Pancréatite chronique et cancer : dépistage et diagnostic précoce

Objectifs pédagogiques

• Connaître l’incidence du cancer du pancréas dans le contexte de pancréatite chronique
• Connaître les niveaux de risque de cancer du pancréas en fonction de la cause de pancréatite chronique
• Connaître les éléments cliniques et paracliniques devant faire rechercher un cancer du pancréas
• Connaître les modalités de dépistage et son rythme en fonction de la cause et du stade évolutif

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LIEN D’INTÉRÊTS

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MOTS-CLÉS

Pancréatite chronique ; adénocarcinome du pancréas ; dépistage

ABRÉVIATIONS

PCC : pancréatite chronique calcifiante ; TDM : tomodensitométrie ; CP-IRM : cholangio-pancréatographie par voie IRM ; EE : échoendoscopie ;

NGS : Next Generation Sequencing.

Introduction et rappels

La pancréatite chronique calcifiante (PCC) correspond à une inflammation chronique du pancréas associée au développement d’une fibrose du parenchyme. Cette inflammation va engendrer des altérations morphologiques progressives et irréversibles du tissu exocrine et endocrine

pancréatique. Ces lésions peuvent être focales, segmentaires ou diffuses avec une destruction du tissu exocrine, des canaux pancréatiques ainsi que des ilots de Langerhans. Il existe une fibrose qui s’associe à la présence de concrétions protéiques qui seront responsables des calcifications visibles sur les examens d’imagerie et pouvant obstruer les canaux pancréatiques. L’atteinte progressive du pancréas est à l’origine des manifestations cliniques avec l’occurrence de pancréatites aiguës, de douleurs, d’une insuffisance pancréatique exocrine, d’un diabète (4-1).

Sur le plan étiologique l’alcool est l’agent principal avec comme co-facteur important, la consommation de tabac. Il existe aussi des formes génétiques (incluant la pancréatite chronique héréditaire dû à la mutation du gène PRSS1) et des formes idiopathiques. Deux formes particulières sont à mettre vraiment à part : les pancréatites auto-immunes et la pancréatite chronique obstructive ou PCC d’amont. En ce qui concerne la pancréatite auto-immune, la physiopathologie, les lésions, l’histoire naturelle et le traitement sont très différentes de la PCC classique. La PCC obstructive, quant à elle, se développe en amont d’un obstacle/sténose sur le canal de Wirsung en rapport notamment avec une tumeur maligne ou bénigne ampullaire ou pancréatique, incluant les TIPMP.

La PCC évolue en trois phases successives sur le plan des manifestations cliniques et complications (2,3,4).

Ainsi les 5 premières années sont riches en manifestations cliniques avec des douleurs chroniques d’origine pancréatique sur lesquelles se greffent de véritables poussées de pancréatite aiguë et ses complications propres (épanchements des séreuses, sténose de la voie biliaire principale). L’insuffisance pancréatique exocrine et/ou endocrine ne concerne à ce stade qu’un tiers des patients.

Entre 5 et 10 ans d’évolution, les patients présentent toujours des phénomènes douloureux mais qui sont beaucoup moins fréquents de même que les poussées de pancréatite aiguë. Par contre pseudo kystes, épanchements des séreuses et sténose de la voie biliaire principale sont toujours présents. Enfin au-delà de 10 ans d’évolution de la PCC les phénomènes douloureux disparaissent puisque le pancréas devient totalement fibreux, sans inflammation ni activation enzymatique possible. À ce stade sont présents de façon majoritaire insuffisance pancréatique exocrine et diabète. Il est évident que les délais et périodes proposés dans ce schéma vont dépendre du degré de consommation d’alcool mais aussi de tabac. En effet la persistance de l’une ou l’autre des intoxications accélèrent l’atteinte parenchymateuse et canalaire. En particulier, même en présence d’un sevrage prolongé en alcool, la poursuite de l’intoxication tabagique peut, à elle seule, faire encore progresser les lésions canalaires et parenchymateuses (5,6). À côté de cette évolution de la symptomatologie clinique du patient, on constate une modification progressive de l’aspect en imagerie. En effet au début, les calcifications sont absentes et l’imagerie classique (Tomodensitométrie/TDM ou cholangio-pancréatographie IRM/CP-IRM) visualise peu les lésions. L’échoendoscopie (EE) prend toute sa part au diagnostic dans ces formes débutantes non calcifiées. Par la suite, nous visualiserons plus clairement soit en IRM soit en scanner une majoration de l’irrégularité canalaire avec l’apparition de sténose(s) et de dilatation(s) et un parenchyme de plus en plus hétérogène.

