Aspirine et prévention du cancer colorectal

LIEN D’INTÉRÊT

L’auteur déclare n’avoir aucun lien d’intérêt en relation avec sa présentation.

MOTS-CLÉS

Aspirine ; Prévention ; Colorectal cancer, PIK3CA.

ABRÉVIATIONS

Non communiquées.

Introduction

L’acide acétylsalicylique a été préparé pour la première fois en 1839. L’objectif était de produire un dérivé de la salicine connu depuis des siècles (extrait de saule) pour ses vertus antidouleurs et antipyrétiques. Le brevet et la marque « aspirine » ont été déposés par le laboratoire Bayer dès 1899. Les premières utilisations de l’aspirine en France datent de 1908. Les utilisations majeures au cours du XX^e siècle ont été fondées sur les caractéristiques antipyrétiques, anti-inflammatoires et anti-agrégant plaquettaires (1). L’aspirine pourrait également avoir un intérêt dans la prévention primaire ou secondaire du cancer colorectal (CCR). Des données de la littérature suggèrent depuis de nombreuses années un potentiel effet bénéfique de l’aspirine à différents stades de la carcinogénèse colorectale (2).

Ce traitement peu coûteux est disponible dans la grande majorité des pays, et dispose d’un profil de tolérance acceptable au long cours, il est déjà largement prescrit dans le cadre de la prévention de nombreuses maladies cardiovasculaires. La mise en évidence d’une efficacité de l’aspirine en situation de prévention du CCR aurait donc des conséquences bénéfiques applicables à un grand nombre de patients à travers le monde.

Mécanismes d’action de l’aspirine (figure 1)

L’action de l’aspirine sur la cancérogénèse colorectale semble être multifactorielle, et est encore incomplètement élucidée. Plusieurs mécanismes sont déjà identifiés (2). L’aspirine agit directement sur le colonocyte à travers plusieurs voies de signalisation, et notamment par inhibition de

la synthèse de prostaglandines impliquées dans la cancérogénèse. Les prostaglandines sont des lipides de la famille des prostanoides dont la biosynthèse débute par la transformation de l’acide arachidonique par la cyclooxygenase (COX). Parmi les cinq prostanoides produites, deux sont particulièrement importantes dans la cancérogénèse colique, la thromboxane A2 (TXA2) et surtout la prostaglandine E2 (PGE2). L’action de l’aspirine inhibe la COX de manière irréversible contrairement aux AINS. L’aspirine à faible dose inhibe la COX 1 produite de manière ubiquitaire et dont les actions principales sont l’agrégation plaquettaire et la protection gastrique. L’aspirine à dose élevée inhibe la COX 2, produite en réponse à une agression inflammatoire ou tumorale. La prostaglandine la plus impliquée dans la cancérogénèse est la PGE2 en stimulant la prolifération et la migration cellulaire. La PGE2 agit également par interaction avec plusieurs voies intracellulaires dont la voie WNT classiquement impliquée dans la cancérogénèse colique lorsque son inhibition naturelle est levée. Il existe plusieurs boucles d’interaction entre PGE2 et la voie WNT mais l’aspirine agit par un mécanisme de régulation négative sur la voie WNT. La PGE2 stimule la voie PIK3CA/AKT qui à son tour active l’EGFR. L’aspirine inhibe la voie PI3KCA/AKT en réduisant le taux de PGE2 et a un effet plus important dans les cellules tumorales présentant une mutation activatrice de PI3KCA. La PGE2 stimule l’expression de la COX 2 par activation de la voie RAS/MEK/Erk en formant une boucle d’auto-amplification. L’aspirine inhibe cette voie en augmentant la phosphorylation inhibitrice de RAF. L’aspirine a également des actions intracellulaires indépendantes de PGE2. L’aspirine à dose élevée inhibe directement la voie NFkB, réprimant le rôle de ce facteur de transcription. De même, l’aspirine inhibe la voie mTOR par une activation directe de l’AMPK. L’aspirine agit également sur les deux voies de l’apoptose, la voie intrinsèque en favorisant le relargage dans le cytosol de cytochrome C normalement localisé à l’intérieur de la mitochondrie, et la voie extrinsèque du TGF-b1. L’aspirine va également agir indirectement sur les cellules du microenvironnement tumoral comme les plaquettes et les cellules du système immunitaire. L’activation plaquettaire joue un rôle important dans les relations entre les cellules tumorales et l’environnement en produisant des facteurs de croissance et des facteurs angiogéniques comme la TXA2. L’inhibition irréversible de la COX-1 par une petite dose quotidienne d’aspirine peut jouer un rôle d’inhibition de cette relation plaquettes-cellules tumorales.

