Le traitement de la NASH

Objectifs pédagogiques

  • Savoir qui traiter
  • Connaître les traitements non médicamenteux
  • Connaître les médicaments et leur tolérance
  • Connaître la place de la chirurgie
  • Connaître la prévention

Introduction

Depuis la découverte de la Stéato-Hépatite Non Alcoolique ou NASH, par Ludwig en 1980, de grands progrès ont été réalisés dans la compréhension de cette affection, dont la définition demeure encore histologique [1] : il s’agit de la ballonisation hépatocytaire survenant sur un foie stéatosique et couplée à des lésions inflammatoires lobulaires avec ou sans fibrose associée. La physiopathologie fait intervenir un afflux d’acides gras libres du tissu adipeux vers le foie, où ceux-ci sont stockés dans les hépatocytes avec un processus oxydatif et une toxicité mitochondriale qui aboutissent à la destruction cellulaire [2, 4]. Un parallélisme a même été évoqué avec une véritable athérosclérose hépatique [5].

En France, la stéatose toucherait 10 à 20 % des adultes. 32,3 % des Français adultes de 18 ans et plus sont en surpoids (25 IMC < 30 kg/m2) et 15 % présentent une obésité (IMC ≥ 30 kg/m2). Le poids moyen de la population française a augmenté, en moyenne, de 3,6 kg en 15 ans. L’IMC moyen passe de 24,3 kg/m2 en 1997 à 25,4 kg/m2 en 2012 [6].

Le caractère pauci-symptomatique de la NASH, l’absence de corrélation entre la biologie et l’histologie ont ouvert la voie des marqueurs non invasifs de la fibrose [8, 10]. Ceux-ci sont encore imparfaits et sujets à discussion [2]. Ils traduisent la sévérité de l’affection et vont conduire à la réalisation de la ponction biopsie hépatique (PBH), clé du diagnostic et de la prise en charge des patients [3, 10].

Qui surveiller et éduquer, comment prévenir la NASH

Les conseils de pratique de la SNFGE et de l’AFEF, élaborés en 2014 à partir des documents de référence de l’EASL [3] et de l’AASLD [10], sont disponibles sur leurs sites internet. Ils ont permis de valider le diagnostic et l’approche pragmatique du diagnostic de NASH.

Le bilan initial a un triple but :

  • a) éliminer une affection virale, auto-immune ou métabolique (hémochromatose primitive, maladie de Wilson),
  • b) rechercher les facteurs de risque du syndrome métabolique (SM),
  • c) établir un score de fibrose :
    Le diagnostic de NASH restant histologique, des progrès importants ont néanmoins été réalisés sur la standardisation des lésions hépatiques avec calcul du score NAS (NAFLD Activity Score) et SAF (Stéatose Activité Fibrose) qui permettent de quantifier la stéatose, les lésions actives (ballonnisation et inflammation lobulaire), ainsi que la fibrose [1] afin d’homogénéiser les futures études cliniques. La réalisation d’une PBH explique la difficulté rencontrée, par les cliniciens, pour réaliser d’importantes études contrôlées.
    Les tests non invasifs biologiques de fibrose ont été développés (Fibrotest®, Fibromètre®, Hepascore, FIB-4 NAFLD fibrosis Score) mais non encore validés par l’HAS [8].

L’évaluation de la fibrose est complétée par la réalisation du Fibroscan®, lorsque celui-ci est possible selon la morphologie des patients. Un seuil d’élasticité médiane < 9,3 kPa (F3) avec les sondes XL ou M) semble être retenu afin de définir la conduite à tenir : indication de surveillance si la fibrose, évaluée par ces deux méthodes non invasives, reste inférieure ou passer à l’étape histologique, notamment en cas de discordance et a fortiori en cas de fibrose > F3.

Les groupes de patients à risque :

Différents groupes cliniques à risque peuvent être distingués (Tableaux I et II) :

  • les patients à risque métabolique avec un SM, spécialement ceux présentant une HTA et un diabète [11, 12], même en l’absence d’obésité générale. Un tour de taille élevé traduit, en effet, une accumulation de graisse viscérale délétère pour le foie (Tableau I) ;
  • les patients avec facteurs de risque émergents, (Tableau II) ;
  • les stéatoses secondaires. L’interrogatoire recherchera les médicaments hépatotoxiques avec une utilisation pertinente de la base Livertox®.

