Traitements ablatif/chirurgical des métastases hépatiques de CCRm : quelles sont les limites ?

Objectifs pédagogiques

• Connaître les différentes classes de résécabilité
• Connaître les différentes possibilités de traitement chirurgical
• Connaître les différentes modalités de traitement loco-régional non chirurgical
• Connaître les possibilités de stratégies combinées

Testez-vous

Nous vous invitons à tester vos connaissances sur l’ensemble des QCU tirés des exposés des différents POST'U. Les textes, diaporamas ainsi que les réponses aux QCM seront mis en ligne à l’issue des prochaines journées JFHOD.

Testez vos connaissances sur le sujet.

Vidéo

Liens d’intérêt

L’auteur déclare n’avoir aucun lien d’intérêt en rapport avec sa présentation

Mots-clés

Résécabilité – métastases hépatiques – ablation – stratégies chirurgicales -transplantation hépatique

Abréviations

Abréviations citées dans le texte

Introduction

Le cancer colorectal (CCR) est l’un des cancers les plus courants dans le monde, se classant au troisième rang en termes d’incidence chez l’homme et au deuxième chez la femme. On estime qu’environ 20 à 25 % des patients atteints de cancer colorectal présentent des métastases hépatiques au moment du diagnostic initial, et jusqu’à 50 % d’entre eux développeront une atteinte hépatique métastatique au cours de l’évolution de la maladie. Les métastases hépatiques d’origine colorectale représentent donc un problème majeur en oncologie en raison de leur fréquence et de leur impact sur le pronostic des patients.

Le taux d’opérabilité ou de résécabilité des métastases hépatiques colorectales est un élément central dans la stratégie thérapeutique. Les progrès de la chimiothérapie, de la radiologie interventionnelle et de la chirurgie hépatique ont permis une augmentation significative du nombre de patients éligibles à une résection curative. Actuellement, entre 20 et 30 % des patients présentant des métastases hépatiques synchrones ou métachrones sont considérés opérables.

Pour les patients non opérables, des alternatives comme la radiofréquence, la chimiothérapie systémique ou intra artérielle et les thérapies ciblées (anticorps monoclonaux) peuvent être envisagées pour réduire la charge tumorale et, dans certains cas, rendre les patients éligibles à la chirurgie. Globalement, le pronostic des métastases hépatiques colorectales dépend de la possibilité de réaliser une résection complète, ainsi que de la réponse aux traitements systémiques, avec un taux de survie à 5 ans estimée entre 25 % et 50 % pour les patients opérés.

De nos jours, la résection hépatique entraîne des taux de mortalité périopératoire d’environ 1 à 3 % à 90 jours et une morbidité globale de 30 %, avec une récidive de la maladie chez environ deux tiers des patients opérés à 5 ans. Par conséquent, la sélection optimale des patients pour la chirurgie hépatique doit intégrer des critères techniques/chirurgicaux et oncologiques/pronostiques afin de maximiser le rapport bénéfice-risque et d’éviter des interventions inutiles. Ces critères sont bien rappelés et facilement accessibles dans le Thésaurus National de Cancérologie digestive (TNCD). La sélection des malades doit se faire impérativement au cours d’une RCP dédiée.

Selon les recommandations de l’European Society of Medical Oncology (ESMO), trois scénarios distincts sont proposés, chacun intégrant différents traitements chirurgicaux et systémiques :

1. Résection hépatique suivie d’une chimiothérapie adjuvante (principalement avec les schémas FOLFOX ou CAPOX), recommandée sur la base de l’avantage observé en termes de survie sans progression par rapport à la chirurgie seule.
2. Chimiothérapie périopératoire, comprenant trois mois de traitement avant la chirurgie et trois mois après, avec FOLFOX ou Ce régime est basé sur l’avantage observé dans l’essai clinique de phase III EORTC Intergroup trial 40983.
3. Chimiothérapie systémique initiale, incluant les schémas de triplet (FOLFOXIRI/FOLFIRINOX) plus bevacizumab ou des combinaisons de doublet (FOLFOX/CAPOX/FOLFIRI) avec une thérapie ciblée, suivie de la chirurgie hépatique.

