Métastases d’origine colo-rectale: stratégies des chimiothérapies

La prise en charge des métastases d’origine colo-rectale ne peut actuellement s’envisager sur un mode uniquement médical, chimiothérapique, mais se pose au contraire en terme de stratégie multidisciplinaire médico-chirurgicale. C’est donc cet aspect que nous avons choisi de traiter ici plutôt qu’une simple déclinaison des différentes possibilités de chimiothérapie, hors de la réalité clinique.

Ce résumé, sans aucune prétention exhaustive, se propose donc d’établir une synthèse de l’état de l’art actuel sur la question devenue très complexe de la prise en charge globale des métastases d’origine colo-rectale, question qui vient de faire d’ailleurs l’objet d’un important travail ayant donné lieu à la rédaction de recommandations pour la pratique clinique qu’il est vivement conseillé de consulter [1].

Il s’attachera surtout aux métastases hépatiques et n’abordera pas la question encore en évaluation des gestes de destruction locale percutanés ou péropératoires de radiofréquence et de cryothérapie qui peuvent dans certains cas compléter ou se substituer à une exérèse chirurgicale.

Il distinguera successivement métastases synchrones et métachrones.

Métastases synchrones

Elles posent des problèmes complexes de stratégie ne répondant à aucune solution prédéfinie et leur prise en charge sera donc toujours discutée en unité de concertation pluridisciplinaire (UCP). La découverte d’un cancer colorectal avec métastases synchrones résécables pose aussi Lors de la découverte synchrone d’un néoplasme colorectal et de son évolution métastatique non résécable, 85% des patients sont opérés de la lésion primitive (enquête récente). Une telle attitude possiblement inutile ou délétère, jamais validée, devrait peut-être être remise en cause au profit d’un traitement médical premier, le traitement chirurgical ou instrumental du primitif ne s’imposant qu’en cas de lésion symptomatique. Ce problème difficile fait l’objet d’une réflexion au sein d’un groupe de travail du conseil scientifique de la FFCD. des problèmes délicats de prise en charge (place de la chimiothérapie néo-adjuvante, prise en charge conjointe ou différée du primitif et des métastases, intérêt de la chimiothérapie adjuvante), qu’il est impératif de résoudre en UCP.

Métastases métachrones

La prise en charge des métastases métachrones des cancers colorectaux va maintenant être abordée en distinguant les métastases métachrones résécables d’emblée posant des problèmes immédiats de stratégie médico-chirurgicale et les métastases métachrones non résécables d’emblée pour lesquelles nous définirons les objectifs de la chimiothérapie.

Métastases métachrones résécables d’emblée

Dans ce cas, l’axiome selon lequel seule la chirurgie d’exérèse complète (Ro) constitue un traitement curateur reste parfaitement d’actualité. En effet, la résection Ro de métastases hépatiques permet d’obtenir une survie à 5 ans variant selon les séries de 20 à 45% [2, 3] alors que la survie à 5 ans est nulle en cas de traitement symptomatique et inférieur à 5% en cas de chimiothérapie même avec les protocoles actuels les plus performants. Une chirurgie hépatique itérative complète (Ro) semble apporter le même avantage en survie qu’une première exérèse au moins pour la deuxième résection.

Trois conditions sont requises à la chirurgie d’exérèse :

• Obtenir une résection Ro pour chaque lésion hépatique. Une marge de tissu sain de 1 cm au moins étant préférable mais non indispensable, l’obtention de marge non envahie semblant suffisante. En revanche, une résection en tissu tumoral (R1) n’apportant aucun bénéfice (voire étant délétère) doit être évitée dans la mesure où elle serait prévisible [4].
• Absence de maladie extra-hépatique non résécable: L’existence de lésions pulmonaires résécables, d’une carcinose localisée résécable voire d’une atteinte surrénale résécable ne constitue pas a priori une contre-indication à la chirurgie hépatique. En revanche, la mise en évidence d’adénopathies du hile hépatique, du rétro-péritoine ou du médiastin, manifestement pathologiques, reste une contre- indication à la chirurgie hépatique [1].
• Foie fonctionnel restant, suffisant (30% au moins) afin d’éviter l’insuffisance hépato-cellulaire postopératoire.