On peut y rattacher :

  • les patients ayant une fatigue importante et inexpliquée avec ALAT constamment élevées malgré une perte de poids et de l’exercice ;
  • les patients présentant une suspicion de fibrose évolutive sur les marqueurs, non invasifs de fibrose, un rapport ASAT/ALAT > 1 et un nombre de plaquettes abaissé [13].
Tableau I. Les éléments du syndrome métabolique 3/5 éléments positifs sont nécessaires pour affirmer le SM

Tableau I. Les éléments du syndrome métabolique 3/5 éléments positifs sont nécessaires pour affirmer le SM

 

Tableau II. Les groupes à risque de NASH

Tableau II. Les groupes à risque de NASH

On différencie ainsi les patients à faible risque (lésions histologiques minimes, stéatose pure) de ceux qui vont présenter une fibrose progressive [1], prenant un grade de fibrose tous les 6-15 ans et ceux qui vont développer une fibrose rapide (entre 2 et 6 ans selon Mc Pherson) [11]. Ces derniers, dont l’identification n’est pas encore optimale, requièrent une prise en charge plus active avec une surveillance rapprochée des complications, en particulier la survenue plus précoce de CHC en l’absence de cirrhose constituée [7]. La prévalence de cette dernière complication rejoint celle du CHC sur hépatite chronique C fibrosante. L’importance des complications vasculaires, 20 fois plus fréquentes, doit être rappelée et implique des consultations cardiovasculaires avec la pratique régulière d’écho-dopplers artériels [14].

Le traitement préventif :

La correction des facteurs du syndrome métabolique :

Elle concerne le surpoids, l’hyperlipidémie, l’HTA, le diabète de type 2 et doit être menée avec l’aide des autres spécialistes (endocrinologues, nutritionnistes, angéiologues et cardiologues) ou professionnels de santé, pour mettre en œuvre un traitement. Cette notion d’équipe pluridisciplinaire est fondamentale pour une prise en charge optimale de la surcharge pondérale et de la sédentarité associées à l’hépatopathie métabolique. Celle-ci est souvent la conséquence d’un processus plurifactoriel et d’une résistance au changement des habitudes de vie [19]. Toutes les initiatives doivent être favorisées allant des simples conseils aux propositions d’interventions psychologiques brèves. La qualité de la relation et du dialogue singulier entre l’équipe soignante et le patient devient primordiale : elle passe par un interrogatoire classique de l’alimentation (horaires et lieu des repas, qualité et quantité des aliments ingérés, types de boissons consommées, convivialité, satiété), types de régimes déjà suivis et recherche du phénomène yoyo), qualité du sommeil, de l’activité professionnelle ou familiale et enfin recherche d’un trouble de l’image corporelle ou d’un problème psychologique sous-jacent [17].

Cet interrogatoire ne doit pas être uniquement un calcul de calories. Il réalise une introspection mesurée du professionnel de santé dans la sphère privée des patients et permet souvent de repérer des erreurs alimentaires évidentes (abus de chocolat, grignotage).

Cette relation de confiance explique l’importance de l’effet placebo [16]. Celui-ci doit être bien présent à l’esprit lorsque l’on abordera le traitement médicamenteux lors des études contrôlées où la perte de poids satellite peut biaiser les résultats dans un bras de traitement.

Tableau III. Les grands principes du traitement

Tableau III. Les grands principes du traitement

Les probiotiques et prébiotiques :

Le rôle du microbiote a été récemment suggéré dans la NAFLD et dans la NASH [18, 19]. Des études réalisées sur les souris et les humains ont clairement montré que ce microbiote influence le métabolisme de l’hôte, en jouant un rôle de « caloric gatekeeper », produisant des calories à partir de substrats nutritifs inaccessibles. Ainsi le microbiote de souris rendues génétiquement obèses a une importante capacité pour récolter et stocker de l’énergie à partir de la nourriture. Une alimentation, riche en graisses et en sucres d’absorption rapide, favoriserait la composition de cette flore, alors riche en Firmicutes et pauvre en Bactéroïdetes, avec l’absorption de calories supplémentaires.

La méta-analyse de Ma et al. [22] a inclus 4 études concernant les probiotiques (Tableau IV), incluant VSL#3, lactobacillus, bifidobacterium et streptococcus, qui diminuent la perméabilité intestinale et l’endotoxémie ; ils réguleraient l’extraction énergétique des nutriments et agiraient sur les cytokines pro-inflammatoires, ainsi que les gènes modulant le métabolisme des substrats. Ces probiotiques réduisent les transaminases, le cholestérol et l’insulino-résistance (IR) des patients porteurs d’une NAFLD [20, 21].

Tableau IV. La supplémentation en probiotiques

Tableau IV. La supplémentation en probiotiques

Le rôle des prébiotiques (ingrédients non digestibles de la nourriture) commence à se dessiner : ils réguleraient la croissance, l’activité et les métabolites des probiotiques. Les fructo-oligosaccharides joueraient ainsi un rôle important pour contrôler certaines bactéries coliques [23, 24]. Après avoir isolé une famille de bactéries appelée Christensenella minuta, Goodrich et ses collègues [25] ont transplanté cette bactérie chez la souris germ-free et ont réussi à la protéger d’une prise de poids.

