Traitement ciblé (« treat to target ») : concept et réalité clinique

Objectifs pédagogiques

  • Connaître les nouveaux objectifs thérapeutiques dans les MICI
  • Connaître le concept de suivi rapproché et de traitement ciblé
  • Connaître les résultats d’un traitement ciblé et suivi rapproché
  • Comment mettre en pratique ce concept

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Nous vous invitons à tester vos connaissances sur l’ensemble des QCU tirés des exposés des différents POST'U. Les textes, diaporamas ainsi que les réponses aux QCM seront mis en ligne à l’issue des prochaines journées JFHOD.

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Les 5 points forts

  1. L’évaluation de l’inflammation intestinale ne doit plus se baser sur des symptômes mais des marqueurs objectifs (endoscopie, biologie, imagerie) pour valider les décisions thérapeutiques.
  2. La cicatrisation muqueuse est devenue la cible thérapeutique à atteindre car elle prévient la destruction intestinale et les complications au cours des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin.
  3. La cicatrisation muqueuse endoscopique est actuellement définie par l’absence d’ulcération(s) dans la maladie de Crohn et par un sous-score endoscopique de Mayo à 0 ou à 1 dans la RCH.
  4. La CRP, la calprotectine fécale et l’imagerie constituent d’autres marqueurs utiles à l’évaluation de la réponse thérapeutique.
  5. Une évaluation régulière (contrôle serré) de l’objectif thérapeutique « cible » (cicatrisation muqueuse) a pour but de proposer une adaptation thérapeutique précoce selon une stratégie prédéfinie si la cible n’est pas atteinte (concept du treat-to-target).

LIENS D’INTÉRÊTS

AbbVie, Takeda, Fresinus, Janssen, Vifor, Sandoz, MSD, Amgen, Mylan, Pfizer, Ferring

MOTS-CLÉS

Treat-to-target, cicatrisation muqueuse, maladies inflammatoires chroniques de l’intestin

ABRÉVIATIONS

MC : Maladie de Crohn, RCH : Rectocolite Hémorragique, CRP : C-reactive protein, IRM : imagerie par résonnance magnétique, PRO : Patient Reported Outcomes, UCEIS : Ulcerative Colitis Endoscopic Index

Introduction

La maladie de Crohn : naissance du concept du « treat-to-target »

L’inflammation chronique au cours de la maladie de Crohn (MC) est à l’origine d’une destruction pariétale progressive du tractus gastro-intestinal (1). Les études en population ont bien démontré ces phénomènes de destruction intestinale et seuls 10 % des patients feront l’expérience d’une rémission clinique prolongée. L’absence de corrélation entre les symptômes cliniques et l’inflammation muqueuse est connue depuis quelques décennies mais n’a pas été prise en compte par le passé, les traitements alors utilisés ne permettant qu’un très faible taux de cicatrisation muqueuse. Cette inflammation rémanente, associée à la présence ou à l’absence de symptôme, est à l’origine de la destruction progressive de la paroi intestinale conduisant aux complications anatomiques de l’intestin (sténoses et/ou fistules) chez plus de 50 % des patients à 10 ans (2-3). L’utilisation des biothérapies dans un schéma traditionnel au début du XXIe siècle n’a pas modifié très significativement cette évolution.

La prise en charge classique de la MC constitue en une intensification thérapeutique progressive, par étapes ascendantes, en fonction des symptômes. Deux paradigmes s’opposent aujourd’hui à cette approche : I) ne pas retarder l’initiation de traitements qui pourrait induire une perte de leur efficacité, en particulier chez les patients à risque de développer une maladie invalidante, et II) ne pas sous-traiter un nombre important de patients en ne se basant que sur les symptômes (conséquence de la dissociation inflammation-symptômes). À l’image d’autres maladies chroniques, une évolution progressive des objectifs thérapeutiques, de la suppression des symptômes (rémission clinique) vers la suppression de l’inflammation (rémission biologique, endoscopique, et peut-être demain histologique/transmurale), doit aujourd’hui se faire (4-5).