Dans le domaine de la chirurgie, 3 avancées majeures ont marqué ces 10 dernières années :

1. L’augmentation du taux de résécabilité grâce aux progrès médicaux (chimiothérapie et thérapie ciblées), radiologiques (embolisation portale, bi embolisation veineuse et portale, chimiothérapie intra artérielle, destruction percutanée), radiothérapie en condition stéréotaxique, et chirurgicaux par le développement de stratégies parfois complexes nécessitant une expertise reconnue.
2. L’approche mini invasive par laparoscopie conventionnelle ou par voie robot assistée, même pour des interventions dites complexes, qui a permis une reprise plus précoce des chimiothérapies adjuvantes
3. La « transplant-oncologie » qui a révolutionné cette année la prise en charge des métastases hépatiques isolées au foie chez des malades très sélectionnés.

Dans ce texte, nous aborderons principalement : 1) le problème de la résécabilité et sa classification, du niveau d’expertise requis pour l’évaluer, 2) les stratégies chirurgicales pour rendre opérable des malades jugés initialement non résécables, 3) l’apport de la chirurgie mini invasive, 4) la place de la transplantation dans le traitement des métastases isolées au foie.

La résécabilité : pourquoi, comment évaluer et par qui ? (1, 2, 3)

Entre 36 % et 81 % des patients atteints de CCR sont diagnostiqués avec des métastases multisites. Celles-ci sont souvent considérées comme non résécables et, par conséquent, exclusivement traitées par une chimiothérapie systémique. Bien que les traitements systémiques se soient nettement améliorés au cours des dernières décennies, avec une survie médiane de 30 mois environ, le taux de survie globale reste faible à 5 ans, inférieur à 20 %.

Des études issues de centres spécialisés ont suggéré́ des taux de résection variant de 7 % à 84 % et des taux de conversion à la chirurgie de 0 % à 61 %, conduisant à des taux de survie globale à 5 ans de 16 % à 75 %. Il est donc important d’évaluer la résécabilité de manière structurée. La résécabilité technique et la conversion (chirurgie après traitement d’induction) sont parfois difficiles à évaluer, et susceptibles d’être sous-estimées par les chirurgiens non hépato-biliaires et les oncologues cliniciens par rapport aux chirurgiens hépato-biliaires expérimentés.

Alors que les patients devraient être évalués lors d’une réunion de concertation multidisciplinaire (RCP) pour garantir une évaluation correcte, les évaluations répétées et spécifiques à un organe par un centre spécialisé́ sont loin d’être une pratique courante dans le monde entier, comme l’ont montré́ des essais récents. La résécabilité des métastases tout au long du parcours du patient basée sur les données cliniques, biologiques et radiologiques de réponse au traitement sont souvent mal présentées dans les essais randomisés, et on sait peu de choses sur le modèle et la dynamique de la maladie métastatique dans des populations non sélectionnées.

Dans une étude de registre finlandaise récente, la perte de chance de ne pas opérer les malades jugés résécables mais non opérés était très significative. Ainsi le taux de survie globale à 5 ans passait de 10 % à plus de 60 % pour des malades jugés résécables mais non opérés et ceux jugés résécables mais opérés. (Figure 1)

Figure 1

Il est donc impératif que la résécabilité soit déterminée en centre expert de chirurgie hépato-biliaire comprenant idéalement la transplantation, et de réévaluer les possibilités opératoires (taux de conversion) régulièrement. (Figure 2)