En attendant des études contrôlées plus précises, l’intérêt de l’adjonction de probiotiques naturels, de type yaourts, à l’alimentation des patients porteurs d’une NASH n’a pas été démontré.

Quid de l’alcool et du café ?

Une consommation modérée d’alcool (<30 g/j) est associée à une réduction des complications cardiovasculaires et du syndrome métabolique chez la plupart des individus [26]. Il a été suggéré, chez les hommes porteurs d’une NAFLD, qu’une consommation d’alcool (< 20 g/j) est associée à une diminution des plaques et sténose carotidiennes indépendamment de l’âge, du tabac et du syndrome métabolique [33].

Cet effet favorable pourrait être médié par l’effet de l’alcool sur le métabolisme des lipides et l’IR. Néanmoins la plupart des recommandations [2] préconise une consommation d’alcool nulle chez les patients diabétiques et porteurs d’une NAFLD.

Plusieurs études ont montré que les buveurs de café avec une maladie chronique hépatique ont un risque réduit de cirrhose et une plus faible incidence de carcinome hépatocellulaire. Des composants, autres que la caféine, réduiraient la prévalence de la NAFLD et l’inflammation de la NASH chez les patients porteurs d’un SM [27]. Une large étude prospective épidémiologique multi-ethnique, réalisée sur plus de 215 000 personnes durant 18 ans confirme un risque plus faible de décès sur hépatopathies chroniques, quelle que soit son étiologie et de CHC. L’effet protecteur apparaît à partir de 2-3 tasses journalières de café américain et une consommation > 4 tasses diminue le risque respectivement de 46 et 71 % [28].

Enfin l’arrêt du tabac paraît primordial, surtout en cas de SM sous-jacent [30].

Qui traiter et surveiller activement ?

Lorsqu’une NASH fibrosante est mise en évidence, plusieurs cartes thérapeutiques sont possibles (Tableau III) [3, 10, 29]. Le rythme de surveillance d’un patient traité reste débattu avec un suivi clinico-biologique trimestriel, des marqueurs non invasifs de fibrose et une échographie annuels…

Les modifications du style de vie :

Une modification du style de vie reposant sur des principes environnementaux, comportementaux et motivationnels réalise le socle de toute approche non médicamenteuse dans le traitement de la NASH [30, 31].

La réduction pondérale a été très étudiée dans l’insulino-résistance (IR) globale, musculaire, adipeuse et hépatique [31] : après 6 mois d’exercice modéré sans perte de poids, celle-ci s’améliore dans le tissu adipeux et le foie sans toucher le muscle. La méta-analyse de Musso et al. [8] confirme l’efficacité de la perte de poids sur l’amélioration de la sévérité histologique de la NASH.

L’exercice seul :

Les premières études randomisées ont montré qu’un exercice modéré 3 fois par semaine durant 6 mois n’améliorait pas les lésions histologiques de la NASH [32] ou la cinétique des triglycérides intrahépatiques [33]. D’autres données sur l’exercice physique sans perte de poids ont permis de mesurer, à court terme, la diminution de contenu graisseux du foie par la résonance magnétique spectroscopique lors de séances d’aérobic ou d’exercice de résistance [34, 35]. L’intensité de l’exercice serait également un excellent paramètre pour diminuer le développement de la NASH [36]. On manque néanmoins de données précises sur le type et l’intensité des efforts musculaires à prodiguer à nos patients. À titre d’exemple, on peut conseiller de commencer par 60 minutes d’activité physique 5 jours sur 7 [15] avec l’utilité de prendre un coach sportif.

Diététique et exercice :

Il est maintenant admis qu’une perte pondérale de 5 à 7 % par rapport au niveau initial a un important effet sur la stéatose et la sévérité de la NASH [15]. L’étude randomisée (diététique et exercice) de Promrat et al. [38] a ainsi montré l’amélioration substantielle des scores NAS portant sur la stéatose, les lésions nécrotico-inflammatoires et la ballonnisation hépatocytaire lorsque la perte de poids est supérieure à 7 %. Elle peut être réalisée par l’hépato-gastroentérologue et/ou par un nutritionniste/diététicien ou dans le cadre d’un programme d’éducation thérapeutique pluridisciplinaire. Cette première ligne thérapeutique non médicamenteuse, associant diète et programmes d’exercice physique reste néanmoins très hétérogène [15] et son efficacité doit encore être déterminée sur le moyen et long terme, compte tenu de la faible compliance des patients à cette approche.

