cancer) (8).

Tout comme le syndrome de l’intestin irritable coexistant, l’existence d’une constipation proximale est fréquente et peut contribuer aux symptômes et à une mauvaise réponse au traitement, car une motilité intestinale anormale induit une stase colique proximale chez les patients souffrant de rectite, ce qui peut affecter l’administration des médicaments (9). Une radiographie de l’abdomen sans préparation (ASP) peut parfois s’avérer utile et un traitement laxatif doit être envisagé en cas de stase stercorale.

Il est aussi important d’exclure d’autres affections susceptibles de provoquer des signes endoscopiques d’inflammation similaires à ceux provoqués par une rectite ulcéreuse cryptogénétique. En effet, si la question du diagnostic s’impose lors d’un premier épisode de rectite et que la rechute vient renforcer le diagnostic de MICI, au cours d’une récidive de rectite et dans certaines situations, il convient tout de même de ne pas méconnaître un diagnostic alternatif qui viendrait entraver l’efficacité des traitements habituels et faire classer à tort comme réfractaire une rectite d’une autre origine (tableau 1).

Tableau 1 : Diagnostics différentiels d’une rectite ulcéreuse réfractaire

S’agit-il réellement d’une rectite réfractaire au traitement de première ligne ?

Il faut ensuite s’assurer que le traitement de 1re intention a été administré de manière appropriée. Les 5-ASA topiques atteignent des concentrations beaucoup plus élevées du médicament dans les muqueuses et agissent plus rapidement et plus efficacement que le 5-ASA oral en monothérapie dans le cas d’une maladie confinée au rectum. Les taux de réponse (de même que les concentrations muqueuses) sont plus élevés si les topiques sont combinés au 5-ASA oral ; les patients qui ne répondent pas complètement aux suppositoires devraient donc bénéficier d’une thérapie orale associée. Dans le cas d’une rectite, les suppositoires doivent être préférés aux lavements car ils délivrent le médicament spécifiquement dans le rectum (les lavements ont tendance à s’accumuler plus haut dans le sigmoïde) et sont également mieux tolérés/retenus (10). Enfin, contrairement à la forme orale, il n’a pas été montré de relation dose-réponse pour la thérapie rectale (11), et une administration quotidienne unique à 1 g/jour est préférable du fait de sa plus grande commodité et d’une efficacité similaire à une administration en deux ou trois fois par jour (12). L’administration de cette dose au moment du coucher est plus pratique pour la plupart des patients, car elle permet de conserver le suppositoire le plus longtemps possible.

Les suppositoires de corticoïdes (préparation magistrale) sont également efficaces dans la rectite mais pas aussi efficaces que les 5-ASA ; leur utilisation doit donc être limitée aux personnes qui ne répondent pas ou ne tolèrent pas les 5-ASA topiques. Les réactions d’intolérance aux 5-ASA concernent jusqu’à 8 % des patients, avec même parfois l’existence de réactions paradoxales à la mésalazine. Au moindre doute, un arrêt du traitement plus ou moins suivi d’un test de réintroduction peut être envisagé (8, 9). Les mousses à base d’hydrocortisone (Cortifoam®) peuvent également être tentées (13). Des formulations à base de budésonide sous la forme de suppositoires ou de mousse existent mais ne sont pas commercialisées en France (14, 15). En cas de prescription d’un corticoïde topique, le 5-ASA par voie orale doit être poursuivi dans la mesure du possible (6).

Figure 1 : Pièges à éviter avant de conclure à une rectite réfractaire en cas de syndrome rectal persistant malgré un traitement local et oral bien conduit

* lavements plutôt que suppositoires, plusieurs administrations quotidiennes, temps de contact avec la muqueuse trop court, pas d’association avec la forme orale

Une fois ces paramètres de bonne administration vérifiés, l’observance doit bien entendu être contrôlée auprès du patient dans tous les cas de réponse inadéquate. Jusqu’à 38,9 % des patients atteints de MICI sont inobservants, et ce quel que soit le type de médicament ou l’activité de la maladie (16). Il a été démontré que jusqu’à 70 % des patients arrêtent le traitement topique par mésalazine et ce parfois dès le premier mois de traitement (17).