PGE2 induit le recrutement de cellules immunitaires et modifie le profil des cytokines produites localement par les lymphocytes T. L’inhibition de production de PGE 2 par l’aspirine pourrait jouer un rôle sur la tolérance immunitaire péri tumorale. Des études cliniques montrent une augmentation de l’infiltrat lymphocytaire péri-tumoral chez les patients consommant régulièrement de l’aspirine a faible dose, possiblement par stimulation de l’expression de CD80 (3).

Réduction du risque de cancer colorectal, prévention primaire

Les études descriptives cas-témoins sur l’effet de la prise d’aspirine et la survenue de cancer sont très nombreuses. Deux importantes méta-analyses des études non randomisées ont été publiées (4,5). La prise d’aspirine était associée à une diminution du risque de tous les cancers digestifs et en particulier du risque de CCR, respectivement, RR= 0,79 [IC 95 % 0,74-0,85] et RR= 0,73 [IC 95 % 0,69-0,78] dans les deux études. L’effet de l’aspirine était lié à la durée d’exposition avec un effet bénéfique lorsque le traitement était au moins de 5 ans.

Les études randomisées sont anciennes et permettent des analyses à très long terme de 10 et 20 ans. Une méta-analyse de 4 études randomisées, aspirine faible dose (75-300 mg/j) versus placebo ou aspirine forte dose (> 500 mg/j), a rapporté l’effet à long terme (20 ans) sur l’incidence du CCR (6). Dans trois des 4 études, l’indication du traitement était la prévention secondaire de pathologies cardiovasculaires. Le résultat principal était la diminution du risque relatif à 20 ans de survenue d’un CCR de 34 %, (HR= 0,76 [IC 95 % 0,63-0,94]). L’effet était différent selon le siège de la localisation tumorale et la durée du traitement. Comme dans la méta-analyse des études non randomisées, une durée de traitement au moins égale à 5 ans augmentait l’effet bénéfique. La prise d’aspirine faible dose pendant au moins 5 ans diminuait le risque relatif de cancer du côlon droit de 65 % (HR= 0,35 [IC 95 % 0,20-0,63]) dans cette population à risque cardiovasculaire. En revanche, le risque de cancer du côlon gauche n’était pas diminué par la prise d’aspirine quelle que soit sa durée (6). La comparaison des résultats des études descriptives et des études prospectives randomisées ne montre pas de différence significative dans les conclusions avec une intensité de l’effet thérapeutique similaire (7). Dans la méta-analyse des études randomisées, il n’y avait pas de relation entre la dose et l’effet thérapeutique, cependant, certaines études rapportent un bénéfice plus important avec des doses quotidiennes élevées (> 300 mg) (5,6,8). L’incidence du CCR à 10 et 20 ans a été étudiée en fonction de la prise d’aspirine et d’un score de mode de vie (Index de masse corporelle, consommation d’alcool et de tabac, activité physique régulière, suivi des recommandations nutritionnelles en fibre et calcium, antécédents familiaux de cancer colorectal). La population étudiée était la cohorte des infirmières et des professionnels de santé hommes américains (107 655 personnes) (9). Sur l’ensemble de la population l’incidence de survenue d’un CCR était diminuée de 0,97 % à 10 et de 1,51 % à 20 ans, dans le groupe consommant régulièrement de l’aspirine. La diminution était significativement plus forte pour les patients avec un mode de vie à risque élevé. Pour le groupe des personnes dont le mode de vie était proche des recommandations l’effet de l’aspirine était très faible (diminution d’incidence à 20 ans de 0,04 %). Sur la même population, le groupe des sujets de plus de 70 ans a été étudié, la prise régulière d’aspirine diminuait l’incidence du CCR uniquement si la prise de traitement avait débuté avant 70 ans (10). Trois études en population générale à Hong Kong, en Norvège et dans un territoire espagnol ont été récemment publiées (11,12,13). Dans la population de Hong Kong, la consommation prolongée plus de 10 ans de 80 mg/j d’aspirine diminuait le risque relatif de CCR de 63 % (HR= 0,37 [IC 95 % 0,33-0,40]). Dans l’étude norvégienne, la diminution du risque pour une prise prolongée de plus de 5 ans était plus modeste de 16 % (HR 0,84 [IC 95 % 0,80-0,88]). Le recul de suivi était plus faible dans l’étude norvégienne. Dans l’étude espagnole, la diminution du risque de CCR était également significative de 30 % (HR= 0,7 [IC 95 % 0,6-0,8]). Dans ces études de population, le nombre de patients est très important mais l’indication de la prescription d’aspirine n’est pas contrôlée. Le détail des autres prises médicamenteuses des patients inclus dans l’étude norvégienne suggérait très fortement que le groupe aspirine était composé de patients à risque cardiovasculaire (12). Dans l’étude espagnole le risque de CCR était très significativement lié au surpoids et à l’obésité (13).