Les régimes hypocalorique et méditerranéen :

La base du régime repose sur une alimentation équilibrée hypocalorique et hypolipidique avec une note hypoglucidique plus accentuée en cas de ­diabète sous-jacent [38]. Les aliments à index glycémiques élevé (sucre, céréales raffinées, pain, riz, pommes de terre) doivent être limités au profit de céréales entières, légumes et fruits. Ce régime permet de réduire la sécrétion insulinique post prandiale, la synthèse et le stockage des lipides intrahépatiques. Une étude randomisée récente a confirmé, par la résonnance magnétique spectroscopique, la diminution du contenu graisseux intrahépatique [39].

Si une nourriture riche en lipides (notamment en acides gras saturés [38] est un facteur de risque bien authentifié, les régimes pauvres en cholestérol ont donné des résultats contrastés, tandis que les acides gras polyinsaturés seraient bénéfiques [40].

Le régime méditerranéen répond le plus souvent à ces objectifs [41]. Il associe classiquement fruits, légumes, noix, fèves, graines, huile d’olive avec une consommation modérée de produits laitiers (fromages et yogourt), poissons et peu de viande avec 1 à 2 verres de vin par jour. Une étude récente [41] a montré, sur les données du Fibroscan®, une excellente adhérence corrélée avec une insulino-résistance (IR) et hépatopathie moins sévères. Une étude interventionnelle prospective et randomisée chez 12 participants suivis durant 6 semaines a comparé cette approche diététique méditerranéenne avec un régime contrôle pauvre en graisses et riche en hydrocarbones [42]. La réduction pondérale n’a pas été effective mais la stéatose a régressé de 39 % avec diminution de l’insulino-résistance et l’insulinémie basale. Le régime méditerranéen possède donc des propriétés anti-inflammatoires et anti-oxydantes qui peuvent expliquer, en partie, leur effet protecteur contre la NASH.

Les autres approches diététiques :

La plupart des régimes déséquilibrés en protides, lipides ou glucides sont, à moyen et long terme, voués à l’échec [17]. Les abus de sodas, contenant du fructose sont déconseillés [43]. La personnalisation des conseils diététiques est primordiale. Leur résultat est néanmoins décevant et seuls 10 % des patients maintiennent une perte de poids suffisante [10, 40]. Toutes ces approches du changement de style de vie couplé à une réduction pondérale sont donc bénéfiques sur la NAFLD, mais l’amélioration histologique (notamment sur la fibrose) n’a pas été suffisamment évaluée dans la NASH.

En cas d’échec, plusieurs possibilités diététiques peuvent être envisagées : un régime très hypocalorique (inférieur à 500 Kcal par jour) réalisé sous surveillance médicale en milieu hospitalier [17, 44].

S’agissant du jeûne complet, les rares études scientifiques ont montré qu’un tiers à la moitié des patients regagne les kilogrammes perdus dans les 2 à 3 années qui suivent. L’effet rémanent de la cétose n’est donc pas suffisant. Après une phase initiale de perte de poids (1 à 2 kg/j durant les 5 premiers jours, essentiellement d’eau et de sodium), la courbe d’amaigrissement touche vraiment le tissu adipeux avec 0,3 kg/j à partir de la 2e semaine. Les régimes fractionnés (X jours par mois) n’ont pas résolu cette reprise pondérale qui se reconstitue le plus souvent malgré des durées de jeûne, allant de 10 à 40 jours. [44]

L’approche comportementale :

La durée et la qualité du sommeil

Le syndrome de l’apnée du sommeil et les troubles du sommeil sont bien connus chez les obèses, en cas d’IR et maintenant de NASH [45] : il existe deux fois plus de NASH et de fibrose avancée chez ces patients, indépendamment de l’âge, du sexe et de ­l’obésité.

Un sommeil court (<5 h par nuit) et de mauvaise qualité (sur les données d’un auto-questionnaire) est associé à la NAFLD, tandis que dormir plus de 7 heures par nuit avec une bonne qualité de sommeil est un gage d’une moindre stéatopathie métabolique [45]. Leur correction paraît donc essentielle pour améliorer la qualité de vie de nos patients.

Les thérapies brèves et comportementales

L’intérêt d’interventions brèves a été rapporté et un soutien psychologique s’avère souvent utile pour éviter le classique phénomène de « yoyo » ou une décompensation dépressive chez les patients obèses. Il n’y a pas eu d’étude spécifique dans la NASH. Durant un an, 224 sujets obèses (180 femmes et 44 hommes), âgés de 18 à 65 ans avec un IMC entre 30 et 45 ont tous bénéficié d’un régime à 1 2001 500 Kcal(15 % apportés par des protéines, 30 % au maximum par des lipides, le reste par des glucides) et ont été encouragés à pratiquer un exercice physique, comme par exemple trente minutes de marche chaque jour [46].