Les pièges à éliminer avant de conclure à une rectite réfractaire en cas de syndrome rectal persistant malgré un traitement local et oral bien conduit sont résumés dans la figure 1.

Présentation clinique et retentissement

Au-delà des classiques rectorragies, la rectite ulcéreuse est responsable de symptômes invalidants, notamment des impériosités, une incontinence fécale et un ténesme (18). La présence de diarrhée est variable et, en fait, jusqu’à 20-30 % des patients avec une rectite présentent un retard de transit et sont constipés, principalement les femmes avec une maladie active (19). Aussi, les PRO-2 (patient-reported outcomes-2) classiquement décrits dans la RCH, et notamment la fréquence des selles, ne rendent pas compte de manière appropriée du fardeau symptomatique associé à la rectite.

Le besoin impérieux d’aller à la selle est l’un des symptômes les plus courants et les plus gênants chez les patients atteints de RCH, notamment en cas de rectite. Des études transversales rapportent que plus de 80 % des patients atteints de RCH souffrent d’impériosités, dont au moins une fois par jour pour la moitié d’entre eux (20). Ces impériosités sont souvent sous-estimées par les professionnels de santé prenant en charge ces patients (21), et ont été longtemps ignorées dans les essais cliniques (20).

Dans les études, les impériosités sont définies de manière empirique et hétérogène, manquant de standardisation : incapacité à différer la défécation de plus de 15 minutes, ou 5 minutes, envie urgente de déféquer, besoin immédiat de déféquer, besoin de se précipiter aux toilettes, impossibilité d’atteindre les toilettes à temps, ou encore la définition utilisée dans le cadre du SCCAI (Simple Clinical Colitis Activity Index) – besoin urgent/ immédiat/ incontinence (22).

Récemment, l’échelle d’évaluation numérique de l’urgence (Urgency Numeric Rating Scale) a été mise au point et validée pour évaluer la gravité des urgences défécatoires chez les adultes atteints de RCH (20). L’urgence intestinale y est décrite comme un besoin soudain ou immédiat d’aller à la selle ou le besoin soudain d’aller aux toilettes. Cette échelle demande aux patients d’indiquer leur statut vis-à-vis de ces symptômes au cours des dernières 24 heures sur une échelle numérique horizontale de 11 points, un score plus élevé indiquant une plus grande sévérité des impériosités (20). S’agissant d’un symptôme très imprévisible et instable (23), il a été proposé d’étendre la période d’évaluation de cette échelle à 3, voire 7 jours (24).

Les impériosités et les accidents qui y sont liés affectent de multiples aspects de la vie quotidienne des patients (travail, fonctionnement émotionnel, activités sociales, santé sexuelle, qualité de sommeil, voyages, etc.) (25). Dans l’étude observationnelle française THEFAR menée sur près de 300 patients traités par thérapie avancée (biothérapie ou petite molécule), 57 % décrivaient des impériosités et 78 % des épisodes d’incontinence, à l’origine d’une dégradation notable de la qualité de vie et d’un handicap lié à la maladie décrit comme modéré à sévère chez plus de la moitié de ces patients, qui ont aussi une productivité au travail significativement diminuée (26). Dans cette même étude, 14,6 % des patients déclaraient porter des protections plus d’une fois par mois en raison de l’incontinence (26). En plus des accidents liés aux impériosités, deux autres types d’incontinence fécale liée aux MICI peuvent d’ailleurs être distingués, expliquant le caractère plus fréquent de l’incontinence comparativement aux impériosités : l’incontinence passive (inconscience du passage des selles) et les fuites fécales (passage involontaire de selles liquides ou solides) (27).