Ainsi, si ces données sont convergentes pour affirmer que la prise quotidienne prolongée (> 5 ans) d’une faible dose aspirine (75 à 300 mg/j) diminue le risque de CCR chez les sujets présentant des facteurs de risque cardiovasculaire, elles ne sont pas suffisamment robustes pour recommander la prescription en prévention primaire dans la population générale des sujets de 50 ans et plus sans risque cardiovasculaire associé (14).

De plus, la prescription d’aspirine au long cours soulève la question de l’interaction avec le dépistage organisé du CCR, basé en France sur la réalisation d’un test immunologique dans les selles (FIT) tous les 2 ans dans la population à risque moyen. Une méta analyse récente, regroupant 22 études et plus de 5 millions de patients, retrouvait une diminution des performances du FIT pour la détection de néoplasie avancée en cas de traitement par aspirine au long cours, en augmentant le nombre de faux positif (15).

L’effet de l’aspirine sur la survenue ou la récidive d’adénomes du côlon ne sera pas traité dans ce document mais est un sujet d’intérêt pour les gastroentérologues, une publication récente synthétise les données des études antérieures (16).

Aspirine en prévention primaire chez les patients à très haut risque de CCR

Les patients atteints de polypose adénomateuse familiale (PAF) ou de cancer colorectal héréditaire sans polypose (HNPCC, syndrome de Lynch) sont considérés comme présentant un risque très élevé de développer un CCR. L’intérêt de la chimio prévention par l’aspirine a été étudié dans ces populations spécifiques. Dans la PAF, l’étude CAPP1 (Colorectal Adenoma/Carcinoma Prevention Programme 1), qui a comparé un traitement à base de 600 mg d’aspirine à un placebo chez des patients atteints de PAF âgés de 10 à 21 ans, n’a pas mis en évidence de différence significative en termes de nombre et taille de polypes colorectale (RR= 0,77, IC à 95 % [0,54-1,10]). Cependant, cet essai a montré que le traitement par aspirine réduisait significativement la taille du plus gros polype (18). L’étude J-FAPP a randomisé sur une période courte de quelques mois la prise d’aspirine faible dose ou de mesalazine ou de placebo. Le critère de jugement était l’apparition de polype de plus de 5 mm en endoscopie à 8 mois. Le résultat principal était la diminution du risque de récidive de polype de plus de 5 mm dans le groupe aspirine avec un OR de 0,43 [IC 95 % 0,19-0,97]. Cette étude japonaise sur un effectif limité et un traitement de courte durée suggère une efficacité de l’aspirine qui pourrait être utilisé dans certaines situations de PAF (18).