La prise en charge thérapeutique de la PCC sera essentiellement centrée sur la douleur, le traitement des complications et le sevrage de l’intoxication alcoolo-tabagique.

La PCC est un facteur de risque pour le cancer du pancréas. Il s’agit d’un problème difficile pour le clinicien compte tenu : a) de la relative rareté de cet événement par rapport aux autres complications de la PCC ; b) d’une symptomatologie empruntée à la PCC elle-même rendant difficile un diagnostic clinique ; d) des remaniements parenchymateux et canalaires de la PCC qui vont rendre difficile un diagnostic « morphologique » de cancer développé sur PCC. Le but de cet article est donc de tenter de dégager quelques éléments utiles au clinicien pour affirmer ou infirmer ce diagnostic.

Incidence du cancer au cours de la pancréatite chronique

La PCC alcoolique est donc un facteur de risque de développer un cancer du pancréas. Le risque relatif est estimé entre 1,8 et 2 à dix ans d’évolution (risque relatif = risque de survenue d’un cancer par rapport à une population témoin). Toutefois le risque cumulé de cancer est de 2 % après 5 ans d’évolution et de 4 % après 15 à 20 ans, donc à un stade tardif de la maladie (taux d’incidence standardisé par rapport à l’ensemble de la population PCC pour un âge donné). Le tabac jouerait un rôle de facteur favorisant avec un effet pro-inflammatoire sur le pancréas aggravant les lésions de PCC alcoolique et augmentant donc le risque de cancer (4,7,8).

À côté de l’alcool, plusieurs variants de gènes sont impliqués dans le développement des pancréatites chronique dites génétiques. La pancréatite héréditaire est liée à la mutation du gène PRSS1 qui code pour le trypsinogène cationique. Elle est de transmission autosomique dominante avec une pénétrance de 80 % (principales mutations : R122H et N29I).

Il faut différencier la pancréatite héréditaire des PCC dites « génétiques » dues à des mutations de gènes dits de « susceptibilité » : le gène SPINK1 (Serine Protease Inhibitor Kazal type 1) est de transmission autosomique récessive, il code pour l’inhibiteur du trypsinogène cationique ; le gène CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator) code pour les canaux chlore des cellules canalaires pancréatiques et d’autres organes (également de transmission autosomique récessive) ; le gène CTRC codant pour la Chymotrysine C ; plus rarement des gènes CASR (Calcium-sensing receptor), CLDN2 (protein claudin 2), CPA1 (carboxypeptidase A1), TRPV6 (calcium channel regulation) et l’allèle CEL-HYB (pseudogène de la carboxyl ester lipase) (4).

Au cours des la pancréatite héréditaire (secondaire à la mutation du gène PRSS1), le risque de cancer est largement supérieur à celui de la PCC alcoolique. Il y a d’ailleurs, au cours de cette affection, un nombre très important de lésions pré-néoplasique au sein du pancréas, en particulier les PanIN (pour Pancreatic Intraepthelial Neoplasia) soit 75 % des patients après 25 ans d’évolution dont 25 % de PanIN-3 (i.e. avec dysplasie de haut-grade et carcinome in situ) (9). La durée d’évolution plus importante de cette forme de pancréatite chronique, une exposition plus longue aux phénomènes inflammatoires, évoluant depuis l’enfance, constituent l’explication la plus probable. Dans l’étude de Rebours et al. réalisée à partir de la cohorte nationale française de patients porteurs d’une mutation du gène PRSS1, les risques cumulés de cancer du pancréas à 50, 60 et 75 ans étaient respectivement de 10 %, 19 % et 53,5 %. De plus le risque de cancer du pancréas est estimé à 80 fois plus que la population générale (10). Le type de mutation de PRSS1, l’origine de la transmission des mutations ou la présence d’autres types de mutations des gènes (CFTR et SPINK1) n’étaient pas associés à un risque accru de cancer, contrairement au diabète, au statut de fumeur et à un héritage paternel de la maladie génétique. En effet, le risque relatif de cancer chez les fumeurs était de 8,5 avec un risque cumulé supérieur à 50 % à l’âge de 70 ans (10). Il est donc primordial d’obtenir chez ces patients un sevrage tabagique précoce et définitif avec, il va sans dire, abstinence vis-à-vis de l’alcool ou de la prise d’autres toxiques comme le cannabis (11) (cf Protocole national de Diagnostic et de Soins à https://www.has-sante.fr/jcms/p_3225352/fr/pancreatite-chronique-hereditaire).