Ces dernières années, une attention croissante est ainsi portée au syndrome rectal dont souffrent les patients atteints de MICI. Les impériosités ont d’ailleurs été évaluées dans les programmes de développement de l’upadacitinib et du mirikizumab, démontrant ainsi que l’amélioration des impériosités grâce à ces 2 molécules est associée à l’amélioration de la qualité de vie des patients atteints de RCH et à d’autres marqueurs cliniques de la RCH (28-30).

Épidémiologie et histoire naturelle de la rectite réfractaire

Au diagnostic de RCH, environ 30 % des patients ont une inflammation limitée au rectum (31). Parmi ces patients, jusqu’à 30-45 % développeront une forme réfractaire telle que définie précédemment et auront recours à une thérapie avancée (32, 33). Ce pourcentage contraste avec les 10 % décrits dans les années 2000 (34), illustrant vraisemblablement l’importance croissante portée à cette entité et l’amélioration de sa prise en charge.

Le principal risque évolutif en cas de rectite réfractaire réside dans l’extension de l’inflammation au-delà du rectum, avec les complications inhérentes à ces formes plus étendues et qui ne concernent pas les formes limitées au rectum (dysplasie, cancer colorectal). Le taux d’extension de la rectite vers la colite gauche est de l’ordre de 30 %, et vers la colite étendue de l’ordre de 15 % (31). Dans une étude basée sur une population de 158 patients atteints de RCH à début pédiatrique, 25 % avaient une maladie limitée au rectum (E1) au moment du diagnostic et 49 % d’entre eux présentaient une extension colique lors du suivi maximal. Chez ces enfants, le risque cumulé d’extension colique était de 10 % à 1 an, 45 % à 5 ans et 52 % à 10 ans ; le risque cumulé de colectomie était de 3 % à 1 an, 10 % à 5 ans, 13 % à 10 ans et 13 % à 15 ans, soit des taux relativement similaires à ceux observés chez les patients avec une colite plus étendue (35). Les facteurs de risque associés au développement de formes plus étendues sont les suivants : 1) plusieurs poussées au cours de la première année suivant le diagnostic, 2) sévérité de la maladie au moment du diagnostic, 3) besoin de corticoïdes au moment du diagnostic, 4) maladie chronique active, 5) maladie insuffisamment traitée et non contrôlée (36).

Par ailleurs, bien que le caractère transmural de l’inflammation soit théoriquement réservé aux patients atteints de maladie de Crohn, le développement d’une fibrose est également décrit en cas de RCH, l’épaisseur de la musculaire muqueuse augmentant du segment proximal au segment distal, et le degré de fibrose étant principalement influencé par l’existence de lésions chroniques de la muqueuse, par opposition à l’inflammation active uniquement (37). Ainsi, comme cela est de plus en plus décrit dans les formes plus étendues de RCH, la persistance d’une inflammation chronique active du rectum peut entraîner à long terme des séquelles structurales (élargissement de l’espace pré-sacré, prolifération de la graisse péri-rectale, microrectie, modification des vasa recta) mais également fonctionnelles (activité propulsive accrue, augmentation de la perméabilité intestinale) (38, 39). Ces séquelles diminuent la capacité du rectum à se distendre, à percevoir la différence entre un contenu solide, gazeux ou liquide, et à expulser les matières fécales, et peuvent donc entraîner l’apparition de symptômes tels que des impériosités, une fréquence accrue des selles et de l’incontinence, y compris en l’absence d’inflammation active.

Une prise en charge adaptée et précoce est donc nécessaire pour contrôler la maladie et ainsi en prévenir les complications à long terme.

Prise en charge médicamenteuse

La prise en charge médicale des patients atteints de rectite réfractaire peut être difficile en partie parce qu’il n’existe que peu de données sur le traitement de cette population spécifique de patients. En effet, ils sont la plupart du temps exclus des essais cliniques randomisés évaluant les thérapies avancées chez des patients atteints de RCH modérée à sévère (3). Par ailleurs, les études observationnelles incluent souvent des patients souffrant soit de rectite, soit de colite gauche, sans que les résultats des deux sous-groupes soient analysés séparément (1). Aussi, les stratégies proposées pour les rectites réfractaires ne sont souvent que la transposition de données acquises sur des populations atteintes de lésions plus étendues.

