Maladie alcoolique du foie (Recommandations EASL-2018)

Objectifs pédagogiques

• Connaître les signes cliniques et biologiques évocateurs d’une maladie du foie liée à l’alcool
• Savoir proposer une intervention brève
• Connaître les méthodes non invasives de diagnostic de la cirrhose liée à l’alcool
• Connaître la prise en charge de l’hépatite alcoolique sévère

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Nous vous invitons à tester vos connaissances sur l’ensemble des QCU tirés des exposés des différents POST'U. Les textes, diaporamas ainsi que les réponses aux QCM seront mis en ligne à l’issue des prochaines journées JFHOD.

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Introduction, terminologie et repérage

Les conséquences hépatiques de la consommation excessive d’alcool représentent la première cause de décès liée au foie dans les pays occidentaux et tout particulièrement en Europe et en France (40 % de tous les décès de cause hépatique). Après un premier texte de prise en charge publié en 2012 ¹, l’European Association for the Study of the Liver (EASL) a actualisé ses recommandations en 2018 en termes d’épidémiologie, de diagnostic et de traitement. Tout comme le texte précédent, la méthodologie a consisté en une revue de la littérature scientifique par un groupe d’experts, selon la méthode GRADE. Le premier changement proposé dans le nouveau document ² est un changement de terminologie. En effet, de nombreux experts soulignent le fait que l’adjectif « alcoolique » est connoté péjorativement et ressenti comme dégradant par les patients. Il a ainsi été proposé de remplacer « alcoholic » par « due to alcohol » ou par « alcohol-related ». Les experts français vont bien entendu devoir proposer une traduction française de cette nouvelle terminologie, mais il semble que « cirrhose liée à l’alcool » et que « maladie du foie liée à l’alcool » doivent remplacer « cirrhose alcoolique » et « maladie alcoolique du foie ».

Le texte de l’EASL insiste sur le poids épidémiologique de la consommation excessive d’alcool et sur les données récentes sur ce sujet. Ainsi, il est estimé que 5,1 % de toute la morbi-mortalité observée dans le monde serait liée à la consommation excessive d’alcool, avec bien entendu de grandes divergences entre les pays. L’association forte entre le niveau global de consommation d’alcool et le risque de dégâts liés à l’alcool est confirmée. L’évolution de la consommation d’alcool en France est plutôt à la baisse, de même que celle de la mortalité hépatique liée à l’alcool. Alors que le niveau global de consommation baisse, certains pays, notamment le Royaume-Uni, voient augmenter les cas de « binge drinking », que l’on peut traduire en français par « biture express » quoique ce terme soit assez peu employé. Le texte de l’EASL définit les quantités suivantes :

• un verre standard correspond à 10 grammes d’alcool pur, soit environ un verre de 25 cl de bière à 5° ou un verre de 10 cl de vin à 12,5°. Il s’agit de la définition de l’Organisation Mondiale de la Santé ;
• un épisode de consommation massive d’alcool « heavy episodic drinking » correspond à la consommation de 60 grammes d’alcool pur en une occasion ;
• le « binge drinking » correspond à la consommation en moins de deux heures de 4 verres ou plus chez la femme et de 5 verres ou plus chez l’homme.

Tout comme lors des recommandations précédentes, le texte souligne le fait qu’il est très difficile de définir un seuil de consommation quotidienne d’alcool qui n’expose pas au risque de cirrhose. Si une telle dose existe, elle est probablement basse, de l’ordre de 12 g/j chez la femme et de 24 g/j chez l’homme ³. Le rôle du « binge drinking » sur la survenue de la cirrhose est débattu et plusieurs études sont en cours sur le sujet. En termes de prévention à l’échelle d’un pays, les mesures les plus efficaces pour réduire la consommation d’alcool sont l’interdiction de la publicité et la taxation des boissons alcoolisées. L’EASL insiste sur le fait que le repérage de la consommation excessive d’alcool doit être systématiquement effectué en médecine générale et dans les services d’urgences. Quant au dépistage des lésions hépatiques, il est recommandé d’utiliser les méthodes non invasives (cf. infra) et d’adresser le patient à une équipe multidisciplinaire spécialisée.

