Gestion des anti-coagulants en cas de cancer digestif
POST'U 2023
Cancérologie
Objectifs pédagogiques
- Connaître la fréquence des pathologies thromboemboliques en cancérologie digestive
- Connaître les indications des anticoagulants à dose prophylactique
- Connaître les indications des anticoagulants à dose curative
- Connaître les modalités de surveillance et leurs interactions médicamenteuses
Les 5 points forts
- L’incidence de la thrombose associée au cancer est en augmentation constante.
- Les cancers digestifs les plus fréquemment associés au risque thrombo-embolique veineux sont les cancers du pancréas, du foie, des voies biliaires et de l’estomac.
-
Une thromboprophylaxie (HBPM ou AOD) est indiquée chez les patients en cours de chimiothérapie pour un cancer localement avancé ou métastatique du pancréas.
- Il est recommandé de traiter une thrombose associée au cancer pendant au moins 6 mois.
- Le choix de l’anticoagulant doit tenir compte de ses interactions potentielles avec le traitement anti-tumoral.
Liens d’intérêt
Grants : BMS-Pfizer, LEO Pharma Boards, Meetings : Bayer, BMS, Pfizer, LEO Pharma, Sanofi
Mots-clés
Cancer, maladie veineuse thromboembolique, traitement anticoagulant
Connaître la fréquence des pathologies thrombo-emboliques en cancérologie digestive
L’incidence de la thrombose associée au cancer (CAT) augmente régulièrement ces dernières années (1,2). Ainsi, les registres Danois ont permis de mettre en évidence que l’incidence cumulée d’évènement thrombo-embolique veineux (ETEV) à 12 mois chez des patients avec cancer est passée de 1,0 % (IC95, 0,9 % to 1,2 %) pour les patients avec un cancer diagnostiqué en 1997, à 1,9 % (IC95, 1,7 % à 2,0 %) pour ceux diagnostiqués en 2004, et 3,4 % (IC95, 2,9 % à 4,0 %) pour ceux diagnostiqués en 2017 (P < 0,0001). Dans le même temps, dans la cohorte de comparaison, cette même incidence est passée de 0,24 % (IC95, 0,21 % à 0,29 %) en 1997, à 0,34 % (IC95, 0,30 % à 0,39 %) en 2004, et 0,56 % (IC95, 0,42 % à 0,74 %) en 2017 (P <0,0001). Plus récemment, entre 2011 et 2017, l’incidence cumulée d’ETEV à 6 mois était de 2,2 % (IC95, 2,2 % to 2,3 %) dans la cohorte cancer et 0,23 % (IC95, 0,21 % to 0,24 %) dans la cohorte de comparaison appariée (HR, 11,5 ; IC95, 10,8-12,4). Cette augmentation est à mettre dans le contexte d’une augmentation de l’incidence du cancer, de l’allongement de la durée de vie des patients avec cancer, de nouveaux traitements du cancer et des progrès de l’imagerie permettant d’identifier davantage d’ETEV, y compris de manière fortuite (notamment sur les scanners d’évaluation). Il faut noter que cette augmentation est observée quel que soit le site tumoral initial (figure 1) (1).
Figure 1 : Incidence du taux d’événements thromboemboliques veineux durant les 6 premiers mois après le diagnostic d’un cancer selon le type de cancer et 3 périodes de temps.
Dans cette cohorte, les facteurs de risque suivants étaient associés au risque de survenue d’un événement thromboembolique dans les 6 premiers mois suivant le diagnostic de cancer (après ajustement) : antécédent d’ETEV, stade avancé du cancer, les traitements du cancer, le site du cancer (tableau 1).
