Prise en charge de la rupture de varices œsophagiennes

Objectifs pédagogiques

• Connaître la prise en charge de la rupture des varices
• Connaître les préventions primaire et secondaire de rupture
• Connaître la place du TIPS en cas de rupture de varices

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Nous vous invitons à tester vos connaissances sur l’ensemble des QCU tirés des exposés des différents POST'U. Les textes, diaporamas ainsi que les réponses aux QCM seront mis en ligne à l’issue des prochaines journées JFHOD.

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Introduction

La rupture de varices œsophagiennes (RVO) est la principale cause d’hémorragie digestive haute liée à l’hypertension portale chez les patients atteints de cirrhose. C’est l’une des principales causes de mortalité chez ces malades [1]. La mortalité du premier épisode hémorragique est d’environ 15 à 20 % [2]. Le traitement de la rupture de varices œsophagiennes est bien codifié et détaillé dans les recommandations américaines et de Baveno VI [3]. Des mesures non spécifiques doivent être mises en place en urgence. Le traitement spécifique de la RVO associe un traitement vaso-actif, un traitement endoscopique par ligature de varices œsophagiennes (LVO) et une antibiothérapie prophylactique. De plus, depuis 2010, les patients les plus à risque de récidive hémorragique doivent bénéficier d’un TIPS (transjugular portosystemic intrahepatic shunt) précoce. Chez tous les patients atteints de cirrhose, le dépistage des VO doit avoir lieu. S’il existe des VO de grande taille, une prophylaxie primaire doit être débutée : elle comporte soit des béta-bloquants non cardio-sélectifs, soit du carvedilol, soit des LVO. La prophylaxie secondaire est double : elle associe des béta-bloquants non cardio-sélectifs et des LVO. Un TIPS doit impérativement être discuté en prophylaxie secondaire chez les patients qui ont une contre-indication aux béta-bloquants non cardio-sélectifs.

Prise en charge de la rupture de VO à la phase aiguë

Mesures non spécifiques

Préparation de l’estomac

La préparation de l’estomac à l’endoscopie est un temps essentiel de la prise en charge des RVO car la qualité de la préparation facilite beaucoup la visibilité des lésions et leur traitement. Nous disposons à ce jour de 2 méthodes : le lavage par la sonde nasogastrique, pénible pour le patient et consommatrice de temps infirmier et l’érythromycine, provoquant des contractions antrales, contre-indiquée chez les patients ayant un syndrome de QT long. Il y a peu d’arguments dans la littérature permettant de trancher entre l’une et l’autre de ces méthodes. Le dernier travail publié randomisé, mené dans la population générale (253 patients avec hémorragie digestive haute dont 84 malades avec cirrhose), n’a pas retrouvé de différence significative entre les 2 méthodes concernant la durée de l’endoscopie, le taux de récidive hémorragique, le recours à une 2e endoscopie, les besoins transfusionnels, ni la survie [4]. Une méta- analyse plus récente [5] regroupant 4 essais randomisés et 355 patients a montré que l’érythromycine semblait plus efficace que le lavage gastrique pour améliorer la vacuité gastrique. Les recommandations de Baveno VI préconisent désormais d’utiliser l’érythromycine en première intention et de ne réserver le lavage gastrique qu’aux patients qui ont une contre-indication médicale à l’érythromycine telle que le syndrome du QT long [3].