Pour prévenir la survenue de complications et une évolution invalidante de la MC, une prise en charge précoce, réévaluée et ajustée en continu en s’appuyant sur des signes objectifs d’inflammation doit être mise en place. Ainsi est apparu le concept de traitement ciblé (le « treat to target »), qui pourrait être défini par l’administration de traitements adaptés au risque évolutif individuel et à l’activité de la maladie évaluée régulièrement à l’aide d’outils objectifs validés, s’accompagnant d’ajustements thérapeutiques en cas d’inflammation persistante, et ceci de préférence selon un schéma où les cibles sont prédéfinies et les ajustements thérapeutiques consensuels (Figure 1).

 

Représentation schématique d'une stratégie du treat-to-target

Cette stratégie se base sur trois questions : (1) connaître son patient (évaluation des facteurs de risques et de la maladie), (2) le traiter et (3) surveiller les traitements (définir la cible thérapeutique). (D’après Bouguen G, Levesque BG, Feagan BG, et al. Treat to target: a proposed new paradigm for the management of Crohn’s disease Clin Gastroenterol Hepatol 2015;13:1042-50).

Figure 1 : Représentation schématique d’une stratégie du treat-to-target dans les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin.

 

La rectocolite hémorragique : le glissement des pratiques

Par extension, ce contexte a progressivement été adapté à la rectocolite hémorragique. En dépit d’une meilleure corrélation entre les symptômes (notamment les rectorragies) et l’inflammation muqueuse, celle-ci reste imparfaite : une inflammation intestinale persiste chez 15 à 40 % des patients ne présentant plus de rectorragies (6-7). La rectocolite hémorragique n’est pas une maladie à moindre risque avec un recours chirurgical qui persiste à l’ère des biothérapies, pouvant concerner jusqu’à 36 % des patients dans certaines cohortes récentes (8). Outre la chirurgie, l’inflammation digestive rémanente va altérer la muqueuse et la paroi colique modifiant profondément son fonctionnement (microcolie et/ou microrectie) et potentiellement favoriser le développement d’une néoplasie colique (9-11). L’altération de la qualité de vie et l’invalidité chronique induite dans la vie quotidienne et au travail chez 2/3 des patients témoignent des conséquences dramatiques à l’échelon individuelle de la RCH. Cette histoire naturelle de la RCH inchangée par des traitements efficaces par ailleurs, suggère la nécessité d’une modification de nos stratégies de prise en charge.

Évaluer le risque individuel d’évolution invalidante de la MICI

Au cours de la maladie de Crohn

La maladie de Crohn est une maladie très hétérogène et au pronostic très variable : « il n’y a pas une MC mais des maladies de Crohn ». Il n’existe actuellement aucun algorithme prédictif, au diagnostic, de l’évolution de la MC. Il est certain que de disposer d’un tel outil, validé, basé sur les données cliniques, morphologiques et biologiques, permettant de discriminer les maladies indolentes des autres, serait un atout considérable aidant à la prise de décision à la fois pour le suivi (fréquence, type de suivi) et le traitement (12). Ceci revient à intégrer dans notre pratique clinique quotidienne dans la MC, des prises de décisions optimales pour la majorité des patients limitant ainsi considérablement le risque de sous- ou de sur-traitement.