Ces conditions permettent d’envisager les éléments du bilan d’évaluation pré- et peropératoire [1]. Outre l’examen clinique (importance du TR, évaluation de l’état général), il est fondamental de définir l’évolution extra-hépatique (scanner thoracique, scanner pelvien, voire petscan) et de préciser au mieux l’évolution intra-hépatique (scanner abdominal, IRM avec produits spécifiques). L’évaluation du foie fonctionnel restant est abordée par les études volumétriques d’imagerie et éventuellement les tests fonctionnels hépatiques (vert d’indocyanine). Elle permettra de préciser les indications d’embolisation portale préopératoire du foie tumoral afin d’obtenir une hypertrophie du futur foie restant. Au temps opératoire, outre l’inspection du foie et de la cavité abdominale, une échographie peropératoire est indispensable [1]. Pour mémoire, un contrôle colique sera indiqué en fonction de l’ancienneté et des résultats du précédent examen selon les modalités habituelles. Une étude histologique est indiquée surtout en cas de lésion unique ou d’aspect atypique en imagerie. Un dosage préopératoire de l’ACE paraît indispensable à la surveillance ultérieure.

TRAITEMENT NEOADJUVANT AVANT RESECTION DES METASTASES

Son intérêt n’a jamais été démontré en cas de métastases d’emblée résécables et il n’est donc pas recommandé en dehors d’un essai thérapeutique. Cependant, en cas de résécabilité limite ou de critères carcinologiques péjoratifs, il pourra être discuté en UCP en privilégiant l’inclusion dans un essai thérapeutique (Accord professionnel; 1).

TRAITEMENT ADJUVANT APRES RESECTION RO DE METASTASES HEPATIQUES

La majorité des malades opérés à visée curative de métastases hépatiques présente une récidive généralement dans les 2 ans postopératoires pour 75% d’entre eux, le site de récidive restant le foie dans la moitié des cas. Ceci rend à l’évidence souhaitable la mise au point d’un traitement adjuvant efficace soit par chimiothérapie intra-artérielle hépatique, soit par chimiothérapie systémique, soit par une association des deux techniques. Cependant aucun des multiples essais publiés ou non publiés dans cette situation n’a permis de prouver de manière absolue un bénéfice par rapport à l’abstention thérapeutique. Ainsi, en raison du bénéfice probable mais non prouvé d’une chimiothérapie adjuvante, il est recommandé dans cette situation d’inclure des patients dans des protocoles de recherche clinique. En dehors d’un essai thérapeutique, un consensus professionnel semble pourtant se dégager en faveur d’une chimiothérapie optionnelle de type 5 FU/Acide folinique [1].

TRAITEMENT COMPLEMENTAIRE APRES RESECTION R1 DE METASTASES HEPATIQUES

On doit alors considérer se trouver dans une situation palliative et non adjuvante et proposer une chimiothérapie complémentaire éventuellement associée à une radiothérapie externe (avis d’experts).

Métastases métachrones non résécables

Dans cette situation où seule la chimiothérapie peut intervenir, trois objectifs vont être recherchés:

• Rendre résécables secondairement les lésions hépatiques (résécabilité secondaire);
• Accroître la survie globale;
• Améliorer la qualité de vie.