Mesures de réanimation

Un des objectifs du traitement hémodynamique doit être de restituer une pression artérielle moyenne (PAM) satisfaisante afin de préserver la pression de perfusion tissulaire. Il faut probablement, en première intention et chez la plupart des patients, maintenir cette pression artérielle moyenne autour de 65 mmHg [6]. D’une part, l’hypovolémie prolongée favorise la survenue d’une insuffisance rénale, d’infections bactériennes et augmente la mortalité. D’autre part, la pression portale semble reliée de façon linéaire à la volémie et son niveau pourrait influencer la sévérité du saignement. L’objectif de PAM à atteindre n’est pas bien connu dans cette population. Par extrapolation des recommandations établies au cours du choc hémorragique chez le patient traumatisé ou du choc septique, un niveau de PAM autour de 65 mmHg peut être proposé [6]. Par ailleurs, il faut avoir pour objectif transfusionnel un taux d’hémoglobine de l’ordre de 7 à 8 g/ dL. Une politique transfusionnelle restrictive (7 à 8 g/ dL) est recommandée dans la situation particulière de la RVO [7]. Un essai randomisé espagnol a été publié récemment dan s le NEJM: Dans ce travail, les patients étaient randomisés en 2 groupes : les malades du premier groupe bénéficiaient d’une politique transfusionnelle libre et ceux de l’autre groupe avaient un objectif d’hémoglobine entre 7 et 8 g/dL. La mortalité était supérieure dans le groupe des patients ayant bénéficié de la politique transfusionnelle libre. En dehors de comorbidités modifiant la politique transfusionnelle (antécédent d’accident vasculaire cérébral, de cardiopathie ischémique, ou choc), il n’y a aucun intérêt à sur-transfuser les patients. Concernant l’administration de plasma frais congelé, aucune recommandation ne peut être formulée. Un risque d’expansion volémique excessive et d’aggravation de l’hypertension portale liée à ce type de transfusion a été évoqué. Aucune étude testant cette question n’a été réalisée jusqu’à ce jour. Enfin, le taux de prothrombine et l’INR ne sont pas de bons indicateurs de l’état de coagulabilité chez les patients atteints de cirrhose et il n’est donc pas recommandé de chercher à les corriger. Deux essais ont testé l’utilité de l’administration du facteur VII recombinant chez les malades présentant une hémorragie digestive sur cirrhose. Ces 2 études n’ont pas donné de résultats significatifs et cette thérapeutique n’est pas indiquée à l’heure actuelle [8,9]. La réalisation d’une transfusion plaquettaire au cours des hémorragies sévères est habituellement recommandée pour un taux plaquettaire < 50000/ mm3 [6]. Aucune étude n’a évalué cette question dans le contexte particulier de la RVO. On peut de ce fait recommander une transfusion de plaquettes lorsque le chiffre est en deçà de 30 000 plaquettes [6].

Mesures spécifiques

Traitement vaso-actif

Les objectifs de ces traitements sont de diminuer la récidive hémorragique et la mortalité. Concernant le traitement vaso-actif, trois types de molécules peuvent être utilisées : la terlipressine (dérivé de la vasopressine), la somatostatine et les dérivés de la somatostatine comme l’octréotide, seul dérivé disponible en France. Les trois molécules ont un effet sur la chute de la pression porte en provoquant une vasoconstriction splanchnique. Le choix du traitement vaso-actif dépend des disponibilités locales, du coût et des contre-indications. Dans la pratique clinique, de très nombreux travaux ont étudié l’efficacité de ces traitements. Une seule étude, menée en Asie, en a comparé l’efficacité : plus de 1 000 patients ont reçu le traitement de référence (ligature de varices et antibiothérapie) et ont été randomisés en 3 groupes (octréotide, terlipressine, somatostatine). Aucune différence de récidive hémorragique, ni de mortalité, n’était retrouvée à J5 entre les 3 groupes [10]. Ainsi, aucun traitement ne doit être préféré par rapport à un autre. La terlipressine est un vasoconstricteur artériel et ne doit pas être utilisé en cas de cardiopathie ischémique ou d’artériopathie oblitérante des membres inférieurs.

Antibiothérapie

Les malades atteints de cirrhose et présentant une hémorragie digestive ont un risque majeur de présenter une infection. Entre 30 et 40 % des malades hospitalisés pour une hémorragie digestive haute ont ou vont développer une infection dans la semaine qui suit l’épisode hémorragique [11]. Ces infections, souvent sévères, sont associées à une récidive hémorragique précoce et à une plus grande mortalité [11,12].