Quatre types de traitements ont été instaurés. Au bout d’un an, les patients qui ont suivi une association du médicament (sibutramine) avec la thérapie comportementale, sont ceux qui ont perdu le plus de poids : ils sont près de deux fois plus nombreux à avoir perdu 10 % de leur poids. En moyenne, ils ont perdu 12,1 kg, contre 5 kg chez les patients ayant pris le médicament seul, 6,7 kg chez les sujets ayant bénéficié de la thérapie comportementale seule (modification du mode de vie et thérapie de groupe hebdomadaire avec 30 sessions d’une heure et demie) et 7,5 kg chez ceux qui ont reçu le médicament et la thérapie brève (conseils du médecin durant une dizaine de minutes à chaque consultation et tenue d’un journal alimentaire).

Cette approche, réalisée dans les centres de soins primaires américains, a été partiellement confirmée dans la 2e étude randomisée [47] chez 390 patients obèses présentant 2 des 5 critères du syndrome métabolique. Des séances éducatives mensuelles plus brèves (1015 minutes) réalisées par des auxiliaires médicaux complétées par des consultations trimestrielles avec un traitement médical de soutien permettent une meilleure perte de poids (4,6 +/– 0,7 kg) par rapport à la perte de 4,7 +/– 0,7 kg du groupe n’ayant que de simples consultations. Un tiers des patients obèses atteint une perte durable (à 2 ans) de 5 % de leur poids initial. Cette approche clinique n’a pas été comparée à celle de certaines communautés [81] ni aux conseils prodigués par voie téléphonique ou électronique (Internet) ou à l’hypnose [48].

L’approche médicamenteuse présente et future :

Lorsque la correction des facteurs métaboliques (diabète, hyperlipidémie et HTA) ne n’est pas obtenue par une approche non pharmacologique, il faut les contrôler en utilisant des ­médicaments peu hépatotoxiques. L’administration d’acides gras polyinsaturés omega-3 (4 g par jour durant 1518 mois) améliore certains paramètres histologiques, mais pas la fibrose dans l’étude contrôlée en double aveugle Welcome [49]. La prescription de statines n’est pas contre indiquée, mais nécessite un suivi biologique hépatique mensuel durant les 3 premiers mois, pour dépister une toxicité médicamenteuse, peu fréquente. L’atorvastatine semble même, sur une étude non contrôlée [50], bénéfique sur l’évolution de la NASH. L’impact spécifique des statines sur l’évolution de la stéatohépatite n’a cependant pas été déterminé [14]. Le tableau V résume l’ensemble des traitements disponibles ou émergents dans cette affection.

Tableau V. La supplémentation en probiotiques

Tableau V. La supplémentation en probiotiques

Les agents insulino-sensibilisateurs :

Le tissu adipeux est à l’origine de l’afflux d’acides gras libres et de leurs dérivés qui sont à l’origine de la lipotoxicité hépatique. La stéatose et l’IR se conjuguent pour induire l’apoptose, le stress oxydatif et l’activation de voies pro-inflammatoires à l’origine de la destruction cellulaire [4]. Il est donc logique de s’adresser aux agents corrigeant l’IR, en particulier celle du tissu adipeux viscéral et ectopique intrahépatique [51, 52].

La metformine est un biguanide qui diminue la production intrahépatique de glucose et augmente son utilisation périphérique. La seule étude contrôlée de faible effectif [53] réalisée sur 6 mois montrait une amélioration des paramètres glucido-lipidiques, mais pas des transaminases ni de l’histologie hépatique.

Les glitazones ou thiazolidinediones paraissaient posséder les qualités requises différenciant les pré-adipocytes insulino-résistants en petits adipocytes proliférants et sensibles à l’insuline avec induction d’adiponectine anti-stéatogénique et réduction des récepteurs PPAR gamma des cellules étoilées hépatiques à l’origine de l’inflammation et de la fibrose [56].

Les études contrôlées concernant la pioglitazone ont permis la réduction des ALAT, de la stéatose et des lésions nécrotico-inflammatoires sans effet notable sur la fibrose [16, 54]. La poursuite du traitement sur 3 ans ne donne pas d’amélioration additionnelle avec un retour des lésions histopathologiques à l’arrêt du traitement chez un petit nombre de patients ayant eu une nouvelle biopsie [55].

Leur profil de tolérance n’est, par contre, pas satisfaisant avec un accroissement de la masse grasse périphérique, un accroissement des complications cardiovasculaires, des fractures osseuses chez les femmes et du cancer vésical sur un échantillon d’un million de diabétiques [56, 57].

L’abandon de ce traitement en France contraste avec les recommandations actuelles américaines, qui insistent néanmoins sur l’absence de données de sécurité à long terme et leurs contre-indications [10].