Le DSM-V (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) a considérablement modifié la terminologie addictologique en introduisant la notion de « trouble de l’usage d’alcool » qui permet de regrouper la dépendance à l’alcool et l’abus d’alcool sans dépendance. Les hépato-gastroentérologues vont devoir se familiariser avec cette nouvelle terminologie dont les principaux éléments figurent  dans le tableau 1.

Tableau 1 : Critères du DSM-V : sur une période de 12 mois, la présence d’au moins deux critères définit le trouble de l’usage d’alcool peu important (2 ou 3 critères), modéré (4 ou 5 critères) ou sé-vère (6 critères ou plus)

L’identification du trouble d’usage d’alcool peut se faire simplement de manière non systématisée par une discussion informelle sur les habitudes de consommation. Des outils simples peuvent également être utilisés, tels que les scores AUDIT et AUDIT-C. Le score AUDIT (Tableau 2) est composé de dix questions qui évaluent la consommation, la dépendance et les problèmes associés à la consommation d’alcool. Un score supérieur ou égal à 8 est considéré comme positif et évoque une consommation à risque, un score supérieur ou égal à 13 évoque une dépendance. Le score AUDIT-C est un score court qui ne comprend que les trois premières questions et qui explore surtout la consommation à risque. Il est considéré comme positif si le score obtenu est supérieur ou égal à 4.

Tableau 2 : Questionnaire AUDIT. Un score supérieur ou égal à 8 suggère une consommation à risque, un score à plus de 13 évoque une dépendance

Prise en charge du trouble d’usage d’alcool

Tout médecin et tout soignant doit être capable de proposer une intervention brève aux patients présentant un trouble d’usage d’alcool. L’intervention brève est basée sur le principe des 5 A : « Ask about use, Advice to quit or reduce, Assess willingness, Assist to quit or reduce, Arrange follow-up ». L’efficacité de l’intervention brève a été démontrée par plusieurs études et permet un renfort motivationnel important.

Le recours à une équipe spécialisée en alcoologie permet la prise en charge des patients ayant des antécédents psychiatriques, mais aussi d’envisager la prescription de molécules d’aide au sevrage en alcool. Ces molécules sont essentiellement utiles dans deux situations : maintien du sevrage chez un patient ayant arrêté sa consommation et réduction de dose chez un patient qui ne parvient pas à arrêter totalement l’alcool, même si l’abstinence totale est l’objectif ultime de la prise en charge. Parmi les molécules à disposition, le disulfiram, la naltrexone, l’acamprosate et le baclofène sont les plus utilisés en France. Il est rappelé que seul le baclofène peut être utilisé chez les patients présentant une cirrhose, décompensée ou non ⁴.

Diagnostic de la maladie du foie liée à l’alcool

Certains examens biologiques de routine sont utiles pour le diagnostic des troubles hépatiques liés à l’alcool. Les plus fréquemment prescrits sont : volume globulaire moyen (VGM), transaminases, g-glutamyltransférase (GGT). Il s’agit de marqueurs indirects qui ne sont pas directement liés à l’alcool et à son métabolisme. On en rapproche le dosage de la transferrine désialylée (CDT). Tous ces examens biologiques ont une sensibilité moyenne qui n’excède pas 60 à 80 %. Leur spécificité est en revanche meilleure et se rapproche des 90-95 %. D’autres marqueurs sont directement liés à l’alcool et à son métabolisme : alcoolémie, alcool expiré, éthylglucuronide dans les cheveux et les urines. Leur sensibilité est meilleure (80 à 90 %) et la spécificité est excellente (plus de 95 %), mais il s’agit de marqueurs qui se négativent pour certains rapidement après arrêt de l’alcool (dans les 12 heures pour l’alcoolémie et l’alcool expiré). Le dosage d’éthylglucuronide dans les urines reste positif pendant environ 3 jours et celui dans les cheveux pendant environ 4 à 6 mois.