Le mécanisme physiopathologique principalement en cause est la translocation bactérienne : elle est favorisée par une pullulation bactérienne, associée à une perméabilité anormale de la paroi intestinale, entraînant un passage de germes digestifs vers les ganglions lymphatiques mésentériques, puis dans le sang et éventuellement dans l’ascite. Ce passage concerne principalement les bactéries à Gram négatif  et très peu les germes anaérobies. Au cours de l’hémorragie digestive sur cirrhose, une antibiothérapie prophylactique de courte durée entraîne une diminution du taux d’infection et une amélioration de la survie [11,12]. L’amélioration de la survie semble directement liée à la diminution du taux de récidive hémorragique précoce. Pour ces raisons, l’utilisation d’une antibiothérapie chez tous les patients atteints de cirrhose hospitalisés pour hémorragie digestive haute fait partie des recommandations de prise en charge [3]. Le traitement recommandé est la norfloxacine per os, à la dose de 400 mg 2 fois par jour pendant 7 jours [3] et la ceftriaxone chez les malades les plus sévères. En effet, la faible absorption digestive et l’activité de la norfloxacine sur les bactéries à Gram négatif en font un médicament de choix. D’autres quinolones ayant le même spectre d’activité, telle que la ciprofloxacine, peuvent être utilisées, lorsque la voie orale est impossible. D’autres traitements systémiques, tels que l’amoxicilline- acide clavulanique, l’ofloxacine, peuvent être utilisés seuls ou en combinaison, per os ou intraveineux. Par ailleurs, dans une étude plus récente menée chez des malades graves (cirrhoses Child B ou C), l’administration de ceftriaxone IV 1 g/j était associée à un moindre taux d’infections prouvées ou suspectées, par rapport à un traitement oral par norfloxacine [13]. Ces résultats ont été interprétés par les auteurs comme le reflet d’une augmentation de l’incidence des infections liées à des bactéries à Gram négatif résistant aux quinolones. Cependant, ils doivent être pondérés pour deux principales raisons : d’une part, la prévalence des bactéries à Gram négatif résistant aux quinolones dans l’hôpital où a été réalisée l’étude n’était pas donnée et, d’autre part, le taux d’infections dans le groupe de malades traités par quinolones est élevé en comparaison à la littérature. C’est la raison pour laquelle il est recommandé d’administrer les quinolones en première intention, la voie per os devant être utilisée dès qu’elle est possible. Il faut systématiquement discuter de l’utilisation de la ceftriaxone chez les malades Child B ou C, dans les centres ayant une prévalence élevée de bactéries à Gram négatif résistants aux quinolones et chez les malades déjà sous prophylaxie par quinolones au long cours [3].

Traitement endoscopique

Le diagnostic de rupture de varices œsophagiennes (RVO) repose sur la présence de signes rouges à l’endoscopie : hémorragie en jet ou en nappe, clou plaquettaire, présence de sang dans la cavité gastrique associé à la présence de varice et en l’absence d’autre cause visible. Les recommandations internationales conseillent de réaliser l’endoscopie le plus tôt possible (dans les 12 heures) dès que le patient est conditionné [3]. Cette recommandation est fondée sur la base d’avis d’experts, et pas sur des études randomisées. La sclérothérapie est la technique la plus ancienne. Cependant, en raison de la formation quasi constante d’un ulcère post-sclérose parfois responsable d’une récidive hémorragique, cette technique doit être abandonnée [14]. La ligature élastique de varice œsophagienne a lieu au cours de l’endoscopie diagnostique. Des complications mineures peuvent survenir : dysphagie, douleur rétrosternale. La chute d’escarre vers le septième jour peut être responsable d’une hémorragie cliniquement significative. La ligature des varices œsophagiennes est de développement plus récent et n’a donc pas été comparée à l’absence de traitement. En revanche, la ligature a été comparée à la sclérothérapie dans plus de dix études et au moins deux méta-analyses [14]. Celles-ci confirment le bénéfice de la ligature sur le nombre de récidives hémorragiques et le nombre d’effets indésirables. En cas d’échec du traitement endoscopique et/ou pharmacologique.