De plus, du fait de l’évolution théoriquement moins agressive et sans retentissement systémique comparativement à la colite gauche ou la pancolite, les immunosuppresseurs et les thérapies avancées ont tendance à être moins utilisés chez les patients atteints de rectite réfractaire. Dans un registre du GETECCU, parmi les patients présentant une rectite réfractaire, 11 % avaient recours à un traitement immunosuppresseur, 4,2 % à un agent biologique et seulement 1 % à une 2e ligne de biothérapie (40).

Pourtant, un patient avec une rectite active persistante malgré un traitement de première ligne bien conduit doit être pris en charge selon la même stratégie qu’un patient atteint de colite plus étendue. Les corticoïdes intraveineux, les thiopurines, les biothérapies et les petites molécules peuvent tous être utilisés dans ces cas réfractaires, la chirurgie restant le dernier recours. Bien que la qualité des données disponibles soit dans la plupart des cas insuffisante, et les recommandations, lorsqu’elles sont réalisables, considérées comme de faible niveau de preuve, il est proposé ici une synthèse des principales études ayant colligé l’utilisation de ces traitements médicamenteux dans cette population spécifique de patients atteints de rectite réfractaire.

Autres thérapies topiques

Étant donné le caractère très localisé de l’inflammation, d’autres traitements locaux ont été testés chez les patients atteints de rectite réfractaire aux 5-ASA et aux corticoïdes topiques.

Dans les années 2000, quelques études pilotes ont évalué l’efficacité et la tolérance de préparations topiques de tacrolimus (non disponibles dans le commerce) (41, 42). Plus récemment, un essai contrôlé randomisé évaluant l’efficacité de l’administration intrarectale de tacrolimus versus placebo a été interrompu précocement pour efficacité suite à une analyse intermédiaire ayant révélé, sur 21 patients inclus, une réponse clinique chez 73 % des patients sous tacrolimus (n=11) versus 10 % sous placebo (n=10), sans problème lié à la tolérance sous réserve de la durée courte de l’étude (43). Dans un autre essai contrôlé randomisé de 4 semaines, les taux de réponse clinique et endoscopique étaient similaires entre tacrolimus intrarectal et suppositoires de béclométhasone chez des patients atteints de rectite réfractaire aux 5-ASA ; dans cet essai, les effets indésirables du tacrolimus par
voie rectale étaient limités au site d’administration et incluaient des brûlures, des démangeaisons, des hémorroïdes et des fissures anales. L’exposition systémique au tacrolimus après l’application rectale était minime, 74,2 % des taux sériques étant indétectables ou inférieurs à 5 ng/mL (44).

D’autres thérapies topiques potentielles pour la rectite réfractaire ont été étudiées, notamment l’acétarsol (un dérivé d’arsenic), dont la première utilisation décrite dans la rectite ulcéreuse remonte à 1965 (45). Deux études rétrospectives ont depuis montré que l’acétarsol pourrait être efficace en cas de rectite réfractaire aux 5-ASA, mais la qualité des données existantes est limitée et le nombre de patients traités très faible (67 au total) (46, 47).

Ces études évaluant des traitements topiques n’étaient que des études à court terme (4 à 8 semaines) car il est difficilement concevable de proposer au patient l’administration prolongée de suppositoires. Des traitements systémiques doivent donc être proposés de la même façon qu’en cas de colite plus étendue.

Corticothérapie intraveineuse

Aucune étude n’a évalué spécifiquement la corticothérapie intraveineuse pour le traitement de la rectite réfractaire. Néanmoins elle peut être utilisée en cas d’échec de la corticothérapie orale. Le cas échéant, un traitement d’entretien doit dans tous les cas être prévu pour maintenir la rémission à l’issue de la corticothérapie.