En ce qui concerne les pancréatites chroniques génétiques dans le cadre d’une mutation du gène SPINK1, le travail récent de Muller et al., cumulant les résultats d’une cohorte française et anglaise, a observé un sur-risque de cancer du pancréas, chiffré à 3,3 % des patients de la cohorte par rapport à une cohorte témoin de PCC idiopathiques (12). Le risque de cancer (taux brut) était de 0,8 % avant 50 ans, 12 % à 60 ans, 28 % à 70 ans et 52 % à 80 ans. Soit un risque relatif significativement multiplié par 12 comparativement aux patients atteints de PCC idiopathique (12). Concernant les pancréatites chroniques liées à une mutation du gène CFTR, le risque d’adénocarcinome pancréatique est aussi augmenté comparativement aux patients témoins avec pancréatite chronique idiopathique (p < 0,05), le sur-risque étant de 1,41 comparativement aux patients témoins (13,14). Il n’y a pas de données disponibles en ce qui concerne les pancréatites dues aux autres gènes de susceptibilité, par ailleurs moins fréquentes.

Pour conclure ce chapitre, le risque relatif de développer un cancer sur pancréatite chronique est de 1,8 à 2 en particulier après 15 à 20 ans d’évolution de la maladie. Un sur-risque existe en cas de pancréatite héréditaire avec un facteur à la fois confondant et aggravant, la consommation chronique de tabac. Néanmoins, parmi les facteurs de risque du cancer du pancréas (endogènes, génétiques ou non, exogènes) la part relative de l’implication des pancréatites chroniques ne dépasse pas 5 à 7 % de l’ensemble des adénocarcinomes pancréatiques.

La présentation clinique

Le diagnostic de cancer du pancréas sur PCC est très difficile pour multiples raisons :

• les signes évocateurs de cancer (ictère, douleur solaire, amaigrissement, diabète, stéatorrhée…) se confondent avec ceux de la PCC,
• l’aspect « morphologique », quant à lui, peut aussi se confondre avec la forme pseudo tumorale de la PCC en particulier au niveau de la tête du pancréas mais aussi d’autres diagnostics différentiels que sont la pancréatite para-duodénale et la pancréatite chronique obstructive se développant en amont d’un obstacle sur le canal de Wirsung (adénocarcinome primitif pancréatique ou une TIPMP du canal principal ou mixte volontiers dégénérée).

Néanmoins certains éléments cliniques doivent alerter le clinicien vers l’évolution adénocarcinomateuse d’une PCC, à savoir (4,15) :

• la cause et le contexte, puisque la forme héréditaire présente un plus grand risque de cancer,
• la durée d’évolution puisque le risque est augmenté après 10 à 15 ans après les premières manifestations (pour la PCC alcoolique, âge > à 50 ans),
• la poursuite de l’intoxication tabagique,
• la reprise des symptômes après une période asymptomatique chez un patient sevré de plusieurs années : réapparition des douleurs, vomissements, aggravation d’un diabète traité ou d’une insuffisance pancréatique exocrine substituées, survenue d’un ictère sans rémission, avec prurit (l’ictère de la PCC est classiquement sans prurit),
• enfin, l’apparition d’une ascite dont il faudra soit faire la preuve d’une carcinose péritonéale sous-jacente, soit le diagnostic d’une simple rupture canalaire pancréatique (poussée aiguë, calcul obstructif…).