Dans la MC, les critères pronostics péjoratifs sont difficiles d’interprétation car basés sur des études dont la qualité scientifique est variable, avec une définition du caractère invalidant de la maladie, hétérogène [hospitalisation(s), chirurgie(s), sténose(s), recours aux immunosuppresseurs, etc.]. Plusieurs critères sont aujourd’hui mis en avant tels que le tabagisme (réversible), l’âge jeune au diagnostic (< 40 ans, et davantage encore dans les populations pédiatriques), les caractéristiques de l’atteinte digestive (tractus digestif haut, jéjunum, iléon, rectum, extension de la maladie), la présence d’une (de) localisation(s) ano-périnéale(s), une maladie compliquée [fistule(s) et/ou sténose(s)], le recours à une corticothérapie au diagnostic, des ulcérations étendues et profondes en endoscopie. Il semble nécessaire de rechercher d’autres marqueurs plus pertinents comme des marqueurs immunologiques (ASCA, OmpC…) ou encore génétiques (NOD2, IL23R, JAK2, TNFS15 et PRDM1). Des études multi-omiques (calculateurs intégrant plusieurs domaines comme l’analyse du génome, protéome, transcriptome, épigenome, microbiome…) sont en cours pour permettre l’arrivée de règle de prédiction de l’évolution (13). En l’état actuel, en pratique clinique, c’est donc l’association des facteurs de risques cliniques qui déterminera le choix thérapeutique initial. En l’absence ou en présence d’un facteur de risque, un traitement d’attente pourra se discuter. En cas d’association de facteurs de risque un traitement optimal, notamment une combothérapie associant un anticorps anti-TNF à un immunosuppresseur, sera un choix judicieux. En effet, l’essai REACT (Randomised Evaluation of an Algorithm for Crohn’s Treatment) a récemment observé sur un peu moins de 2 000 patients l’intérêt d’un traitement optimal. Après une corticothérapie initiale, les patients actifs étaient randomisés soit dans un groupe combothérapie initiale, soit dans un groupe suivant une approche « step-up » basée sur la clinique (14). En dépit d’une rémission clinique sans corticoïde identique dans les deux groupes à 1 et 2 ans, les patients dans le bras combothérapie avaient significativement moins recours à la chirurgie, à une hospitalisation ou une complication de la maladie, soulignant l’intérêt d’un traitement efficace précoce. Dans cette étude, les patients n’étaient pas randomisés en fonction de facteurs de risque et n’étaient pas récemment diagnostiqués (durée de la maladie proche de 10 ans à l’inclusion). C’est aussi la réalité de la pratique clinique avec des patients ayant des histoires différentes et des facteurs de risques évoluant dans le temps. La question des facteurs de risque du patient doit se reposer à chaque consultation et chaque nouvel événement émaillant l’évolution de sa maladie. Un patient présentant une MC iléale localisée peu sévère développant des lésions anopérinéales doit faire adapter sa prise en charge thérapeutique. C’est également le cas d’un patient opéré : dans les suites de la chirurgie, la présence de facteur de risque de récidive (et donc d’évolution potentiellement invalidante à terme) va faire discuter une attitude thérapeutique prenant en compte ces éléments, de l’abstention à une association de traitements immunosuppresseurs.

Au cours de la rectocolite hémorragique

La situation peut être différente au cours de la RCH notamment en cas de colite aiguë grave. Cette situation particulière doit être rapidement identifiée en raison de l’augmentation de la morbi-mortalité en cas de délai de prise en charge diagnostique et thérapeutique. Un score de Lichtiger supérieur à 10, de surcroît avec des signes endoscopiques de gravité, doit faire adopter une prise en charge adaptée avec notamment l’introduction très précoce de traitements immunosuppresseurs ou de biothérapies.

Peu d’études dans la RCH ont évalué les facteurs de risque au diagnostic. Les données les plus pertinentes proviennent probablement de la cohorte IBSEN ayant identifiée 4 critères cliniques prédictifs du risque de chirurgie à 10 ans : l’âge au diagnostic de moins de 40 ans, le recours à une corticothérapie systémique au diagnostic, l’extension pancolique initiale, une concentration de protéine C-réactive (CRP) supérieure à 30 mg/L. L’association des facteurs de risque augmentait le risque de chirurgie à 10 ans passant de 2,3 % chez les patients sans facteur de risque à 29,9 % chez les patients ayant les 4 facteurs (15). En d’autres termes, l’association de ces 4 facteurs (âge, extension, corticothérapie initiale, syndrome inflammatoire) chez un même patient augmentait de 15 fois le risque de chirurgie, faisant de celui-ci un candidat à l’accès rapide à une thérapeutique de seconde ligne.

Quel est la cible optimale ?

Pour la maladie de Crohn

La rémission clinique doit rester un objectif principal et incontournable du traitement mais il est aujourd’hui insuffisant dans une perspective de prise en charge à long-terme de la maladie afin de prévenir la survenue de dommages intestinaux et d’un handicap fonctionnel lié à la maladie. Les données dont nous disposons aujourd’hui sur le devenir à long-terme de la MC sont basées sur la prise en charge thérapeutique du siècle précédent prenant seuls en compte les symptômes et où les corticoïdes représentaient le traitement de référence, à la fois en raison de leur efficacité clinique (sans pouvoir pour autant prévenir les complications de la maladie) et de l’absence d’autres traitements (ou éventuellement les thiopurines).