Thiopurines

Dans une étude rétrospective menée dans trois centres de référence français entre 2002 et 2012, les patients recevant de l’azathioprine (AZA) pour une rectite réfractaire étaient évalués. Sur 1 279 patients atteints de RCH, seuls 25 avaient été traités par AZA pour une rectite réfractaire, dont 4 n’avaient pas fait l’objet d’une évaluation clinique à court terme, 4 étaient non-répondeurs primaires, 7 avaient arrêté l’AZA en raison d’effets indésirables, et 10 avaient montré une amélioration clinique. Lors de l’évaluation à long terme sur une période médiane de 46 mois, 5 patients (20 %) étaient encore sous AZA, tandis que les 20 autres avaient arrêté le traitement (5 en raison d’effets indésirables et 15 en raison d’un échec et traités par infliximab) (48). Sur ces données, bien que limitées, l’AZA n’est donc pas le traitement à privilégier en cas de rectite réfractaire, et les thérapies avancées sont à privilégier car associées à des résultats plus favorables à long terme (32).

Thérapies avancées (biothérapies et petites molécules)

Les données d’efficacité des biothérapies et des petites molécules dans la rectite réfractaire sont très limitées, comme en témoigne une méta-analyse publiée en 2023 dans laquelle seul l’etrasimod est discuté en traitement d’entretien dans cette population spécifique de patients (49). Aucune autre thérapie avancée n’était incluse dans cette méta-analyse faute d’essais contrôlés randomisés disponibles ayant inclus des patients avec une rectite isolée.

Dans une étude de cohorte rétrospective multicentrique ayant inclus 167 patients consécutifs atteints de rectite réfractaire avec un sous-score endoscopique de Mayo 2 et initiant une thérapie avancée (47,5 % anti-TNF, 44,5 % védolizumab, 4 % ustékinumab, 4 % tofacitinib), 36,3 % des patients atteignaient une rémission clinique sans corticoïdes à court terme (entre les semaines 8 et 20) (50). En analyse multivariée, les patients bio-naïfs, les patients traités par védolizumab, les patients avec une activité endoscopique modérée, et un IMC< 25 kg/m2 étaient associés à des taux supérieurs de rémission (50). Le maintien de la thérapie était significativement meilleur chez les patients traités par védolizumab et ceux avec une courte durée d’évolution de la maladie (50).

Deux études rétrospectives françaises se sont spécifiquement attachées à évaluer l’efficacité des agents anti-TNF chez les patients atteints de rectite réfractaire. La première était limitée à 13 patients traités par infliximab, dont 9 étaient en rémission et 2 en réponse clinique après l’induction ; à l’issue du suivi de 17 mois, 82 % de ces patients étaient encore répondeurs (51). Dans une plus large étude du GETAID menée sur 104 patients, le traitement anti-TNF (50 % infliximab, 39 % adalimumab, 11 % golimumab) induisait une rémission clinique chez 50 % des patients et une cicatrisation muqueuse chez 60 % d’entre eux, et 61 % des patients recevaient encore un traitement anti-TNF à 2 ans (52).

Il y a très peu de données concernant l’utilisation spécifique du védolizumab dans la rectite réfractaire. En phase avec l’étude sus-mentionnée évaluant plusieurs thérapies avancées et dans laquelle le védolizumab était associé à une meilleure persistance (50), une récente étude de cohorte rétrospective a démontré que le védolizumab était associé à des taux plus élevés de rémission clinique sans corticoïdes à un an que les agents anti-TNF chez des patients bio-naïfs atteints de rectite ulcéreuse (53), suggérant que les données de l’essai face-face VARSITY (54) sont transposables aux patients atteints de rectite. Aucune étude n’a spécifiquement évalué l’ustékinumab dans cette indication. Un registre du GETAID est en cours pour colliger les cas de rectite réfractaire traités par anti-IL12/IL23.