Apports des examens paracliniques

La biologie

Elle est malheureusement peu contributive pour faire le diagnostic de cancer sur PCC que ce soit la biologie classique et le dosage sanguin du CA 19-9 qui peut être élevé même en cas de pancréatopathie purement « inflammatoire ».

Échographie, Scanner et IRM

L’échographie est d’interprétation difficile car même si le diagnostic de PCC est fait aisément chez des patients généralement maigres, la visualisation d’une masse tissulaire est compliquée au sein d’un parenchyme hétérogène. On s’attachera néanmoins à des signes indirects ou évocateurs (quoique présents aussi parfois en cas de PCC) comme dilatation du canal de Wirsung en amont d’une masse, présence de ganglions, thrombose veineuse, dilatation de la voie biliaire principale, présence d’une ascite ou de lésions tissulaires suspectes intra-hépatiques.

La TDM quant à elle doit suivre un protocole bien précis avec un examen tri-phasique par angioscanner multidétecteur, avec une épaisseur de coupes ≤ 0,5-1 mm, sans injection, puis après injection intraveineuse de produit de contraste iodé, une phase artérielle tardive, dite parenchymateuse pancréatique (à 40-50 secondes), suivie d’une phase veineuse portale (à 65-70 secondes). Les adénocarcinomes pancréatiques, tant au niveau de la tumeur primitive que des métastases, sont typiquement hypodenses à la phase artérielle et isodenses/ faiblement rehaussées à la phase portale. Des reconstructions multiplanaires doivent être réalisées en complément de l’acquisition pour l’étude vasculaire. Il est des formes difficiles d’interprétation comme les formes infiltrantes plus ou moins diffuses. On s’attachera à mettre en évidence des signes de retentissement de la tumeur comme une dilatation du canal de Wirsung et une atrophie du parenchyme pancréatique en amont de zone suspecte, un envahissement veineux et surtout artériel (plus rare au cours de la PCC), des ganglions métastatiques, une carcinose péritonéale.

Toute la difficulté réside dans le fait qu’au cours de la PCC le parenchyme est hétérogène, calcifié. En cas d’atrophie préexistante, le diagnostic d’une masse en développement sera plus aisé car on pourra individualiser une masse tissulaire ou une infiltration localisée. Le diagnostic sera plus difficile en cas de PCC avec remaniements inflammatoires, canalaires et kystiques multiples avec de surcroît des calcifications multiples et un canal de Wirsung dilaté. Certains signes indirects pourront orienter vers le diagnostic de cancer comme une infiltration tissulaire péri-pancréatique (mais en dehors de toute poussée de pancréatite aiguë), infiltration des vaisseaux (en particulier artériels) et de la région cœliaque, lésion tissulaire non-calcifiée avec calcifications repoussées à la périphérie.

L’examen IRM peut avoir une valeur ajoutée pour le diagnostic des lésions cancéreuses pancréatiques isodenses, non ou mal visibles en TDM, (mieux contrastées en IRM) et les lésions hépatiques trop petites pour être caractérisées ou de nature indéterminée (en particulier par IRM de diffusion). Néanmoins, « l’ambiance » inflammatoire du parenchyme pancréatique ne facilite guère l’interprétation. Les séquences de Wirsungo-IRM doivent être systématiquement pratiquée avec analyse de la morphologie du canal de Wirsung pour différencier obstacle calculeux d’une sténose peut être tumorale, diagnostic différentiel avec une pancréatite chronique en amont d’une authentique cancer (1,2,4).

Échoendoscopie couplée à la cytoponction et autres techniques

C’est la technique qui doit fournir les meilleurs renseignements mais elle est prise en défaut par le caractère très hypo échogène du parenchyme et la somme des calcifications. En effet, le cancer se développe sur des formes évoluées (plus de 10 ans) et volontiers très calcifiées. L’EE doit être faite en dehors de toute poussée inflammatoire et s’applique à détecter des zones tissulaires ou des adénopathies d’allure suspecte qui seront ponctionnées.