Sonde de tamponnement

La sonde de tamponnement œsophagien ou sonde de Blakemore permet le contrôle initial de l’hémorragie par RVO [15,16]. La pose de cette sonde est associée à de nombreuses complications potentiellement graves comme la perforation ou nécrose œsophagienne, la pneumopathie d’inhalation. C’est la raison pour laquelle notre attitude est de protéger les voies aériennes supérieures par une intubation lorsque la sonde de Blakemore est nécessaire. Par ailleurs, l’hémorragie récidive dans plus de 50 % des cas au dégonflage du ballon œsophagien. Ainsi, la pose d’une sonde de tamponnement est un traitement d’attente, utile quand l’hémorragie est incontrôlable. Plus récemment, des prothèses œsophagiennes ont été proposées comme alternative à la sonde de Blakemore. Un travail randomisé contrôlé, incluant très peu de patients, a été publié en 2016 : il montre que les prothèses œsophagiennes sont aussi efficaces dans le contrôle de l’hémorragie (en attente d’un traitement radical tel que le TIPS) [17] mais responsables de moins d’effets indésirables. Par ailleurs, les prothèses peuvent être laissées en place pendant 14 jours, ce qui permet de transférer le patient dans un centre qui pose les TIPS. Notre expérience en France de ces prothèses est extrêmement limitée ; cependant, leur utilisation est proposée dans les recommandations de Baveno VI [3].

Place du TIPS

TIPS de sauvetage

Les TIPS ont dans un premier lieu été utilisés au cours des RVO réfractaires, ce qui représente environ 10 % des patients. La pose du TIPS dans ces conditions a pour but d’arrêter le saignement (TIPS dit de « sauvetage »). Des études non contrôlées (7 publiées à ce jour) ont rapporté un taux de contrôle du saignement élevé, de plus de 90 % dans cette indication [18-24]. La plus large cohorte publiée remonte à 2001 [24]. Dans cette étude, le contrôle hémorragique était excellent ; en revanche, la survie à 1 an n’était que de 50 % en raison de l’évolution vers l’insuffisance hépatocellulaire terminale, la plupart du temps dans les semaines qui suivaient la pose de TIPS. La plupart des études utilisaient des prothèses non couvertes. Depuis 10 ans, des prothèses couvertes au polyfluorotétraéthylène sont disponibles. Elles présentent l’avantage de ne pas se sténoser après quelques mois, ce qui était l’inconvénient principal  des prothèses non couvertes. Dans une série monocentrique de La Pitié-Salpêtrière, nous avons suggéré que chez les patients les plus sévères, avec cirrhose Child C14 ou C15 au moment de l’hémorragie, le pronostic intra-hospitalier était très mauvais (mortalité 100 %, Bouzbib, AFEF 2018). En revanche, chez les patients d’une telle gravité, contrôlés sur le plan hémorragique et candidats à une transplantation hépatique, une greffe pourrait améliorer le pronostic [25]. Elle doit être discutée rapidement.

TIPS précoce

Plusieurs travaux ont suggéré que la pose précoce d’un TIPS après le contrôle du saignement pourrait améliorer le pronostic chez les malades les plus sévères, c’est-à-dire les malades qui ont un risque élevé de récidive. En effet, des données ont suggéré que les patients ayant un gradient de pression porto-sus- hépatique > 20 mmHg dans les 72 h suivant l’hémorragie avaient un pronostic plus défavorable [26].