RESECABILITE SECONDAIRE

Elle correspond à la résection Ro de lésion(s) hépatique(s), initialement impossible, après chimiothérapie première. Elle sous-entend d’avoir strictement défini préalablement (UCP) la non-résécabilité. Elle nécessite une chimiothérapie capable d’induire une forte réduction tumorale. Parmi les études publiées, seuls certains essais de chimiothérapies intra-artérielles [5, 6] et une étude de chimiothérapie intraveineuse comportant du 5 FU continu et de l’oxaliplatine (Folfox 4 ± chronomodulation) [7, 8] ont permis d’atteindre clairement cet objectif. D’autres études présentées mais non publiées permettent d’observer des résultats comparables ou voisins avec des protocoles utilisant du 5 FU en perfusion continu et de l’irinotecan [9, 11]. Selon ces études, 6 à 31% des patients ont été rendus résécables secondairement avec une survie à 5 ans, lorsque le recul est suffisant pour l’analyser [7], identique à celle des patients opérés d’emblée. Les reproches principaux opposables à ces études sont leur caractère rétrospectif [7, 8], monocentrique avec de ce fait, des séries présélectionnées [7, 8] et surtout le manque de précision quant à la non résécabilité initiale [7, 8, 9].

ACCROISSEMENT DE LA SURVIE GLOBALE ET DE LA QUALITE DE VIE

Faute de pouvoir obtenir une résécabilité secondaire, la chimiothérapie s’est montrée capable d’accroître la survie globale et d’améliorer la qualité de vie. Elle pose depuis l’apparition de l’Irinotecan et de l’Oxaliplatine différentes questions de stratégies visant à optimiser l’utilisation des différents protocoles disponibles:

Quand débuter la chimiothérapie ?

Il a été démontré depuis maintenant 10 ans qu’il était préférable de débuter la chimiothérapie précocément dès le diagnostic de métastases non résécables et non dès l’apparition des premiers symptômes. Cette attitude permet d’accroître la survie sans progression et surtout la survie sans symptôme (qualité de vie) de manière significative [10].

Combien de lignes de chimiothérapie utiliser ?

Pour répondre à cette question aucune étude n’a pu et ne pourra sans doute être réalisée. Bien que cela soit critiquable statistiquement, le clinicien peut se sentir en droit d’y répondre en comparant différentes études comportant 1, 2 ou 3 lignes de chimiothérapie. En reprenant les études menées par A. de Gramont concernant les patients traités à l’hôpital Saint- Antoine, on constate qu’avec une ligne de chimiothérapie (C 91), la survie médiane est de 14 mois, qu’avec deux lignes de chimiothérapie (LV5FU2 suivi de Folfox dans l’étude C 93; Folfiri suivi de Folfox ou la séquence inverse dans l’étude V 308) la survie globale atteint 20 mois alors qu’elle dépasse 2 ans dans les études comportant trois lignes de chimiothérapie (LV5FU2 simplifié suivi de Folfox suivi de Folfiri dans l’étude C 96).

Quelle première ligne utiliser?

Faut-il débuter une chimiothérapie par du 5 FU modulé ou par une association 5 FU modulé Irinotecan ou 5 FU modulé Oxaliplatine? Aucun essai thérapeutique n’a à ce jour répondu à cette question suscitant la mise au point d’un essai de la FFCD récemment ouvert. Hors essai thérapeutique, on peut recommander une chimiothérapie forte avec Irinotecan ou Oxaliplatine lorsqu’une fonte tumorale rapide est indispensable comme en cas de résécablilité limite ou de forte masse tumorale mettant à court terme en jeu le pronostic vital (Accord professionnel; 1).

Durée du traitement

L’efficacité et le bénéfice du traitement peuvent être évalués tous les 2 à 3 mois. En cas de dégradation de l’état général, le traitement pourra être interrompu définitivement alors qu’en cas de toxicité importante ou de progression tumorale, un changement de ligne pourra être proposé. En cas de stabilité après 4 à 6 mois, une pause thérapeutique contrôlée (évaluation tumorale après 2 mois d’arrêt du traitement) peut être proposée (Accord professionnel; 1). En cas de réponse majeure, une résécabilité secondaire doit être discutée en UCP.