On s’attachera aussi à l’aspect de la sténose biliaire ou pancréatique (figure 1). La ponction transgastrique d’une zone tissulaire infiltrative proche du tronc cœliaque peut aussi être contributive si des cellules néoplasiques sont détectées. Certaines zones tissulaires libres de calcifications (avec calcifications repoussées à la périphérie) peuvent apparaître plus suspectes.

Figure 1 : Aspects échoendoscopiques comparés de pancréatites chroniques pseudo-tumorales et d’adénocarcinomes

A et C : pancréatites chroniques pseudo-tumorales de la tête du pancréas (A : aspect effilé régulier de la sténose biliaire, flèche blanche) et du corps (absence d’envahissement des structures de voisinage).
B et D : adénocarcinomes de la tête (arrêt net de la sténose du cholédoque, flèche blanche) et du corps (aspect infiltré et envahi de la paroi gastrique, flèches noires).

C’est la ponction à visée histologique qui pourra régler les problèmes de diagnostic mais les résultats sont moins bons que pour l’adénocarcinome classique en raison des difficultés de ciblage (figure 2). Le rendement de la ponction pour différencier PCC de cancer développé sur PC a été évalué de façon prospective unicentrique ou rétrospective multicentrique. La sensibilité va de 75 à 85 % avec une bonne valeur prédictive négative allant de 85 à 95 % (16, 17,18).

Figure 2 : Aspects échoendoscopique d’une pancréatite chronique pseudo-tumorale avec masse tissulaire d’adénocarcinome

A : Pancréatite chronique calcifiante avec lésion tissulaire (flèches blanches) au sein d’un pancréas inflammatoire et calcifié.
B : Cytoponction dirigée de la zone tissulaire révélant la présence de cellules adénocarcinomateuses pour des cas difficiles.

D’autres techniques couplées à l’EE ont été testées comme l’échographie de contraste ou l’élastométrie mais il s’agit d’études monocentriques    pour des procédures par ailleurs opérateur(trice) dépendantes. L’échographie de contraste semble apporter des éléments quant au caractère plus vascularisé de la PCC pseudo-tumoral par rapport au cancer, peu de données existent pour l’élastométrie (21-19). Bien que d’interprétation difficile, ces techniques peuvent aider à cibler les biopsies vers une zone possiblement tumorale

Analyse de biologie moléculaire

La mutation génique somatique principale du cancer du pancréas est celle de l’oncogène KRAS. Elle est de type ponctuelle portant majoritairement sur le codon 12 (80 à 95 % des cancers pancréatiques ; principalement mutations G12D, G12V, G12R). Il y a aussi des altérations géniques de gènes suppresseurs de tumeur comme p53 (mutations intragéniques codant pour TP53), MTS1/CDKN2A (codant pour la protéine p16 – mutations, délétion homozygote, hyperméthylation des îlots CpG) et DPC4 (codant pour Smad4, délétion homozygote du chromosome 18q, mutations) (22).

La recherche de la mutation de l’oncogène KRAS est applicable en clinique. En effet, cette recherche est possible par amplification génique au sein des biopsies pancréatiques. Ce test peut être effectué en routine sur la rinçure de l’aiguille de cytoponction après avoir récupéré la carotte biopsique. Le matériel est conservé dans le milieu spécial (RNAprotect® Cell) jusqu’à extraction de l’ADN et de l’ARN. Nous pouvons obtenir 30 ng et plus d’ADN de bonne qualité permettant analyse de la mutation KRAS par Taqmann et plus récemment par NGS (Next Generation Sequencing). De plus le NGS permet de rechercher des mutations d’autre gènes comme BRCA1, BRCA2, NTRK, recherche utile à l’heure des thérapies ciblées.