Il est important dès à présent de préciser qu’aucune cible n’a aujourd’hui été clairement validée. La référence (« gold standard ») en termes d’évaluation de l’inflammation muqueuse reste à ce jour la cicatrisation muqueuse endoscopique. De nombreux essais randomisés, de cohortes rétrospectives ou encore de cohortes en population, ont montré un meilleur pronostic à court- et à moyen-terme de la MC une fois la cicatrisation muqueuse obtenue. Une méta-analyse récente confirmait l’association de la cicatrisation muqueuse endoscopique à une rémission clinique soutenue au long-cours (OR = 2,80 ; IC 95 % [1,91 – 4,10]) (Figure 1) (16). Il faut souligner que toutes ces études sont des associations de faits sans imputabilité temporelle, et qu’une stratégie basée sur l’obtention d’une cicatrisation muqueuse pour diminuer les complications à moyen- et long- terme n’a pas été évaluée de façon prospective.

La définition de la cicatrisation muqueuse reste par ailleurs une question qui reste incomplètement résolue. En dépit de deux scores endoscopiques – le SES-CD et le CDEIS – aujourd’hui utilisés pour l’évaluation de l’inflammation muqueuse endoscopique, les seuils retenus par les experts internationaux (SES-CD< 2, CDEIS< 6) pour la définition de la cicatrisation muqueuse n’ont pas été validés (17). Une définition plus simple consiste à utiliser celle des essais randomisés à savoir l’absence /la disparition des ulcérations muqueuses. Du fait de sa simplicité et de son niveau d’évidence, il s’agit du critère actuellement considéré comme définissant une cicatrisation muqueuse par l’IOIBD (« International Organization for the Study of Inflammatory Bowel Diseases ») lors du consensus STRIDE (Selecting Therapeutic taRrgets in Inflammatory bowel DiseasE (18). Cette définition autorise la persistance de lésions minimes comme un érythème marqué ou des lésions aphtoïdes. Enfin, dans une stratégie de réévaluation précoce de l’activité de la maladie pour adapter le traitement, certaines études ont montré un devenir des patients à long-terme similaire en cas d’amélioration significative des lésions endoscopiques (amélioration de plus de 50 %). Il est nécessaire d’avoir des objectifs ambitieux mais également atteignables dans la MC.

Si l’endoscopie reste à ce jour le meilleur juge de paix, des marqueurs alternatifs restent nécessaires pour palier à l’inconfort induit par l’examen, sa morbidité et son coût. L’imagerie par résonance magnétique (IRM) est aujourd’hui un candidat alternatif de choix, en particulier dans la MC du grêle pour en évaluer l’extension et la présence de complications [sténose(s), fistule(s), abcès] (19). Toutefois la reproductibilité et la standardisation de l’examen, les variations des anomalies dans le temps et le devenir à long-terme des patients « cicatrisés » en IRM restent encore à démontrer. De plus en plus de données vont venir positionner progressivement cet examen dans l’arsenal de surveillance, la cicatrisation transmurale, qu’il n’est pour le moment pas possible de définir en endoscopie, étant potentiellement plus à même de prédire un profil évolutif favorable. De façon similaire, les biomarqueurs sanguins (CRP) restent très utiles pour un suivi rapproché du patient. Enfin, la calprotectine fécale semble être un biomarqueur de choix pour un suivi répété et rapproché du patient ayant pour limite son non-remboursement et l’incapacité de certains patients à récupérer des selles (20). L’étude CALM (Effect of tight control management on Crohn’s disease) récemment publiée a confirmé l’avantage d’une telle stratégie (21) : cet essai a comparé la prise en charge traditionnelle d’une optimisation thérapeutique basée sur les symptômes à l’évaluation régulière de l’activité de la maladie par des mesures objectives de l’inflammation (CRP et calprotectine fécale avec un seuil < 250 mg/g de selles), suivis d’ajustements thérapeutiques prédéfinis. À 2 ans, le taux de patients présentant une cicatrisation muqueuse était significativement plus important dans le groupe suivi par biomarqueurs. Cette étude confirme l’intérêt d’une stratégie à la cible et d’un suivi rapproché sur des marqueurs objectifs de l’inflammation digestive. En outre, l’analyse d’une partie de cette population au-delà des deux ans de l’essai notait moins de complications de la maladie en cas de rémission endoscopique et clinique profondes à la fin de l’essai.