Chez des patients atteints du syndrome de Lynch, l’essai CAPP2 a comparé un traitement de deux ans à base d’aspirine à 600 mg à un placebo (19). Les résultats du suivi de 10 ans ont montré que l’aspirine réduisait significativement le risque de CCR (HR ajusté= 0,65 [IC 95 % 0,43-0,97]) sans augmenter le risque d’événements indésirables graves. Cependant, aucune différence n’a été observée concernant le risque d’autres cancers du spectre du syndrome de Lynch. Ainsi, une chimio prévention quotidienne avec 600 mg d’aspirine pendant au moins deux ans doit être envisagée chez les jeunes patients atteints du syndrome de Lynch. Les essais cliniques actuellement menés auprès de patients atteints du syndrome de Lynch visent à déterminer la durée optimale du traitement par aspirine, ainsi que la possibilité de réduire la posologie. L’essai de phase 3 CAPP3 (NCT02497820) compare une dose quotidienne de 600 mg à une dose de 300 mg et à une dose de 100 mg d’aspirine (critère d’évaluation principal : nombre de nouveaux cancers primaires avec déficit de réparation des mésappariements de l’ADN à 5 ans), tandis que l’essai français AAS-Lynch (NCT02813824) compare une dose quotidienne d’aspirine de 100 mg à une dose de 300 mg et à un placebo (critère d’évaluation principal : nombre de patients présentant au moins un adénome colorectal à 4 ans).

Intérêt de l’aspirine en adjuvant après résection chirurgicale, prévention secondaire

La prise quotidienne prolongée d’aspirine après la résection d’un CCR localisé pourrait réduire le risque de récidive post-opératoire. Une méta-analyse regroupant 34 933 patients issus de 7 études de cohortes ou cas témoins évaluant l’aspirine en adjuvant retrouvait une réduction de la mortalité en faveur de l’aspirine (HR= 0,84 [IC 95 % 0,75-0,94]). Cette réduction était plus marquée chez les patients dont la tumeur présentait une mutation PIK3CA (HR= 0,58 [IC 95 % 0,37-0,90]), ainsi que chez les patients dont la tumeur surexprimait l’enzyme COX-2 (HR= 0,65 [IC 95 % 0,50-0,95]) (20). Les études prospectives randomisées publiées sont peu nombreuses (tableau 1). L’étude ASCOLT était une étude asiatique ayant inclus 1 550 patients opérés d’un CCR stade III ou II à haut risque, randomisés entre aspirine 200 mg par jour pendant 3 ans ou placebo. Cette étude était négative avec une survie sans récidive à 5 ans de 77,0 % [IC 95 % 73,6-80,0] dans le groupe aspirine et 74,8 % [IC95 % 71,3-77,9] dans le groupe placebo, HR 0,91 [IC 95 % 0,73-1,13] p= 0,38. Dans cette étude, il n’y avait pas d’analyse moléculaire tumorale permettant d’étudier des sous-groupes d’intérêt (21). L’étude suisse SAKK 41/13 a randomisé 112 patients opérés d’un cancer du côlon de stade III ou II à haut risque dont la tumeur présentait une mutation des exons 9 ou 20 du gène PI3KCA. Les bras de traitements étaient soit aspirine 100 mg par jour pendant 3 ans soit un placebo. Le critère principal de jugement était la survie sans maladie à 3 ans. Cette étude n’a pas inclus le nombre de patients prévu et manquait de puissance mais la tendance était en faveur de l’efficacité de l’aspirine avec un HR à 0,57 [IC 95 % 0,27-1,22] (22).