Cette recherche de mutation de KRAS dans le matériel de cytoponction a été validé par de nombreuses études prospectives incluant l’expérience de notre centre dans deux indications : le diagnostic différentiel entre PCC pseudo-tumorale et cancer sur PCC et dans le diagnostic de cancer. En effet, la présence de la mutation est hautement évocatrice de cancer dans le cas où le prélèvement est non contributif ou douteux. Contrairement au suc pancréatique, le tissu pancréatique au cours de la PCC est très peu riche en mutation de KRAS. En l’absence de mutation, dans le cas d’une pancréatite pseudo-tumorale on peut donc éliminer le diagnostic de cancer. De plus, le NGS permet de détecter de façon simultanée des mutations de P53, MTSI et DPC4 enrichissant le diagnostic moléculaire. A contrario, la présence de mutation de l’oncogène KRAS plaidera pour la transformation carcinomateuse sur PCC (-26-18,22.

Pour ce qui est du cancer lui-même, devant un tableau clinique et radiologique évocateur même si la biopsie est non contributive ou douteuse la présence de la mutation de KRAS (et des autres gènes cibles) sera hautement évocatrice d’adénocarcinome (les valeurs diagnostiques de la biopsie ont été grandement amélioré surtout aux dépens de la valeur prédictive négative). Ceci évitera de nouvelles investigations et biopsies et permettra une prise en charge adaptée plus rapide (18,22,24,25).

Donc, il est dommage qu’à l’heure actuelle, cette approche ne soit pas généralisée alors que le diagnostic moléculaire est étendu dans toute la France pour beaucoup de cancers (côlon, poumon, lymphomes, leucémie, sarcomes…) et ce à partir des plateformes régionales de génétique somatique des tumeurs.

Diagostics différentiels entre pcc et cancer

La forme pseudo tumorale des PCC est une entité à part et de définition assez floue. Cet adjectif est souvent associé aux formes auto-immunes dont la présentation initiale sur le plan radiologique correspond à une augmentation diffuse ou localisée du volume de la glande pancréatique associée à une perte de la lobulation. Cet aspect est mis en évidence avant un traitement spécifique, la corticothérapie, qui disparaît avec lui.

On regroupe en fait sous le terme de PCC pseudo tumorale toutes les formes de PCC présentant une hypertrophie tissulaire et/ou kystique localisée ou diffuse du parenchyme pancréatique. Cet aspect va nécessiter la réalisation d’investigations complémentaires comme la pratique d’une EE avec cytoponction et biologie moléculaire si possible. En effet le principal diagnostic différentiel de cette entité est celui de l’adénocarcinome pancréatique (15,18).

Sur le plan clinique une PC pseudo tumorale présente les mêmes manifestations cliniques qu’une PCC classique sauf qu’il peut y avoir des signes d’occlusion haute par sténose duodénale d’une forme pseudo-tumorale céphalique (figure 3). En revanche, sur le plan radiologique sera observé un aspect de masse pancréatique. Pour retenir le diagnostic de PCC pseudo tumorale il faudra suivre le patient et la masse pancréatique en programmant un suivi clinique, et biologique voire en réitérant les prélèvements histologiques par EE en cas de doute sur le diagnostic. Rappelons que ce prélèvement devra se faire à distance de toute poussée inflammatoire, c’est-à-dire de pancréatite aiguë

Figure 3 : Aspects en TDM et CPRE de pancréatites pseudo-tumorales associées au non avec une pancréatite para-duodénale

A : TDM de pancréatite pseudo-tumorale classique avec hypertrophie céphalique pancréatique calcifiée.
B : TDM de pancréatite pseudo-tumorale avec pancréatite para-duodénale (la flèche blanche désigne le kyste dans le paroi duodénale).
C, D, E : CPRE chez le patient présenté en B : C : opacification du canal de Wirsung dilaté en amont d’une sténose céphalique, D : opacification de la voie biliaire principale avec sténose régulière effilée de pancréatite chronique, E : mise en place de deux prothèses, une dans la voie biliaire et une dans le canal pancréatique principal.