Le diagnostic des lésions hépatiques peut faire appel à la biopsie hépatique qui montre les éléments histologiques suivants : stéatose majoritairement macrovacuolaire, ballonisation des hépatocytes, corps de Mallory, fibrose, infiltrat inflammatoire à polynucléaires neutrophiles (PNN). La prévalence exacte des lésions chez les patients consommateurs excessifs d’alcool n’est pas connue en raison du caractère invasif de la biopsie. La présence de lésions de ballonisation, de corps de Mallory et d’un infiltrat à PNN est observée au cours de l’hépatite alcoolique. Il n’existe pas de bon marqueur non invasif de l’hépatite alcoolique, même si plusieurs outils sont en cours de développement.

L’un des enjeux diagnostiques les plus importants est la mise en évidence de la fibrose avancée et de la cirrhose qui nécessitent une prise en charge spécifique. De nombreux tests sont disponibles, notamment les tests sanguins et l’élastométrie. Les tests sanguins de fibrose les plus utilisés sont les scores suivants : Fibrotest, Fibromètre, ELF, PGAA et FIB-4. Tous ont d’excellentes performances pour diagnostiquer la cirrhose avec des spécificités proches de 95 % et des sensibilités comprises entre 50 et 70 %. L’intérêt de ces marqueurs de fibrose est qu’ils sont disponibles facilement sur un simple prélèvement sanguin, alors que l’élastométrie nécessite d’avoir l’appareil à disposition. En revanche, leur non-remboursement en France pose problème. L’élastométrie a été évaluée par de nombreuses études et méta-analyses. Sa performance pour identifier la cirrhose est très bonne et légèrement supérieure à celle des tests sanguins. Il faut souligner néanmoins qu’une méta-analyse récente a souligné le rôle important de la consommation excessive d’alcool et de l’élévation des transaminases dans l’augmentation « artificielle » de l’élasticité. Il est donc important d’interpréter le chiffre d’élastométrie à la lumière du bilan biologique et des jours s’étant écoulés depuis l’arrêt de la consommation d’alcool ⁵.

D’autres approches non invasives existent et sont en cours de validation dans la maladie du foie liée à l’alcool. Les examens usuels tels qu’échographie, TDM et IRM permettent de diagnostiquer la présence d’une stéatose et de signes de cirrhose, ainsi que de rechercher la présence de nodules hépatiques. La spectroscopie IRM et l’élastographie IRM montrent des résultats encourageants, mais ne peuvent être recommandées dans l’état actuel des connaissances.

Prise en charge de l’hépatite alcoolique

L’hépatite alcoolique est une atteinte inflammatoire qui survient chez les patients consommateurs excessifs d’alcool, mais dont la prévalence exacte n’est pas connue. La plupart des patients n’ont aucun symptôme, malgré la présence de lésions hépatiques inflammatoires. L’hépatite alcoolique peut être parlante cliniquement avec la survenue brutale (moins de 3 mois) d’un ictère sans autre cause identifiée. L’ictère est associé à une cytolyse modérée (moins de 300 UI/l) et à un certain degré d’insuffisance hépatique qui dépend de la gravité de l’atteinte. Les causes d’ictère étant fréquentes chez les patients consommateurs excessifs d’alcool, il est recommandé de confirmer le diagnostic par la réalisation d’une biopsie, souvent obtenue par voie transjugulaire. Il existe de grandes disparités de recours à la biopsie en Europe. Les centres français ont une expertise importante dans la technique, mais ce n’est pas partagé dans d’autres régions. La justification de la biopsie repose en grande partie sur le fait qu’il n’existe aucun bon moyen non invasif de prouver la présence de l’hépatite alcoolique.