Figure 2

La résécabilité peut être limitée par trois facteurs morphologies et oncologiques : 1) le volume du futur foie restant jugé trop petit mais ce problème représente en fait une très faible proportion des malades (moins de 10 %), 2) le nombre de lésions et leur taille qui concentre l’essentiel des limites du traitement chirurgical, 3) et la localisation des lésions. (Figure 3)

Figure 3

La résécabilité technique est la capacité à traiter toutes les métastases avec des marges microscopiques saines tout en laissant un futur foie restant d’un volume suffisant. En général, cela nécessite la préservation de 2 segments hépatiques contigus avec un afflux vasculaire entrant artériel et portal, ainsi qu’un drainage veineux et biliaire correct. Le volume de futur foie restant (FLR) minimum nécessaire à la fonction post opératoire est de 20 % chez les patients n’ayant jamais reçu de chimiothérapie et de 30 % chez les patients traités par chimiothérapie. La modulation du volume du foie restant est abordée ultérieurement.

Au terme de l’analyse morphologique, trois classes de résécabilité sont définies pour les métastases hépatiques :

1. Classe 1 : « métastases facilement résécables » au prix d’une chirurgie simple et d’un futur volume de foie restant non à risque
2. Classe 2 : « métastases potentiellement résécables » au prix d’une résection complexe et de manœuvres pré-opératoires
3. Classe 3 : « jamais résécables ». (Figure 4)

Figure 4

Les stratégies pour rendre opérables les malades non résécables d’emblée

L’insuffisance de volume (4)

Environ 20 % des malades ont anatomiquement et constitutionnellement un foie restant inférieur à 25 % du foie total, ce qui nécessite chez la plupart de ces malades de préparer toute hépatectomie majeure droite par une embolisation portale droite. En règle générale, un malade qui reçoit plus de 6 cures de chimiothérapie pré opératoire a besoin de plus de 30 % de foie restant (30 % par rapport au volume total de son foie) ou plus de 0,5 % de son poids. Des volumétries doivent donc être réalisées à l’aide de logiciels dédiés avant toute hépatectomie majeure (qui retire plus de 3 segments du foie).

Afin d’obtenir un volume suffisant, il existe plusieurs techniques radiologiques : soit une embolisation portale isolée si l’hypertrophie nécessaire semble modeste (passer de 25 à 30 % par exemple), soit une double embolisation portale et veineuse sus hépatique qui permet une meilleure hyper- trophie à un mois. L’étude DRAGON ainsi que plusieurs méta analyses ont démontré l’intérêt de cette double embolisation.

Une alternative chirurgicale consiste à réaliser une intervention dite de ALPPS (Associating liver participation to Portal Ligation). Cette intervention comprend une ligature de la veine porte et une transection hépatique dans le même temps opératoire, et permet une hypertrophie en une semaine plutôt qu’un mois. Cette technique est détaillée plus loin.

Le nombre et localisation des lésions :

les stratégies d’épargne parenchymateuse (PSH) et deux temps, y compris le ALPPS (5, 6)

La répartition des métastases peut bien entendu varier et les stratégies vont s’adapter aux nombres et à la localisation des lésions. Ci-dessous, vous pouvez comprendre les différentes stratégies potentielles en fonction des localisations centro-hépatiques ou au contraire périphériques des lésions et en fonction de l’atteinte droite ou gauche. À titre d’exemple, la stratégie peut être soit une épargne parenchymateuse lorsque la majorité des lésions sont périphériques des deux côtés ou au contraire des stratégies d’hépatectomie en deux temps lorsque l’atteinte est profonde d’un côté et périphérique de l’autre. Ces exemples illustrent les deux principales stratégies que sont :

1. l’épargne parenchymateuse,
2. les hépatectomies complexes en deux temps plus ou moins associées à l’embolisation Une forme encore plus extrême de la chirurgie est représentée par l’intervention dite de ALPSS.