La pancréatite para-duodénale regroupe actuellement les anciennes entités telles que la dystrophie kystique de la paroi duodénale sur pancréas aberrant, la pancréatite du sillon duodéno-pancréatique, le kyste duodénal périampullaire, myomatose ou l’hamartome du duodénum. Il s’agit le plus souvent d’hommes, volontiers alcooliques et tabagiques qui présente en association une PCC dans 60 à 80 % des cas mais la pancréatite para- duodénale peut aussi survenir en l’absence de co-facteurs exogènes ou locaux (souvent chez les femmes en dehors de toute consommation d’alcool et de tabac). Sur le plan physio-pathologique, elle serait en rapport avec la présence de tissu pancréatique aberrant dans la paroi duodénale. Ce tissu, siège d’une inflammation volontiers accélérée par l’alcool et le tabac va être responsable au niveau du duodénum, plus précisément au voisinage de la papille accessoire : d’une inflammation, de fibrose et d’une dilatation kystique pouvant aller jusqu’à 3 cm de diamètre. On va observer ces phénomènes inflammatoires au niveau du cadre duodénal voire sur la tête du pancréas, au niveau de la jante avec possibilité de sténose du canal principal, du cholédoque et de la lumière duodénale (figure 3). Cette affection s’associe essentiellement à la PCC alcoolique (27).

Sur le plan clinique, le patient va présenter un syndrome douloureux abdominal de type pancréatique qui va s’associer à un syndrome occlusif avec des nausées, des vomissements ou une sensation de pesanteur épigastrique évoquant une obstruction duodénale.

L’imagerie est essentiellement dominée par le scanner (TDM) et l’IRM. Elle permet d’objectiver : un épaississement pariétal du deuxième duodénum sur son versant pancréatique, la présence d’une à plusieurs images kystiques à l’intérieur du sillon et dans la paroi duodénale, des lésions de type « pancréatite chronique » sur la tête du pancréas avec fibrose (caractérisée par un rehaussement tardif duodéno-pancréatique après injection de produit de contraste), calcifications et pseudokystes. D’autres signes peuvent être associés comme : densification de la graisse péri-céphalique pancréatique en cas de poussée de pancréatite aiguë localisée à la gouttière duodéno-pancréatique, sténose duodénale avec ou sans distension gastrique, épanchement liquidien péri-duodénal, adénomégalies loco-régionales. L’EE (avec ou sans cytoponction) jouera un rôle clé à la fois dans le diagnostic positif et différentiel. Ainsi l’examen permettra de décrire un épaississement duodénal bien distinct du parenchyme pancréatique adjacent (qu’il soit normal ou inflammatoire dans le cas respectivement d’une forme pure ou diffuse). La cytoponction sera à réaliser pour éliminer le diagnostic différentiel avec un adénocarcinome céphalique pancréatique ou avec une TIPMP volontiers dégénérée.

En effet, il s’agit de patients porteurs d’une PCC et la symptomatologie est difficile à attribuer à l’une au l’autre des affections. De même l’imagerie devra être relue par des radiologues avertis pour faire la part de kystes duodénaux, de pseudo-kystes céphaliques, d’une inflammation de la jante, voire du développement d’un adénocarcinome céphalique pancréatique empruntant lui-même les symptômes des deux autres affections comme la sténose duodénale,

La pancréatite chronique obstructive est une forme avec développement d’authentiques lésions de PCC en amont d’un obstacle qui peut être tumoral comme l’adénocarcinome pancréatique primitif, un carcinome endocrine, une TIPMP du canal principal, un ampullome Vatérien. D’autres obstacles sont aussi possibles comme une sténose de la papille accessoire sur pancréas divisum, sténose du canal de Wirsung post-traumatique ou post-pancréatite aiguë grave avec déconnexion du canal pancréatique principal. Dans tous les cas, l’imagerie doit être bien analysée et éventuellement refaite si les coupes, les incidences, les temps d’injection du produit de contraste sont insuffisants. L’EE avec cytoponction et biologie moléculaire prend ici aussi tout son sens et sa place (4) (figure 4).

Figure 4 : Cholangiopancréatographie IRM montrant différents aspects de diagnostics difficiles et différentiels

A : pancréatite chronique classique avec multiples calculs du canal de Wirsung (flèches blanches).
B : TIPMP du canal principal localisée au corps, le canal de Wirsung d’aval est normal.
C et D : pancréatite chronique développées en amont d’un obstacle adénocarcinomateux (flèches blanches).