Figure 2 : Proposition d’algorithme thérapeutique face à une rectite ulcéreuse

Concernant les inhibiteurs de JAK, seul le tofacitinib a été évalué dans cette indication spécifique. Dans un registre du GETAID ayant inclus
35 patients dont tous avaient déjà reçu un traitement anti-TNF et 88,6 % au moins deux lignes de biothérapies, 42,9 % et 60 % des patients étaient en rémission sans corticoïdes et en réponse clinique après l’induction (S8-S14), respectivement. À un an, les taux de rémission clinique sans corticoïdes et de réponse clinique étaient respectivement de 39,4 % et 45,5 % ; 51,2 % étaient encore traités par tofacitinib (55). Dans une autre étude, cette fois-ci prospective, les patients atteints de RCH réfractaire ou corticodépendante chez qui un traitement par tofacitinib était débuté étaient divisés en trois groupes en fonction de l’étendue de la maladie (E1, E2, E3). La rémission clinique était obtenue chez 47 %, 24 % et 43 % des patients à S8, 56 %, 37 %, et 56 % des patients à S16, et 59 %, 38 %, et 24 % des patients à S48 dans les groupes E1, E2 et E3, respectivement, avec une différence statistiquement significative entre le groupe E1 et les 2 autres groupes. Dans le sous-groupe de patients ayant une rectite isolée, 15 % étaient non-répondeurs primaires au tofacitinib à S16, et 9 % étaient en perte de réponse secondaire à S48. La probabilité d’une réponse clinique soutenue était la plus élevée chez les patients atteints de rectite. De plus, les patients E1 présentaient la plus faible incidence d’effets indésirables (56). Il n’existe aucune donnée spécifique sur les autres inhibiteurs de JAK. Un registre du GETAID est en cours pour colliger les cas de rectite réfractaire traités par filgotinib.

Parmi les autres petites molécules, citons l’etrasimod, représentant la seule thérapie avancée dont les essais pivots de phase 3 permettaient l’inclusion de patients ayant une RCH limitée au rectum (programme ELEVATE). Dans une analyse post-hoc de ces études, le sous-groupe de patients E1 (n=64 à S12, n=36 à S52) recevant l’etrasimod présentait des améliorations significatives par rapport au placebo, notamment en termes de rémission clinique à S12 (42,9 % vs. 13,6 %) et S52 (44,4 % vs. 11,1 %), et d’amélioration endoscopique à S12 (52,4 % vs. 22,7 %) (57).

Un algorithme résumant la prise en charge médicale d’un patient atteint de rectite réfractaire est décrit en figure 2.

Monitoring sous traitement

Tout comme les autres formes de MICI, la surveillance d’un patient atteint de rectite réfractaire est basée sur la stratégie « treat-to-target » et doit suivre les recommandations STRIDE-II (58). Néanmoins, quelques particularités doivent être connues du praticien prenant en charge le patient.

Bien que moins fréquentes qu’en cas de maladie de Crohn, des discordances peuvent exister entre PRO-2 et évaluation endoscopique chez les patients atteints de RCH, notamment en ce qui concerne la fréquence des selles qui peut rester augmentée même après obtention de la cicatrisation muqueuse (59-61). Cela est également vrai pour le syndrome rectal et notamment les impériosités et les épisodes d’incontinence, qui peuvent parfois être la conséquence de séquelles structurales et fonctionnelles du rectum survenue dans les suites d’une atteinte muqueuse chronique mal contrôlée, comme vu précédemment. À l’inverse, les rectorragies semblent être plus fortement corrélées à l’endoscopie (59-61), quoiqu’en cas de rectorragies minimes dans le cas d’une rectite isolée très limitée en hauteur, on se posera toujours la question de rectorragies d’origine terminale.