Tableau 1 : facteurs de risque associés au risque de survenue d’un événement thromboembolique dans les 6 premiers mois suivant le diagnostic de cancer
| SHR (95% CI) | Adjusted SHR* (95% CI) | Cumulative incidence (95% CI) | |
| Sex | |||
| Female | Ref | Ref | 1.61 (1.56-1.66) |
| Male | 1.11 (1.06-1.16) | 1.02 (0.98-1.07) | 1.78 (1.73-1.83) |
| Age group, y | |||
| < 50 | Ref | Ref | 1.22 (1.13-1.31) |
| 50-59 | 1.37 (1.24-1.50) | 1.15 (1.04-1.26) | 1.66 (1.57-1.75) |
| 60-69 | 1.58 (1.45-1.72) | 1.24 (1.14-1.35) | 1.91 (1.84-1.99) |
| 70-79 | 1.56 (1.43-1.70) | 1.11 (1.02-1.22) | 1.89 (1.82-1.96) |
| ≥ 80 | 1.10 (1.00-1.22) | 0.75 (0.68-0.83) | 1.34 (1.26-1.42) |
| Prior VTE | |||
| No | Ref | Ref | 1.38 (1.35-1.42) |
| Yes | 8.10 (7.68-8.54) | 7.58 (7.18-8.01) | 10.46 (10.01-10.93) |
| Cancer stage at diagnosis † | |||
| Localized | Ref | Ref | 0.80 (0.75-0.84) |
| Regional | 2.44 (2.28-2.61) | 2.29 (2.14-2.45) | 1.93 (1.85-2.01) |
| Distant | 4.01 (3.76-4.28) | 3.15 (2.94-3.37) | 3.14 (3.03-3.25) |
| Cancer treatment ‡ | |||
| No treatment | Ref | Ref | 1.05 (0.98-1.13) |
| Hormone therapy | 0.87 (0.76-0.99) | 1.18 (0.99-1.41) | 0.92 (0.82-1.03) |
| Surgery | 1.75 (1.62-1.89) | 2.20 (2.02-2.39) | 1.84 (1.79-1.90) |
| Radiotherapy | 1.96 (1.79-2.14) | 2.16 (1.94-2.39) | 2.07 (1.96-2.18) |
| Chemotherapy | 3.33 (3.08-3.60) | 3.35 (3.06-3.66) | 3.50 (3.39-3.61) |
| Targeted therapy | 3.97 (3.60-4.38) | 3.85 (3.43-4.32) | 4.18 (3.91-4.46) |
| Protein kinase inhibitors | 5.40 (4.58-6.38) | 4.07 (3.39-4.90) | 5.69 (4.89-6.56) |
| Antiangiogenic therapy | 5.67 (4.96-6.50) | 4.43 (3.76-5.22) | 5.93 (5.29-6.62) |
| VEGF inhibitors | 5.87 (5.04-6.84) | 4.29 (3.54-5.19) | 6.13 (5.35-6.98) |
| Immunotherapy | 3.84 (3.00-4.91) | 3.56 (2.75-4.59) | 4.08 (3.21-5.10) |
| Checkpoint inhibitors | 3.73 (2.16-6.43) | 2.78 (1.61-4.80) | 4.08 (2.27-6.71) |
| Other targeted therapy | 3.29 (2.93-3.70) | 3.48 (3.03-3.98) | 3.47 (3.17-3.79) |
| Cancer type | |||
| Melanoma | Ref | Ref | 0.36 (0.30-0.43) |
| Breast | 1.79 (1.46-2.19) | 1.53 (1.25-1.88) | 0.64 (0.59-0.70) |
| Rectal | 5.78 (4.72-7.07) | 4.07 (3.31-5.01) | 2.07 (1.90-2.25) |
| Colon | 6.20 (5.11-7.52) | 4.06 (3.33-4.96) | 2.21 (2.09-2.34) |
| Esophageal | 6.05 (4.78-7.67) | 3.45 (2.70-4.40) | 2.16 (1.86-2.50) |
| Stomach | 6.96 (5.58-8.68) | 4.27 (3.40-5.36) | 2.48 (2.19-2.80) |
| Biliary | 8.16 (6.10-10.92) | 5.05 (3.75-6.80) | 2.90 (2.31-3.60) |
| Liver | 7.98 (6.29-10.12) | 4.50 (3.53-5.75) | 2.82 (2.42-3.26) |
| Pancreatic | 12.64 (10.37-15.41) | 6.38 (5.19-7.84) | 4.43 (4.12-4.76) |
Connaître les indications des anticoagulants à dose prophylactique
Les dernières recommandations ITAC (3) ont abordé la question de la thromboprophylaxie chez les patients atteints de cancer.
- Une thromboprophylaxie par héparine de bas poids moléculaire (HBPM) ou fondaparinux ou héparine non fractionnée est recommandée chez les patients avec cancer et réduction de mobilité admis à l’hôpital (grade 1B). Les anticoagulants oraux directs (AODs) ne sont pas recommandés dans cette situation (guidance).