Dans une première étude [27], les malades étaient sélectionnés sur des critères hémodynamiques : patients avec RVO et gradient de pression porto-sus-hépatique > 20 mmHg. Ces patients étaient randomisés pour recevoir soit le traitement standard, puis une prophylaxie par bêta-bloquants ou une pose précoce de

TIPS dans les 72 heures. Le contrôle du saignement était meilleur dans le groupe TIPS (12 % vs 50 %) ainsi que la survie à 1 an. Ces résultats très intéressants semblent toutefois difficiles à appliquer dans la pratique courante. En effet, peu de centres pratiquent la mesure du gradient, à plus forte raison à la phase aiguë hémorragique. Une autre étude plus récente [28] a comparé le traitement standard et la pose précoce du TIPS chez des malades sévères, mais sélectionnés selon des critères cliniques et endoscopiques: malades avec cirrhose Child-Pugh B avec hémorragie active ou Child-Pugh C, sans antécédent de RVO. Ce travail publié en 2010 dans le NEJM a montré un meilleur contrôle du saignement (97 % vs 50 %) et une amélioration très significative de la survie à 1 an (86 % vs 61 %). Cependant, ces données ont été obtenues chez des patients très sélectionnés et sur une petite cohorte de patients (63 malades, recrutés en 3 ans sur 9 centres).

Des travaux de validations externes ont retrouvé les mêmes résultats en ce qui concerne le contrôle du saignement, mais pas la survie [29]. Une étude observationnelle européenne récemment publiée sur un grand nombre de patients (671) retrouve ce bénéfice de survie grâce au TIPS dans le sous-groupe des malades avec cirrhose Child C, mais pas dans le groupe de malades avec cirrhose Child B et saignement actif [30]. Enfin, le plus large travail publié à ce jour a été mené en Chine chez des patients atteints majoritairement d’hépatite B : il trouve un gain de survie chez tous ces patients, d’autant plus important que les patients sont sévères [31]. Les recommandations de Baveno VI ont été émises avant la publication de ces 2 études observationnelles : elles préconisent de discuter du TIPS chez les patients Child C 10-13 et Child B et saignement actif. Le bénéfice dans le groupe des malades avec cirrhose Child B et saignement actif n’est donc pas tranché pour plusieurs raisons : (1) le diagnostic de saignement actif à l’endoscopie est soumis à une importante variabilité inter observateur (données personnelles) ; (2) le saignement actif n’est pas un critère péjoratif chez ces patients [32,33] ; (3) le pronostic est très bon chez ces patients [33,34].

Le problème restant en suspens est l’accessibilité au TIPS bien entendu [34]. Dans une étude multicentrique française publiée très récemment menée chez plus de 900 patients hospitalisés en France pour RVO, 1/3 des patients étaient éligibles à la pose d’un TIPS précoce. Cependant, seuls 7 % environ en bénéficiaient. Les raisons pour lesquelles les malades n’avaient pas accès au TIPS ont été analysées : le défaut de disponibilité était principalement évoqué et probablement parce que les médecins en charge du patient ne croyaient pas au bénéfice apporté par cette thérapeutique.

En résumé et en l’état actuel des recommandations, un TIPS précoce doit être proposé aux malades Child B avec saignement actif et Child C10-13. Il est important de noter que dans ces circonstances, l’hémorragie digestive peut entraîner une EH clinique. Celle-ci ne doit pas contre-indiquer la pose du TIPS (à la différence d’un TIPS indiqué pour une raison non urgente telle que l’ascite réfractaire).