Une fois le diagnostic d’hépatite alcoolique porté, il convient d’en évaluer la sévérité. De très nombreux scores sont proposés, scores qui prennent en compte le plus souvent des paramètres de la fonction hépatique et de la fonction rénale. Les mieux validés et les plus utilisés sont le score MELD et le score de Maddrey. L’hépatite alcoolique est définie comme sévère si le score de Maddrey est supérieur ou  égal à 32. Alors que le score MELD prédit bien la mortalité à court terme ^{6, 7}, il n’existe pas de consensus définissant un seuil formel comme pour le score de Maddrey. L’information sur le caractère sévère de l’hépatite alcoolique est importante à recueillir, car les formes sévères nécessitent un traitement médical.

Le seul traitement ayant fait la preuve de son efficacité est la corticothérapie à 40 mg/j pendant un mois ⁸. La preuve de l’efficacité de ce traitement repose sur de nombreux essais randomisés, incluant le grand essai britannique STOPAH9. Les autres traitements tels que la nutrition entérale, les antioxydants et la pentoxifylline n’améliorent pas la survie. Bien que la corticothérapie permette un gain de survie à un mois, elle n’améliore pas la survie à 3 ou 6 mois ⁸. Ce n’est pas un traitement idéal et il est utile d’identifier rapidement les patients qui ne tirent pas bénéfice de ce traitement. Parmi les outils disponibles, le score de Lille ¹⁰ prend en compte les variables pronostiques de survie à court terme que sont l’âge, la présence d’une insuffisance rénale, le taux d’albumine, de prothrombine et de bilirubine, ainsi que l’évolution de la bilirubine au septième jour de traitement. Il ne peut se calculer qu’une seule fois après 7 jours de traitement. Sa formule est disponible en ligne sur www.lillemodel.com. En cas de score inférieur à 0,45, on parle de réponse aux corticoïdes et le pronostic à court terme est bon avec une survie à 6 mois de plus de 80 %. En revanche, un score supérieur à 0,45 témoigne d’une non-réponse au traitement et la survie à 6 mois n’excède guère 25 à 30 %. Il est également possible d’affiner la prédiction avec l’emploi de deux autres seuils, 0,16 et 0,56. Les patients ayant un score inférieur à 0,16 sont dits « répondeurs complets », ceux ayant un score entre 0,16 et 0,56 ont une réponse partielle et ceux avec score à plus de 0,56 sont des non-répondeurs complets. Il est proposé d’arrêter les corticoïdes au 7e jour dans ce dernier groupe en raison de l’absence de bénéfice de survie de ce traitement chez ces patients. Il est rappelé que la prescription des corticoïdes doit être précédée d’un bilan infectieux systématique, étant donné qu’une infection est observée chez 25 % des patients à l’admission11 et que 25 % également présenteront un épisode infectieux après l’instauration du traitement. Actuellement, aucun traitement associé aux corticoïdes n’a fait la preuve de son efficacité bien que la N-acétylcystéine injectable pendant 5 jours ait suggéré son intérêt ¹². Il n’existe aucun traitement pharmacologique validé en deuxième ligne et le risque de décès est très élevé chez les patients non-répondeurs qui semblent donc être dans une impasse médicamenteuse.

Survenue de la cirrhose, cofacteurs et prise en charge

Alors que la quantité d’alcool consommé augmente le risque de développer une cirrhose, de très grandes différences interindividuelles sont constatées. Ceci tient à plusieurs cofacteurs de progression des lésions hépatiques. Il n’existe pas d’argument scientifique fort pour suggérer que le type d’alcool consommé soit associé à la probabilité de développer une cirrhose, même si la consommation de vin semble moins délétère que celle de bière. En réalité, il semble que le type d’alcool soit associé à un régime alimentaire qui favorise la survenue de lésions d’origine métabolique (consommation plus importante d’aliments gras et sucrés chez les consommateurs de bière par exemple) ¹³. L’obésité et le syndrome métabolique sont clairement associés à une progression plus rapide vers des lésions inflammatoires et une fibrose avancée. Le fait de consommer de l’alcool en dehors des repas est aussi un facteur de progression des lésions et comme attendu, la consommation quotidienne d’alcool est plus à risque que la consommation plus occasionnelle ¹⁴. Le rôle du « binge drinking » reste débattu et le niveau de preuve est assez faible actuellement. Le tabac joue également un rôle dans la progression de la fibrose et augmente le risque de développer un carcinome hépatocellulaire. Il est recommandé de dépister et de traiter ces cofacteurs pour éviter la progression des lésions hépatiques.