Les nouveaux anti-diabétiques :

Le Glucagon-like peptide 1 (GLP1) est une incrétine sécrétée par l’intestin grêle qui améliore l’homéostasie glycémique et diminue la vidange gastrique en protégeant le cœur. Sa demi-vie est très brève, due à une dégradation par les dipeptidyl peptidases 4 (DPP-4). Certains inhibiteurs DPP4, comme l’exenatide ou la sitagliptine [58, 59] pourraient représenter les futurs traitements bien tolérés de la NASH avec ou sans diabète lorsqu’ils auront été étudiés sur d’autres paramètres que l’amélioration des tests biologiques hépatiques [60].

Les analogues GLP1 ont également été remarquablement étudiés avec le liraglutide par Armstrong et al. [61] dans une étude récente randomisée en double aveugle qui a montré, chez 52 patients ou non diabétiques non insulino-dépendants, l’amélioration du poids, des gamma GT avec disparition des signes histologiques de la NASH et absence d’aggravation de la fibrose avec des effets secondaires digestifs non négligeables (anorexie, diarrhée et nausées). Son utilisation, chez le diabétique insuffisamment traité par la metformine, est donc possible en France après un avis endocrinologique.

Les agents hépato-protecteurs :

De nombreuses et petites études non contrôlées ont étudié divers agents (Orlistat, citrate de bétaïne, pentoxifylline, silymarine) qui restent anecdotiques, de même que l’utilisation des certaines herbes médicinales (curcuma), la proprolis ou des granions de chrome. L’acide ursodésoxycholique (AUDC) se révèle finalement peu actif sur la plupart des études contrôlées multicentriques, même à fortes doses (2328 mg/kg/j) [10, 62, 63].

Le stress oxydatif chronique serait un des principaux mécanismes intervenant dans le passage de la NAFLD (Non Alcoholic Fatty Liver Disease) à la NASH : la production d’espèces réactives de l’oxygène serait à l’origine de la peroxydation lipidique causant la mort cellulaire, puis l’inflammation et l’activation des cellules étoilées conduisant à la fibrose [2, 4]. La vitamine E interviendrait dans la réduction du stress oxydatif mesuré par ses métabolites sanguins et urinaires. Dans l’essai PIVENS (16), la vitamine E améliorait significativement la stéatose, la ballonnisation et l’inflammation hépatique. L’intérêt de l’adjonction journalière de 400 à 800 UI de vitamine E paraît une approche validée en première ligne chez les non diabétiques en l’absence de cirrhose histologique [10].

Quatre études contrôlées ont montré son intérêt et son innocuité sur de possibles complications cardiovasculaires (augmentation discutée du risque d’hémorragie cérébrale) et de cancer prostatique [64]. C’est un des rares médicaments préconisés par les recommandations américaines et européennes en cas de fibrose avancée en l’absence de diabète. Il n’a aucun effet sur les paramètres du bilan lipidique [16, 71]. L’adjonction d’AUDC à la dose de 20 mg/kg/j associé à 500 mg de Vitamine E a été proposée sur la foi d’une seule petite étude contrôlée [65].

Enfin, une surcharge ferrique définie par une hyperferritinémie (5001 500 µg/l) avec une saturation de la transferrine normale, doit faire pratiquer une IRM avec calcul de la charge ferrique hépatique. Si celle-ci est supérieure à 150 µmol/g, des saignées bi-mensuelles doivent être envisagées pour diminuer le risque de diabète, de complications cardio-vasculaires et de cancer [66]. L’étude américaine de Beaton et aL. [67] n’a cependant pas permis d’apporter des conclusions définitives sur l’amélioration des scores histologiques hépatiques.

Les produits amaigrissants :

L’ANSM précise que les rares médicaments indiqués dans le surpoids ont un rapport bénéfice/risque modeste et s’accompagnent d’une reprise de poids à l’arrêt du traitement [68]. Il faut également proscrire les médicaments utilisés de façon détournée, du fait de leur activité laxative, diurétique, métabolique ou sur la satiété. De même pour l’achat sur Internet de préparations à base de plantes naturelles (Ephedra ou Ma Huang, famille des Aristolochiaceae, fruit vert de l’oranger amer ou brigadier, Garcinia cambodgia) ne sont pas dénuées de risque.

La sibutramine et l’inhibiteur CB1 (Rimonabant) ont été retirés du marché européen, tandis que l’orlistat n’a pas tenu ses promesses (diarrhée souvent rédhibitoire) [36]. Deux médicaments, commercialisés aux USA en 2012 avec une surveillance post-­marketing de sécurité, la Locaserine (à l’origine de dépression, de troubles de mémoire, de valvulopathie cardiaque) et l’association phentermine + topiramate ER (responsables d’anxiété, ­d’insomnie, d’acidose métabolique et d’insuffisance rénale) n’ont pas été approuvés par l’Agence Européenne [29].