En synthèse, un consensus français a été établi en 2019 pour fixer le suivi des patients atteints d’une maladie de Crohn (22). Une évaluation précoce se fait par la clinique (PRO-1 et PRO-2) et les biomarqueurs sanguins (CRP < 5 mg/l) et fécaux (calprotectine fécale < 250 mg/g de selles sauf en période post-opératoire avec un seuil fixé à 100 mg/g). En cas de réponse, une évaluation de la cicatrisation muqueuse sera effectuée un peu plus tardivement dans l’année, au mieux endoscopique, avec pour définition une disparition des ulcérations, mais autorise en substitution à la coloscopie, la vidéocapsule et l’entéro-IRM pour s’adapter à la localisation et au comportement de la MC (Figure 2).

 

Synthèse des propositions du consensus français pour le type d'évaluation et leur positionnement dans le temps

(d’après Bonnaud G, Bouhnik Y, Hagege H, et al. Monitoring of inflammatory bowel disease in 2019: A French consensus for clinical practice. Dig Liver Dis 2020;52:704-20) (Abbreviation : CRP, C-Reactive Protein ; IRM, Imagerie par Résonance Magnétique ; MC, maladie de Crohn; PRO, Patient Reported Outcome ; RCH, rectocolite hémorragique)

Figure 2 : Synthèse des propositions du consensus français pour le type d’évaluation et leur positionnement dans le temps

Pour la RCH ?

À l’image de la MC, le « gold standard » pour juger du degré d’inflammation muqueuse reste aujourd’hui l’examen endoscopique. Une méta-analyse récente regroupant les données de 13 études confirmait l’impact de la cicatrisation muqueuse comme marqueur de la rémission prolongée (OR = 4,50 IC 95 % [2,12 – 9,52]), et de diminution du risque de chirurgie (OR = 4,15 IC 95 % [2,53 – 6,81]). Le récent consensus international STRIDE s’est basée sur l’ensemble des études disponibles pour définir la cicatrisation muqueuse par un sous-score endoscopique de Mayo de 0 ou 1, tolérant en conséquence une activité minime de la maladie (sous-score endoscopique de Mayo à 1). Aucun seuil n’est aujourd’hui défini et validé pour l’UCEIS (Ulcerative Colitis Endoscopic Index of Severity).

Comme dans la maladie de Crohn avec la cicatrisation transmurale (normalisation de la paroi), une muqueuse colique strictement normale voire une cicatrisation histologique est associé à un meilleur devenir mais il reste important que les objectifs soient atteignables pour un grand nombre de patient avec les moyens thérapeutiques actuels. Plus l’objectif est ambitieux plus le risque de ne jamais l’atteindre est élevé.

La calprotectine avec un seuil identique à celui de la maladie de Crohn de 250 mg/g de selles, essentiellement dans les formes pancoliques, est probablement un excellent marqueur de suivi, ceci d’autant plus que la rectosigmoïdoscopie est un examen souvent mal accepté par les patients.

En synthèse, à l’instar de la MC, le consensus français propose une évaluation précoce (8 à 12 semaines après l’initiation du traitement, 12 paraissant plus réaliste et peut-être plus pertinent au moins pour l’endoscopie) simultanée, clinique (PRO-1 et PRO-2), biologiques (CRP inférieure à 5 mg/l uniquement pour les formes coliques gauches et pancoliques ; calprotectine fécale < 250 mg/g uniquement pour les formes pancoliques) et endoscopique (sous-score endoscopique de Mayo de 0 ou 1) (22). Ce regroupement des évaluations étant probablement le fait d’un accès aisé à la muqueuse colique (Figure 2).

Intervalles de surveillance

En admettant que l’introduction précoce de traitements efficaces sur la cicatrisation muqueuse permet de prévenir les complications au long-cours, il est nécessaire que le délai entre deux évaluations soit optimal : un délai trop court pourrait faire conclure à tort à une inefficacité thérapeutique et inversement un délai trop long risquerait de faire apparaître des dommages intestinaux irréversibles secondaires à une inflammation non contrôlée. Dans les essais randomisés, l’évaluation endoscopique est réalisée à différents temps, généralement entre 12 et 52 semaines. Plus le temps est long, plus le taux de cicatrisation muqueuse augmente mais tend vers un plateau à 6 mois. Dans une récente étude du concept sur une petite cohorte, une évaluation répétée toutes les 26 semaines et une adaptation thérapeutique en conséquence était associée à des taux de cicatrisation muqueuse élevés à la fin du suivi (23). Le consensus STRIDE a défini une évaluation endoscopique optimale 6 à 12 mois après un changement thérapeutique ce qui a été repris dans le consensus français.