• • Epargne parenchymateuse (PSH)

Visant des marges microscopiquement négatives, la PSH utilise l’échographie per opératoire pour effectuer plusieurs hépatectomies partielles non anatomiques. Les avantages reposent sur le fait que cette approche s’effectue en une seule étape et qu’elle préserve plus de tissu hépatique sain (risque d’insuffisance hépatique amoindri). Le dernier avantage repose sur la préservation d’une anatomie hépatique qui autorise des réinterventions plus simples en cas de récidive, ce qui est fréquent dans les maladies bi lobaires. (Figure 5)

Figure 5

• • Les hépatectomies en deux temps s’adressent aux malades qui ont des lésions centrales et intraitables autrement que par une hépatectomie majeure anatomique. Elle est issue d’une longue évolution des techniques d’hépatectomie permettant la « clairance » d’un côté (souvent le côté gauche), l’hypertrophie ensuite du futur foie restant par des techniques d’embolisation radiologique puis l’hépatectomie majeure, souvent droite ou droite élargie, qui clôture la séquence. L’avantage repose sur la radicalité mais les inconvénients sont la complexité de la prise en charge, les suites de la dernière hépatectomie et le risque de progression entre le 1^er et le 2^e temps d’environ 30 %. Une alternative à ce risque d’évolution et d’hypertrophie repose sur l’intervention dite de ALPPS qui associe une transection du foie dès le premier temps de clairance et qui permet un « boost » hypertrophique en une semaine plutôt qu’un mois, empêchant ainsi toute progression entre chaque temps. Le malade peut donc avoir une hépatectomie en deux temps lors d’une même hospitalisation. Les inconvénients reposent sur la complexité et les suites post opératoires plus compliquées. (Figure 6)

Figure 6

Mini invasif (7)

La chirurgie des métastases peut être réalisée par voie mini invasive, par voie laparoscopique classique, ou par voie robot assistée. Les avantages en termes de suites post opératoires par rapport à la voie ouverte ont été démontrés dans 2 études randomisées. De plus, nous avons montré avec notre équipe, confirmée ensuite par une dernière étude randomisée, que la reprise de la chimiothérapie post opératoire était plus précoce après résection mini invasive. Enfin, cette voie d’abord facilite la faisabilité des ré-hépatectomies pour récidive en raison de l’absence d’adhérences post opératoires. Les procédures même complexes comme les hépatectomies en deux temps sont aussi réalisables dans les équipes expertes par voie mini invasive.

La transplantation hépatique (8)

Il s’agit probablement d’une des plus grandes révolutions des 30 dernières années en matière de prise en charge des métastases. Après un échec initial de cette stratégie dans les années 90-2000 lié à l’immaturité technique de la greffe, de la mauvaise sélection de malades et à la méconnaissance de la biologie tumorale, cette stratégie a été proposée dans les pays nordiques qui ne souffraient pas de pénurie d’organe. Cette stratégie ne s’adresse qu’aux malades ayant une maladie isolée au foie de classe 3 jugée non résécable par un centre expert en greffe et en chirurgie hépato-biliaires.

Les critères d’Oslo ont été proposés comme première base de sélection de malades ayant des métastases isolées au foie, évaluées non résécables par des équipes expertes, et ayant une biologie tumorale plutôt favorable (marqueurs bas, chimio sensibles, métachrones, etc.) Une seule étude randomisée, française, a démontré l’intérêt de la greffe par rapport à la chimiothérapie seule. Par rapport aux critères d’Oslo, les équipes françaises ont centralisé l’expertise de tous les candidats, les maladies devaient être toutes chimio sensibles à moins de 3 lignes, BRAF non muté, et avec une tumeur primitive opérée de façon optimale. Cet essai a montré qu’en per protocole, en respectant strictement les groupes TH et chimio (différent de « en intention de traiter » initial), le taux de survie globale à 5 ans était de 73 % pour la TH versus 9 % pour la chimiothérapie, malgré un taux élevé de récidive de l’ordre de 70 % (majoritairement pulmonaires et traitables). La greffe fait donc maintenant partie de l’arsenal thérapeutique. (Figure 7)