Les molécules en expérimentation :

Les agonistes du FXR (Farnesoid X Receptor)

La synthèse des acides biliaires fait appel à des récepteurs hormonaux nucléaires comme le FXR et le TGR5 qui ont un rôle dans le métabolisme glucido-lipidique. L’activation du FXR induit une amélioration de l’IR, de l’oxydation des acides gras et diminue la réponse immune à l’inflammation hépatique [69]. Après une petite étude contrôlée de l’acide obéticholique [70] un agoniste sélectif du FXR, lors d’une large étude FLINT [71] a comparé, chez 229 patients, 25 mg de cette molécule avec un placebo durant 72 semaines. Une analyse intermédiaire a permis d’atteindre le premier objectif, l’amélioration de 2 points sur un score histologique sans aggravation de la fibrose. Une petite réserve concerne l’homogénéité des patients inclus. La revue centralisée des lames hépatiques ne confirmait pas le diagnostic de NASH, réalisé par le pathologiste local, dans un cas sur 5.

L’étude a été arrêtée après avoir atteint le critère histologique principal de jugement, doublé d’une régression d’un point de fibrose. Les auteurs étudient actuellement les effets secondaires, prurit sévère chez 17 % des patients et augmentation du LDL cholestérol, contrastant avec une baisse des triglycérides. L’IR, mesurée par le HOMA-IR a augmenté alors qu’elle était diminuée dans la première étude de l’acide obéticholique utilisant le clamp hyper-insulinique eu-glycémique, théoriquement plus fiable. Une augmentation du risque cardiovasculaire doit être impérativement éliminée avant d’entreprendre d’autres études de phase 3, comme REGENERATE, identifiée sur le site ClinicalTrial.gov.

Des études de phase I portant sur d’autres agonistes du FXR, comme le Px-102, dénué de cycle entéro-hépatique, ont débuté [29].

Les agonistes des récepteurs PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor) alpha-delta

Les différents isoformes des récepteurs nucléaires PPARs régulent l’expression de gènes impliqués dans l’homéostasie glucido-lipidique : PPAR-alpha est impliqué dans l’oxydation des acides gras ; PPAR-gamma dans le stockage des triglycérides, les signaux anti-inflammatoires et l’amélioration de l’IR, PPAR-delta dans le contrôle de la dyslipémie et l’accroissement de l’oxydation des graisses musculaires [72]. Les glitazones, dont nous avons parlé dans un précédent chapitre, appartiennent aux PPAR-gamma.

Les récepteurs lipidiques nucléaires représentent ainsi une nouvelle famille à laquelle appartient le (PPAR-delta). Son activation induit des modifications glucido-lipidiques hépatiques favorables (diminution de la lipotoxicité), améliore l’inflammation et la fibrose avec des effets hépato-protecteurs [72, 73]. Ces effets ont été confirmés chez l’obèse et paraissent indépendants de l’IR, offrant des perspectives anti-fibrosantes [74]. Une phase IIa concernant 273 patients, porteurs de NASH sans cirrhose traités par elafibranor ou GFT505 (agoniste PPAR-alpha-delta) à la dose de 120 mg par jour durant un an, induit une amélioration histologique avec résolution de la NASH, mais seulement dans le groupe de patients ayant un score NAS 4 dans une analyse post-hoc (Communication de V Ratziu et al. à l’AASLD 2015). La très bonne tolérance couplée à l’amé­lioration des facteurs de risque ­cardio-­vasculaires (insulino-résistance,triglycérides, choléstérol) ont autorisé une étude de phase III. D’autres molécules agonistes PPAR démontrent une certaine efficacité chez la souris et sont en développement [29].

Les autres molécules en cours de développement

Les études concernant le valsartan, la 11 béta hydroxystéroide deshydrogénase, le système adénosine, les analogues ou dérivés des hormones thyroïdiennes, les nouveaux agonistes des récepteurs cannabinoïdes périphériques 1 et 2, les inhibiteurs de caspases, comme l’emricasan, les inhibiteurs de la galectine-3, du CCR2 ou de l’ASBT, l’Aramchol, l’anticorps monoclonal contre LOXL2 et enfin l’oltipraz (dithiolethione synthétique) restent encore au stade expérimental animal et doivent passer les phases 1 ou 2 chez l’homme [29].

Certaines molécules possèdent maintenant le label « fast-track », délivré par la FDA, pour accélérer leur développement clinique.

Les techniques endoscopiques :

Le ballon intra-gastrique a fait l’objet de multiples publications qui ont été intégrées dans la méta-analyse de 15 articles totalisant 3 608 patients obèses : 6 mois après l’ablation la perte de poids était de 14,7 kgs, correspondant à 32,1 % de l’excès de poids attendu [75]. Les complications sont très rares et souvent rapportées en cas de chirurgie gastrique antérieure qui en constitue une contre-indication absolue [76]. Depuis 15 ans, les techniques endoscopiques évoluent avec des ballons adaptables, un manchon duodénal en téflon et le dernier système utilisant un tube de gastrostomie avec un siphon permettant d’aspirer le contenu post prandial de l’estomac [77].