Aussi, tout comme dans les autres formes de MICI, une surveillance de marqueurs objectifs de l’inflammation est nécessaire pour pouvoir correctement « traiter selon la cible ». Dans une étude prospective menée sur 160 patients atteints de rectite réfractaire traités par suppositoires quotidiens de mésalazine, le taux de calprotectine diminuait significativement chez les patients répondeurs à 8 semaines comparativement aux patients non répondeurs ; néanmoins, il faut noter les taux relativement bas de calprotectine à l’inclusion chez ces patients ayant une rectite active (21 [1–201] μg/g), et la corrélation entre le taux de calprotectine et le score endoscopique était moyenne (r=0,4) bien que significative. Le seuil optimal pour définir la présence d’une activité endoscopique dans cette étude était de 32 μg/g, ce qui est en deçà de la limite de quantification de la plupart des techniques de dosage de calprotectine fécale (62). De manière similaire, dans une étude observationnelle menée sur 133 patients RCH (18 % E1, 36 % E2, 46 % E3), la corrélation entre la calprotectine fécale et l’endoscopie était très médiocre dans le sous-groupe de patients E1, et les performances du biomarqueur fécal pour prédire la présence d’une rémission endoscopique étaient nettement moins bonnes par rapport aux colites plus étendues (63) (figure 3).

Figure 3 : Analyses ROC des performances des biomarqueurs fécaux en fonction de l’étendue de la colite. Issue de (63)

Ainsi, l’endoscopie reste la pierre angulaire pour surveiller les patients atteints de rectite réfractaire. L’acceptabilité de la rectosigmoïdoscopie étant mauvaise (64), il faut s’attacher à réaliser un examen très rapide, sans préparation préalable, car seul le rectum cherche ici à être visualisé. L’utilisation d’un gastroscope est possible pour améliorer la tolérance de l’examen. Des techniques d’hypnose peuvent être utiles pour améliorer le confort du patient ; dans ce cadre, une étude prospective française est en cours et évalue l’efficacité d’un casque de réalité virtuelle au cours des rectosigmoïdoscopies réalisées chez des patients atteints de RCH (NCT06632691). L’anuscopie réalisée en consultation est une alternative efficace, mais le nombre de praticiens réalisant cet examen est assez limité. Enfin, des données émergent sur l’intérêt potentiel de l’échographie transpérinéale comme outil de surveillance non invasif chez les patients atteints de RCH (65, 66).

Place de la chirurgie

Lorsque le traitement médical ne parvient pas à contrôler les symptômes, les patients et les médecins sont souvent réticents à envisager une résection chirurgicale en raison de l’atteinte limitée de la maladie. La plupart des patients atteints de rectite réfractaire ne présentent pas de symptômes systémiques et certains d’entre eux apprennent même à tolérer leurs manifestations chroniques liées à la maladie et préfèrent essayer des options thérapeutiques moins bien validées par peur d’acquérir une stomie définitive en cas d’échec du réservoir. Néanmoins, en cas de rectite multi- réfractaire, la chirurgie doit être discutée comme dans toute forme de colite plus étendue. La procédure de choix est la coloproctectomie totale avec anastomose iléo-anale, avec de bons résultats fonctionnels et une nette amélioration de la qualité de vie (67). L’appendicectomie a été proposée comme alternative chez ces patients (68), mais son intérêt reste débattu.

En cas de rectite en lien avec une maladie de Crohn, une stomie de dérivation est parfois proposée, mais dans une étude ayant inclus 132 patients, moins d’un patient sur 5 était remis en continuité à terme, bien que l’indication initiale était majoritairement la présence de lésions anopérinéales, et seulement 3 % des patients avaient une rectite isolée (69). La possibilité de réaliser une proctectomie laparoscopique transpérinéale a aussi récemment été décrite chez un patient aux USA (70).

Perspectives

À la marge, des thérapies alternatives ont été testées chez les patients atteints de rectite réfractaire, comme l’injection locale de cellules stromales mésenchymateuses (71), l’aphérèse leucocytaire (72) ou encore la neuromodulation sacrée (73), mais toujours sur un très faible nombre de patients, nécessitant bien entendu des études à plus large échelle pour confirmation de l’efficacité de telles stratégies.

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