- Une thromboprophylaxie primaire par HBPM (grade 1A) ou par AODs (rivaroxaban ou apixaban; grade 1B) est indiquée chez les patients ambulatoires avec cancer localement avancé ou métastatique du pancréas traité par un traitement systémique anticancéreux et qui ont un risque de saignement faible.
- Une thromboprophylaxie primaire par AOD (rivaroxaban or apixaban) est recommandée chez les patients ambulatoires recevant un traitement anticancéreux, à risque thromboembolique veineux intermédiaire ou élevé, identifié par un modèle d’évaluation de risque validé (ie, score de Khorana ≥2, tableau 2), sans saignement actif ou n’étant pas à haut risque de saignement (grade 1B).
| Site du cancer :
2 – Estomac, Pancréas 1 – Poumon, Lymphome, Cancer Gynécologique, Vessie, Testicule * Pour toute autre localisation, ne cocher aucune case |
| Autres items :
1 – Taux de plaquettes pré-chimiothérapie ≥ 350 000/mm³ 1 – Hémoglobine < 10 g/dl ou utilisation d’érythropoïetine 1 – Taux de leucocytes pré-chimiothérapie > 11 000/mm³ 1 – BMI (IMC) ≥ 35 kg/m² |
Le risque selon le score est classifié ainsi :
|
Connaître les indications des anticoagulants à dose curative
Quelles options thérapeutiques ?
Les héparines de bas poids moléculaire (HBPM) ont longtemps été le seul traitement de référence pour la prise en charge de la phase initiale des CAT. Cette recommandation repose sur les données des essais cliniques montrant la supériorité du traitement prolongé par HBPM par rapport au traitement par anti-vitamines K (AVK) en terme d’efficacité, avec une réduction relative du risque de récidive thromboembolique de 40 % (RR = 0,60 ; IC95 : 0,45-0,79), sans majoration du risque d’hémorragie majeure (RR = 1,07 ; IC95 : 0,66-1,73) (4). Afin d’évaluer les AOD dans cette indication, des essais prospectifs randomisés en ouvert ont été initiés chez des patients avec un diagnostic de CAT, comparant un traitement par un AOD à la posologie habituellement utilisée dans le traitement des ETEV, à un traitement par HBPM, à savoir la daltéparine. Le plan de ces essais ainsi que les résultats d’efficacité et de tolérance à 6 mois sont présentés dans la figure 2. Il s’agit des études HOKUSAI-VTE Cancer (5) et CARAVAGGIO (6), essais ouverts de phase III de non-infériorité comparant respectivement l’édoxaban et l’apixaban à la daltéparine ; des études pilotes SELECT-D, CASTA DIVA, CONKO 011 (comparant rivaroxaban et daltéparine) (7-9) et ADAM (10) (comparant apixaban et daltéparine). Les 3 premières études ont atteint leur objectif de non-infériorité sur le critère principal composite d’efficacité et de tolérance à 12 mois dans HOKUSAI-VTE Cancer (5), sur le critère d’efficacité à 6 mois dans SELECT D (7), et CARAVAGGIO (6). L’étude ADAM avait un objectif principal de supériorité sur la tolérance (10), et l’étude CONKO d’évaluation de la satisfaction patient (9).
Figure 2 : Données d’efficacité et tolérance des essais d’évaluation des AODs vs. HBPM chez les patients avec thrombose et cancer
En ce qui concerne la tolérance, on observe une augmentation du risque d’hémorragies majeures sous édoxaban et rivaroxaban, significative entre édoxaban et daltéparine, et non significative entre rivaroxaban et daltéparine (le recrutement des patients atteints de cancer de l’œsophage et de la jonction gastro-œsophagienne a été interrompu en cours d’étude dans SELECT D en raison d’un excès d’hémorragies majeures) (7). Il est à noter d’après une analyse post-hoc, que l’excès de risque d’hémorragie majeure observé sous AOD par rapport à la dalteparine l’a été chez des patients atteints de cancer digestif dans les 2 études (HR 2,55 ; IC95 [1,24 – 5,27] (5,7,11), sous forme de saignement gastrointestinal, alors qu’il n’y avait pas de différence pour les patients avec d’autres sites de cancer (HR = 0.80 ; IC95 : 0,36-1,77). Cependant, seule la moitié des saignements majeurs étaient en lien avec le site du cancer dans l’étude HOKUSAI cancer (6). De manière notable, dans l’étude CARAVAGGIO (7), aucune différence significative de risque de saignement majeur, en particulier digestif, y compris chez les patients avec cancer digestif, n’a été observée. Plus récemment a été publiée l’étude CASTA-DIVA (9), arrêtée prématurément, qui n’a pas pu atteindre son objectif de non infériorité, et communiquée l’étude CONKO 011, avec un objectif d’évaluation de la satisfaction des patients (10).