Une seule petite étude rétrospective [78] concerne le foie et l’IR de 93 patients obèses. Elle améliore l’Homa-test, les ALAT et les GGT à 6 mois sans information sur la reprise pondérale ultérieure.

L’avenir résidera probablement dans un ou plusieurs traitements endoscopiques de réduction gastrique, mini-invasifs et réalisables en ambulatoire. Des progrès techniques doivent cependant être indéniables pour obtenir la qualité et le long terme des sutures chirurgicales bariatriques.

La chirurgie bariatrique :

La NASH est observée dans environ 10 % des obésités sévères [78]. La chirurgie bariatrique est le traitement le plus radical et le plus performant pour obtenir une importante et durable perte de poids (4071 %) chez les patients obèses morbides et notamment les diabétiques avec une amélioration des comorbidités [78], Son impact sur la NASH reste encore à démontrer. L’étude SOS (Swedish Obese Subjects) avait mis en évidence une amélioration des transaminases qui persistait après 10 années de suivi [80]. Des études longitudinales avaient démontré l’amélioration de l’IR en cas de NAFLD. Les études prospectives, notamment celle de Lille [81, 82, 83] avait pointé l’innocuité hépatique des 3 techniques bariatriques phares, anneau gastrique ajustable, sleeve gastrectomy et by Pass sur une grande cohorte suivie durant 5 ans avec une amélioration histologique sans aggravation de la fibrose pré-existante. La dernière étude prospective de Lassailly et al. [84] permet de confirmer ­l’amélioration plus spécifique de 109 patients obèses et opérés (by Pass 60 %, Anneau ajustable 30 %, Sleeve 6 % et duodenal switch 1 %) pour une NASH. 33 % présentaient une fibrose en pont >3. À un an, tous les paramètres habituels, biométriques, biologiques et histologiques de 82 patients étaient significativement améliorés. La NASH disparaissait dans 85 % des cas et toutes les histologies de contrôle montraient la diminution de la ballonnisation, de l’inflammation lobulaire et du score de Kleiner dans 33 %. La disparition histologique de la NASH était cependant plus importante dans les formes mineures que dans les formes sévères. L’effet sur la fibrose histologique pré-existante reste néanmoins à confirmer sur d’autres études à plus long terme [78]. La dernière étude suisse [85], présentée sous forme d’un résumé, reste plus réservée avec une aggravation de la mortalité à 15 ans chez 59 patients porteurs d’une NASH pré-opératoire. Il faut donc, en pratique et en dehors d’une cirrhose avérée, discuter la chirurgie bariatrique en cas d’obésité morbide (IMC > 35 + co-morbidités ou IMC > 40) et d’échec de l’approche médicale, en préférant la pose d’un anneau gastrique ajustable à une Sleeve gastrectomy ou un by Pass, [99]. Cette dernière intervention expose rarement à une perte de poids massive et rapide qui peut entraîner une aggravation de la fonction hépatique irréversible, comme celle décrite dans le by Pass bilio-intestinal actuellement abandonné. Il paraît important de bien explorer, en pré-opératoire, le stade de fibrose hépatique des candidats à la chirurgie bariatrique, afin de ne pas méconnaître une cirrhose sous-jacente [86].

En conclusion

Le socle de l’approche thérapeutique est représenté par un changement profond du mode de vie et une réduction pondérale, difficiles à obtenir dans la pratique quotidienne. L’approche médicamenteuse reste restreinte et de nouvelles cibles thérapeutiques devraient émerger dans les prochaines années. La chirurgie bariatrique doit encore être validée dans l’obésité morbide compliquée d’une NASH. Elle doit, cependant, être envisagée en cas d’échec thérapeutique dans cette situation très particulière.

En l’absence de pilule miracle et compte tenu du caractère multi-factoriel de la NASH, sa prise en charge doit être essentiellement construite autour du patient.

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Les Cinq points forts

  1. L’identification des patients à risque de développer une fibrose sévère sur NASH est primordiale, par les tests non invasifs et si nécessaire par la biopsie hépatique, compte tenu de l’impact pronostique.
  2. Le changement du comportement alimentaire et du mode de vie sont la base du traitement.
  3. Le traitement médicamenteux concerne, en France, la prise en charge médicale des pathologies associées au syndrome métabolique (hypertension artérielle, diabète…) et la vitamine E.
  4. L’indication de chirurgie bariatrique est à discuter chez le patient avec une obésité morbide porteur d’une NASH sans cirrhose avérée.
  5. De nouvelles molécules agissant sur différentes cibles physiopathologiques sont attendues dans les prochaines années.

 

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