L’étude ALASCCA, étude scandinave, a inclus 2 980 patients après la résection d’un adénocarcinome du côlon de stade I, II ou III ou d’un adénocarcinome du rectum de stade II ou III. Une analyse moléculaire de la tumeur a mis en évidence des mutations des exons 9 et 20 de PI3KCA (groupe A) ou d’autres mutations de la voie PI3KCA/ PTEN (groupe B) dans 37,0 % des cas. Les patients ont été répartis en deux groupes selon le type de mutation. Les patients des groupes A et B ont été randomisés pour la prise d’aspirine 160 mg/j pendant 3 ans ou d’un placebo. Au total 626 patients avec des informations cliniques et moléculaires complètes ont été randomisés, 314 dans le groupe A et 312 dans le groupe B. Le critère principal de jugement était le taux de récidive à 3 ans. L’aspirine diminuait le risque de récidive à 3 ans dans les deux groupes A et B avec, respectivement, HR= 0,49 [IC95 % 0,24-0,98] et HR= 0,42 [IC95 % 0,21-0,83] (23). Cette étude confirme de manière prospective et randomisée que les altérations moléculaires de la voie PI3KCA/PTEN sont des facteurs prédictifs d’efficacité de l’aspirine qui diminue de moitié le risque de récidive à 3 ans chez 37 % des patients opérés d’un adénocarcinome du côlon.

D’autre études randomisées évaluant l’efficacité de l’aspirine après résection d’un adénocarcinome colorectal devraient communiquer prochainement leurs résultats. Certaines études, comme l’étude française ASPIK, ont sélectionné les tumeurs portant des mutations de PI3KCA (24). Ces études devraient pouvoir confirmer ou non les résultats publiés.

Balance bénéfice risque : existe-t-il un sur risque hémorragique ?

Un traitement par aspirine à faible dose au long cours majore légèrement le risque d’hémorragie digestive grave. Une méta-analyse a regroupé 61 essais avec des patients traités par aspirine à faible dose (75 à 325 mg par jour) au long cours, associé ou non à la présence d’un traitement anticoagulant, de clopidogrel, ou d’un inhibiteur de la pompe à protons. Cette méta-analyse retrouvait une réduction de la mortalité quelle qu’en soit la cause en cas de traitement par aspirine seule à faible dose au long cours (RR= 0,93 [IC 95 % 0,87-0,99]), et une légère majoration du risque d’hémorragie digestive grave (RR= 1,55 [IC 95 % 1,27-1,90]). Les risques de mortalité par hémorragie (HR= 1,22 [IC 95 % 0,78-1,89]) ou de mortalité par hémorragie digestive (HR= 0,94 [IC 95 % 0,47-1,87]) n’étaient pas significativement augmentés sous traitement par aspirine seule. Le risque hémorragique était logiquement plus important en cas d’association d’un traitement par aspirine faible dose au long cours à un traitement anticoagulant, ou à un autre traitement antiagrégant (25). Chez les patients avec un CCR opéré, l’étude ASCOLT ne retrouvait pas de majoration du risque hémorragique (21).

Conclusion

La prescription d’aspirine à faible dose au long cours en prévention primaire ou secondaire n’est pas recommandée en population générale. En prévention primaire, la prescription d’une dose faible pendant au moins 5 ans chez les sujets de moins de 70 ans à risque cardiovasculaire diminue le risque de cancer colorectal. En post-opératoire chez les patients dont la tumeur présente une mutation de la voie PI3KCA la prise d’aspirine faible dose pendant 3 ans diminue le risque de récidive de l’ordre de 50 %. Ces résultats sont à confirmer par des études en cours.

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