Prophylaxie primaire de la rupture de VO

Les recommandations internationales préconisent toutes une prophylaxie primaire de l’hémorragie digestive chez les patients ayant des varices de grande taille [35]. Celle-ci diminue le risque d’hémorragie digestive. Elle repose sur l’administration des béta-bloquants non cardio sélectifs, sur le carvedilol ou les ligatures endoscopiques répétées. Actuellement, aucune thérapeutique n’est privilégiée dans lesdites recommandations. Les béta-bloquants non cardio-sélectifs diminuent le débit cardiaque et entraînent une vasoconstriction splanchnique par leur inhibition des récepteurs béta 1 et béta 2. Le carvedilol est un alpha/béta-bloquant qui diminue également la résistance vasculaire intra hépatique. Quant aux ligatures, elles permettent l’éradication des varices, mais ces dernières peuvent réapparaître. Une méta-analyse récente [36] comparant béta-bloquants non cardio-sélectifs et ligatures a inclus 32 essais et plus de 3 000 patients. Elle suggère que les béta-bloquants non cardio-sélectifs diminuent la mortalité par rapport au placebo et ont moins d’effets indésirables que les ligatures. Ils pourraient ainsi être préférés aux ligatures répétées. Dans cette méta-analyse, le bénéfice du carvedilol n’était pas retrouvé sur la mortalité, alors qu’un essai randomisé récent le suggérait chez des patients avec ascite [37]. Le bénéfice pourrait être démontré dans de plus amples études prospectives.

Prophylaxie secondaire de la rupture de VO

Les patients qui ont présenté un épisode de RVO ont un risque de récidive à 1 an de l’ordre de 60 %, avec une mortalité de 33 % [38]. L’objectif de la prophylaxie secondaire est donc de diminuer le risque de récidive hémorragique et d’améliorer la survie des patients. Elle doit s’appliquer à tous les patients, à l’exception de ceux qui ont bénéficié de la pose d’un TIPS à la phase aiguë hémorragique.

La thérapeutique de première intention repose sur l’association de béta-bloquants non cardio-sélectifs à vie et des ligatures itératives de VO jusqu’à éradication. Une méta-analyse récente a montré que cette association était plus efficace que les ligatures seules ou que le traitement par béta-bloquants non cardio- sélectifs seuls [39]. En conséquence, chez les patients qui ne tolèrent pas les béta-bloquants, il faut envisager la pose d’un TIPS plutôt que de ne faire que les LVO itératives. Il est important de souligner que le TIPS sera également efficace pour le traitement d’autres complications de l’HTP telles que l’ascite. Concernant l’utilisation des béta-bloquants non cardio-sélectifs, plusieurs travaux ont suggéré qu’ils pouvaient avoir un effet délétère chez certains patients ayant une maladie avancée, avec ascite réfractaire notamment. Les recommandations de Baveno VI préconisent ainsi de ne pas utiliser les béta- bloquants non cardio-sélectifs chez les patients ayant une ascite réfractaire et un des signes suivants : insuffisance rénale aiguë, hypotension artérielle systolique < 90 mmHg, hyponatrémie < 130 mmol/L [3]. Concernant le carvedilol, un essai a comparé ce béta-bloquant et les ligatures seules ou les béta-bloquants non cardio-sélectifs seuls, mais pas avec la double prophylaxie actuellement recommandée. Ainsi, les données ne sont pas suffisantes pour recommander le carvedilol seul en prophylaxie secondaire. Un essai multicentrique récent a montré que l’ajout de simvastatine à la dose de 40 mg par jour améliorait la survie, sans diminuer le risque de récidive hémorragique. Cependant, ces données doivent être confirmées, et l’intérêt d’un tel traitement n’est pas démontré chez les patients ayant une cirrhose Child C [40]. Enfin, le TIPS est le traitement de choix pour les patients qui sont en échec d’une prophylaxie secondaire bien menée. Un essai randomisé a montré que le TIPS couvert permettait d’améliorer la récidive hémorragique par rapport à la double prophylaxie classique, sans améliorer la survie [41].

En conclusion, la prise en charge des varices œsophagiennes, de leur dépistage à leur traitement est parfaitement codifiée par les recommandations de Baveno. Ces recommandations seront susceptibles de changer lors de la prochaine conférence en 2020.

Abréviations

• HTP : hypertension portale
• LVO : ligatures de varices oesophagiennes
• RVO : rupture de varices oesophagiennes
• TIPS : tranjsugulaire intrahepatique
  portosystemic shunt
• PAM : pression artérielle moyenne
• VO : varices oesophagiennes

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