Figure 7

Modalités non chirurgicales

Le traitement loco-régional des métastases hépatiques peut aussi être assuré par d’autres techniques alternatives non chirurgicales. Parmi ces techniques, la destruction percutanée ou per opératoire est validée dans de nombreuses études lorsque les tumeurs ont une taille inférieure à 5 cm, idéalement inférieure à 3 cm. La radiofréquence ou plus récemment la destruction par micro-ondes est la référence. Lorsque le risque de brûlure est trop important (pédicule biliaire par exemple), les techniques de destruction par électroporation ou radiothérapie en condition stéréotaxique ont été décrites.

La radiothérapie a une place limitée et son efficacité a été moins démontrée. Néanmoins, elle est une alternative intéressante en cas de récidive en particulier.

La chimiothérapie intra artérielle est potentiellement une vraie solution soit en induction afin de permettre une meilleure réponse à la chimiothérapie en la délivrant localement et à une meilleure concentration (étude OSCAR), soit comme traitement complémentaire adjuvant après résection chirurgicale (étude PACHA). L’étude française PACHA (non encore publiée) a montré des résultats positifs en diminuant le taux de récidive locale après résection/destruction de métastases hépatiques. Cette technique sera certainement en développement à l’avenir.

La radio-embolisation représente enfin une dernière possibilité en permettant une radiothérapie interne vectorisée de particules chargées. Sa place reste encore à définir à l’avenir.

Références

1. Osterlund P, Salminen T, Soveri LM, Kallio R, Kellokumpu I, Lamminmäki A, et al. Repeated centralized multidisciplinary team assessment of resectability, clinical behavior, and outcomes in 1086 Finnish metastatic colorectal cancer patients (RAXO): A nationwide prospective intervention study. Lancet Reg Health Eur. 2021 Jan 29;3:100049. doi: 10.1016/j.lanepe.2021.100049. eCollection 2021
2. Aubin JM, Bressan AK, Grondin SC, Dixon E, MacLean AR, Gregg S, et al. Assessing resectability of colorectal liver metastases: How do different subspecialties interpret the same data?. Can J Surg. 2018 Aug;61(4):251-256. doi: 10.1503/cjs.014616.
3. Pozzo C, Basso M, Cassano A et Neoadjuvant treatment of unresectable liver disease with irinotecan and 5-fluorouracil plus folinic acid in colorectal cancer patients. Ann Oncol. 2004;15:933-39.
4. Heil J, Korenblik R, Heid F, Bechstein WO, Bemelmans M, Binkert C, et Preoperative portal vein or portal and hepatic vein embolization: DRAGON collaborative group analysis. Br J Surg. 2021 Jul 23;108(7):834-842. doi: 10.1093/bjs/znaa149.
5. Cloyd JM, et Hammer versus Swiss Army knife: Developing a strategy for the management of bilobar colorectal liver metastases. Surgery. 2017. PMID: 28109616 Review.
6. Santibañes E, Clavien Playing Play-Doh to prevent postoperative liver failure: the “ALPPS” approach. Ann Surg. 2012.
7. Fichtinger RS, Aldrighetti LA, Abu Hilal M, Troisi RI, Sutcliffe RP, Besselink MG, et Laparoscopic versus Open Hemihepatectomy: The ORANGE II PLUS Multicenter Randomized Controlled Trial. J Clin Oncol. 2024 May 20;42(15):1799-1809.
8. Adam R, Piedvache C, Chiche L, Adam JP, Salamé E, Bucur P, et Lancet.Liver transplantation plus chemotherapy versus chemotherapy alone in patients with permanently unresectable colorectal liver metastases (TransMet): results from a multicentre, open-label, prospective, randomised controlled trial. 2024 Sep 21;404(10458):1107-1118.