En dehors de ces cofacteurs étudiés de longue date, les travaux récents ont mis en lumière le rôle de la génétique pour expliquer les différences interindividuelles de développer une cirrhose. Tout comme dans la stéatopathie métabolique, le polymorphisme du gène PNPLA3 est associé au risque de cirrhose, ainsi que celui des gènes MBOAT7 et TM6SF2. Il paraît séduisant de proposer un conseil de modération de consommation d’alcool chez les sujets plus à risque de par leur patrimoine génétique. Ces différences génétiques expliquent probablement pour bonne partie les prévalences variées observées entre populations.

Comme cela était attendu, les recommandations européennes de 2018 ont souligné le risque accru de développer une maladie hépatique sévère en cas de plusieurs hépatopathies associées. Ainsi, la prescription de médicaments hépatotoxiques, la présence d’une infection virale chronique B ou C, l’hétérozygotie pour l’allèle Z du déficit en a₁-antitrypsine, les surcharges en fer, etc., sont autant de facteurs qui doivent encourager à la réduction importante de la consommation d’alcool.

En soi, le fait que la cirrhose soit liée à l’alcool ne modifie pas la prise en charge « hépatique », c’est- à-dire que le dépistage du carcinome hépatocellulaire et de l’hypertension porte se fait selon les mêmes modalités que pour les autres hépatopathies. Le maintien d’apports caloriques suffisants et la vitaminothérapie sont requis. Il n’existe pas de traitement médicamenteux ayant fait la preuve de son efficacité dans la cirrhose liée à l’alcool. Il est recommandé d’obtenir un sevrage complet et définitif en boissons alcoolisées, afin de limiter les risques hépatiques mais aussi les atteintes liées à l’alcool sur les autres organes, notamment les sphères aéro-digestive supérieure, cardiovasculaire, ainsi que le système nerveux.

Transplantation hépatique et maladie hépatique liée à l’alcool

La maladie hépatique liée à l’alcool est la première cause de transplantation hépatique en France, que ce soit pour cirrhose décompensée ou pour carcinome hépatocellulaire. La sélection des candidats fait appel à une équipe pluridisciplinaire médicochirurgicale avec un rôle très important de l’évaluation addictologique. Par le passé, il était proposé d’attendre une période de 6 mois de sevrage avant de considérer un patient présentant une cirrhose comme un candidat à la transplantation. Bien que spécifique, cette méthode de sélection manque beaucoup de sensibilité, car elle n’identifie pas bien les patients qui ont arrêté la consommation d’alcool depuis peu de temps et qui seront abstinents après la transplantation. L’application stricte de cette règle peut également être perçue comme un « marché de dupes », car certains patients avec cirrhose grave ne pourront pas attendre la période de 6 mois en raison d’un taux de mortalité très élevé à court terme. Ceci est particulièrement le cas dans la situation de l’hépatite alcoolique ne répondant pas au traitement médical. Dans ce sous-groupe de patients, il a été proposé d’évaluer la transplantation hépatique en procédure accélérée pour des candidats très sélectionnés qui présentaient un premier épisode de décompensation hépatique à l’occasion de l’hépatite alcoolique. Les premiers résultats français sont encourageant ¹⁵ et un travail américain rétrospectif semble confirmer cette indication ¹⁶. Des travaux de confirmation sont en cours avant que cette indication de transplantation ne soit validée.

Références

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12. Nguyen-Khac E, Thévenot T, Piquet MA, et al. Glucocorticoids plus N-acetylcysteine in severe alcoholic hepatitis. N Engl J Med 2011;365:1781-9.
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