Synthèse sur la conduite à tenir diagnostique

Le contexte, l’étiologie, les signes cliniques particuliers et la surveillance étroite avec un vigilance accrue font partie des éléments cliniques importants. L’imagerie ne fera pas l’économie de la séquence TDM, CP-IRM et EE avec cytoponction (et biologie moléculaire) pour faire la part de l’inflammation et d’un éventuel adénocarcinome (Algorithme présenté dans la figure 5).

Figure 5 : Algorithme de prise en charge diagnostique en cas de suspicion de cancer développé sur pancréatite chronique alcoolique ou héréditaire

Dans tous ces cas difficiles, Il sera enfin indispensable de discuter des dossiers des patients au cours de réunion de concertation multi disciplinaire, si possible de pancréatologie, afin de faire la part des choses sur le plan diagnostic, thérapeutique et surtout des suites à donner si une décision n’est pas prise ou si le diagnostic est incertain. En effet, c’est parfois l’évolution et le temps qui aident à résoudre la solution surtout si les dossiers sont examinés à proximité de poussées inflammatoires dont les lésions vont « brouiller les pistes » entre « inflammation et tumeur vraie ». Le délai de surveillance et les modalités sont importants pour ne pas « laisser passer » une cause curable et/ ou opérable. En fin de séquence de toutes ces investigations, la chirurgie d’exérèse fera partie de l’approche finale au moindre doute afin de traiter éventuellement une lésion adénocarcinomateuse à un stade curable (figure 5).

Peut-on dépister un cancer du pancréas développé sur pancréatite chronique ?

Pour ce qui est de la PCC alcoolique, la faible fréquence de survenue d’un adénocarcinome n’impose pas à ce jour une attitude de dépistage systématique quel que soit le stade de la maladie. Néanmoins, encore une fois, au moindre doute une surveillance rapprochée à la fois clinique et radiologique (voire EE) s’impose.

Dans ce cadre spécifique de pancréatite héréditaire due à la mutation du gène PRSS1, il est recommandé de réaliser un dépistage du cancer à partir de 40 ans. Ce dépistage annuel doit être réalisé dans des centres experts. La CP-IRM est l’examen de référence car non irradiant mais peut être complétée par une TDM si l’IRM est techniquement défaillante (mouvements du patient, pancréas très atrophique d’analyse difficile) ou par l’EE en cas d’absence de calcifications. En effet cette dernière est la technique la plus sensible pour la détection des petites lésions. Elle peut être proposée aussi en alternance avec l’IRM. En cas d’anomalie la surveillance doit être répétée tous les trois à six mois (cf. Protocole national de Diagnostic et de Soins à https://www.has-sante.fr/jcms/p_3225352/fr/pancreatite-chronique-hereditaire). En revanche, le dosage des marqueurs tumoraux ACE    et CA 19-9 n’est pas recommandé dans ce suivi. En dehors de la pancréatite héréditaire, il n’existe pas de recommandations consensuelles quant au dépistage de l’adénocarcinome dans les PCC associées à d’autres mutations. Le dépistage sera à discuter en cas de signes morphologiques de PCC   et selon l’existence de facteurs de risque d’adénocarcinome associés (diabète, tabac, obésité, antécédent familial d’adénocarcinome du pancréas au premier degré…).

Conclusion

Même si cet évènement est rare, le développement d’un cancer sur pancréatite chronique doit rester à l’esprit du clinicien en particulier dans le   cadre d’une PCC dont les signes cliniques évoluent (avec notamment un intervalle temporel sans symptôme) et deviennent « inquiétants » : douleurs solaires, amaigrissement, déséquilibre d’un diabète, ictère. L’imagerie est d’interprétation difficile et doit faire l’objet de relecture attentive. Au moindre doute, l’échoendoscopie avec ponction devra cibler des zones suspectes en s’aidant parfois de la biologie moléculaire (recherche de la mutation de l’oncogène KRAS). Dans le cadre de la pancréatite chronique héréditaire par mutation de PRSS1, une surveillance annuelle par IRM est recommandée (en alternance avec l’échoendoscopie en l’absence de calcifications). La surveillance systématique des pancréatites chroniques d’autres causes n’est pas recommandée.

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