Perspectives à court terme

A court terme, les voies de recherche actuellement développées, devraient permettre une amélioration sensible des résultats:

1) L’intensification thérapeutique portant sur l’Irinotecan (Irimax) et l’Oxaliplatine (Folfox 7), l’utilisation des trithérapies (5FU + Irinotecan +Oxaliplatine) et l’utilisation de chimiothérapie intra-artérielle avec les nouvelles molécules conduiront à augmenter le taux de réponses objectives et donc la résécabilité secondaire.

2) Dans une optique d’accroissement de la survie globale et de la qualité de vie, plusieurs pistes sont actuellement en évaluation:

• Traitements d’entretien moins toxiques (LV5FU2 simplifié après 6 cures de Folfox 7 dans le schéma Optimox).
• Observance de pauses thérapeutiques contrôlées.
• Stratégie de réintroduction des drogues après régression de la toxicité cumulative. Développement des chimiothérapies orales.

Perspectives à moyen terme

A moyen terme, les progrès porteront sans doute sur les possibilités de prédiction de la sensibilité et de la tolérance aux drogues, sur l’apparition de nouveaux cytotoxiques et sur le développement des biotechnologies avec en particulier, le développement des inhibiteurs d’angiogénèse et des inhibiteurs des récepteurs à l’EGF.

Conclusion

Le CCR métastatique est devenu l’un des plus chimiosensibles. Certains patients non résécables initialement peuvent être guéris par l’association chimiothérapie/chirurgie sous-entendant une étroite collaboration médico-chirurgicale. Chez les malades restant en situation palliative, un accroissement de la qualité de vie et un gain en survie de 15 à 18 mois a été enregistré ces 10 dernières années. Ces progrès spectaculaires ne pourront cependant se confirmer qu’en intensifiant la recherche clinique.

 

RÉFÉRENCES

1. Recommandations pour la pratique clinique. Prise en charge thérapeutique des métastases hépatiques des cancers colo-rectaux. Paris; janvier 2003.
2. FONG Y, et al. – Liver resection for colorectal metastases. J Clin Oncol 1997; 15: 938-46.
3. NORDLINGER B, et al. – Surgical resection of colorectal carcinoma metastases to the liver. A prognostic scoring system to improve case selection, based on 1568 patients. Association Française de Chirurgie. Cancer 1996; 77: 1254-62.
4. SCHEELE J, STANGL R, ALTENDORF-HOFMANN A. – Hepatic metastases from colorectal carcinoma: impact of surgical resection on the natural history. Br J Surg 1990; 77: 1241-6.
5. KEMENY MM, et al. – Experience with continuous regional chemotherapy and hepatic resection as treatment of hepatic metastases from colorectal primaries. A prospective randomised study. Cancer 1985; 55: 1265-70.
6. ELIAS D, et al. – Frequency, technical aspects, results, and indications of major hepatectomy after prolonged intra-arterial hepatic chemotherapy for initially unresectable hepatic tumors. J Am Coll Surg 1995; 180: 213-9.
7. GIACCHETTI S, et al. – Long-term survival of patients with unresectable colorectal cancer liver metastases following infusional chemotherapy with 5-Fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin and surgery. Ann Oncol 1999; 10: 663-9.
8. ADAM R, et al. – Five-year survival following hepatic resection after neoaduvant therapy for nonresectable colorectal cancer. Ann Surg Oncol 2001; 8: 347-53
9. TOURNIGAND C, et al. – Folfiri followed by Folfox Vs Folfox followed by Folfiri in Metastatic Colorectal Cancer (MCRC): Final Results of a Phase III Study. Proc ASCO 2001: p# 494.
10. NORDIC GASTROINTESTINAL TUMOR ADJUVANT THERAPY GROUP. – Expectancy or primary chemotherapy in patients with advanced asymptomatic colorectal cancer: a randomized trial. J Clin Oncol 1992; 10 (6): 904-11.
11. DUCREUX M, et al. – Ecco 2001; abst. 1096.