Pour la RCH, dans les essais randomisés, l’évaluation endoscopique est réalisée à différents temps, généralement à la fin de la période dite d’induction entre 10 et 12 semaines et à la fin de l’essai entre la 26e et 52e semaines. Plus le temps est long par rapport à l’introduction du traitement, plus le taux de cicatrisation muqueuse augmente mais tend vers un plateau à 10-12 semaines, parfois plus précocement. Ces données sont reprises dans le consensus français proposant une évaluation endoscopique entre le 3e et le 4e mois de traitement pour la RCH. Il s’agit probablement du meilleur compromis intérêt /tolérance de la répétition des examens.

Concernant l’évaluation clinique et les biomarqueurs, le consensus français a apporté une discrète nuance de temporalité en fonction des traitements utilisés avec une évaluation plus précoce en cas de traitement par anticorps anti-TNF, par ustekinumab, ou par mesalazine, et plus tardive en cas de traitement par vedolizumab ou par thiopurines. Dans la MC comme dans la RCH, l’évaluation clinique par le patient (PRO-1) et le médecin (PRO-2) est au mieux réalisée entre le 2e et le 6e mois de traitement pour la recherche d’une réponse précoce. Les marqueurs biologiques (sanguins et fécaux) à la recherche d’une réponse après l’initiation du traitement sont effectués tous les 3-4 mois (Figure 2).

Dans le consensus français, en cas de maladie en rémission, un suivi clinique doit être mis en place tous les 6 mois, sans suivi endoscopique dédié, à l’exception du dépistage de la dysplasie, et aucun consensus n’a été atteint pour le suivi en imagerie et biologique.

Conclusion et mise en œuvre en pratique

Dans une stratégie de « treat to target », 4 principes cardinaux sont à suivre : 1) le partage de prise de décision entre le patient et le médecin pour obtenir l’adhésion du patient à cette stratégie ; 2) la mesure objective de l’activité de la maladie ; 3) la définition du traitement le plus adapté pour atteindre la cible thérapeutique choisie et 4) la maîtrise des symptômes, la prévention des dommages intestinaux et du handicap fonctionnel (Figure 3).

 

Algorithme synthétique d'application du treat-to-target pour les MICI

Figure 3 : Algorithme synthétique d’application du treat-to-target pour les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin

Les choix de la décision thérapeutique initiale se fait en fonction des critères cités ci-dessus pour stratifier les patients à risque élevé ou faible. Un patient à risque élevé doit faire discuter une prise en charge optimale d’emblée et une prise en charge progressive sera plutôt réservée au patient à faible risque.

Quelle que soit la décision thérapeutique initiale, une réévaluation objective de l’inflammation intestinale est optimale par l’endoscopie qui va évaluer le degré de cicatrisation muqueuse chez les patients ayant une réponse clinico-biologique précoce. La cicatrisation muqueuse sera au mieux définie par une disparition des ulcérations ou au minimum une franche amélioration des lésions muqueuses dans la MC après 6-12 mois de traitement et dans la RCH par un sous-score endoscopique de Mayo à 0 ou 1 après 3 à 4 mois de traitement.

Si la cicatrisation muqueuse est obtenue, pour le moment, le traitement doit être poursuivi au long cours. La surveillance rapprochée de cette cicatrisation muqueuse doit également se poursuivre avec une place grandissante des marqueurs non invasifs, biologiques ou radiologiques. En cas de lésions significatives persistantes en endoscopie, une adaptation thérapeutique doit être envisagée (optimisation, association thérapeutique, introduction thérapeutique, switch, swap) qui sera elle-même réévaluée par une nouvelle endoscopie. Les algorithmes thérapeutiques ont récemment fait l’objet d’un consensus français et constituent une aide à la décision thérapeutique (24).

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