Méta-analyses
Si on prend en compte les méta-analyses publiées après la publication de l’étude CASTA-DIVA, on constate dans chaque étude une efficacité des AOD au moins comparable à celle des HBPM dans le traitement des CAT, et même une supériorité en prenant en compte l’ensemble des études (HR = 0,63 ; IC95 : 0,47-0,86). En ce qui concerne la tolérance, le risque de saignement majeur par rapport au comparateur est variable selon les études (figure 2) ; par contre, le risque de saignement cliniquement relevant (somme des saignements majeurs et cliniquement relevants non majeurs) est majoré sous AOD par rapport aux HBPM (HR = 1,47 ; IC95 : 1,17-1,84) (8).
Recommandations
Les différentes recommandations s’accordent à traiter les patients atteints de cancer actif et d’une thrombose veineuse profonde proximale et/ ou d’une embolie pulmonaire pendant au moins les six premiers mois suivant le diagnostic d’ETEV (Grade 1+) (12). À partir des données disponibles, les AOD ont été introduits comme une option thérapeutique, tout comme les HBPM, dans les recommandations nationales et internationales portant sur la prise en charge des CAT, avec une formulation différente selon les recommandations, prenant notamment en compte le site du cancer et la méthodologie des essais, pour une durée minimale de 6 mois (3,12-15) (tableau 3).
ASH 2021
Lyman G. et al Blood Adv 2021;5(4): 927–974 |
Short-term (3-6 months)
|
NCCN 2021
National Comprehensive Cancer Network. 2021 https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/vte.pdf |
Patients with gastric and GE tumors are at increased risk for hemorrhage with DOACS Apixaban may be safer than edoxaban or rivaroxaban for patients with gastric or GE lesions (category 2B) |
ACCP 2021
Stevens SM Chest 2021: S0012-3692(21)01506-3 |
Apixaban or LMWH may be the preferred option in patients with luminal GI malignancies |
Recommandations FR 2021
(Gr 1 recommandation, Gr 2 suggestion) Mahé I et al. Rev Mal Respir 2021;38:427-437 |
* Les tumeurs cérébrales, primitives ou métastatiques, étaient un critère de non-inclusion dans l’étude CARAVAGGIO ** L’edoxaban n’est pas disponible en France |
ITAC 2022
Farge D, et al. Lancet Oncol 2022;23:e334-e347. |
|
Dans les recommandations françaises, il est recommandé de traiter une thrombose associée au cancer pendant au moins 6 mois (Grade 1+). Concernant les modalités de traitement : il est recommandé de prescrire dès le diagnostic d’ETEV une HBPM sans relais par AVK (Grade 1+) ou de l’apixaban (Grade 1+).
Connaître les modalités de surveillance et leurs interactions médicamenteuses
La fenêtre thérapeutique des AOD est large, expliquant pourquoi le développement de ces produits a été réalisé sans surveillance biologique. Il est recommandé de ne pas surveiller l’activité anticoagulante d’un traitement par AOD.
Les AODs sont principalement substrats de 2 voies différentes : les transporteurs de la P-glycoprotéine (P-gp) et le cytochrome P450 (CYP3A4). Le métabolisme de l’apixaban et le rivaroxaban relève à la fois de la P-gp et CYP3A4. De petites études pharmacocinétiques ont montré que l’utilisation de traitements/molécules dont le métabolisme passe à la fois par la P-gp et le CYP3A4 pourrait influencer la concentration d‘AOD in vitro. La question de la pertinence clinique dans cette situation sur les risques thromboembolique et hémorragique reste posée, car les patients recevant de puissants inducteurs de la P-gp et du CYP3A4 n’étaient pas inclus dans les essais cliniques d’évaluation des AODs. L’intervalle thérapeutique
large des AOD rend acceptable la plupart des associations avec une interaction de niveau faible à modéré. Certaines associations ne sont pas recommandées : apalutamide, enzalutamide, tucatinib idelalisib, dasatinib, mitotane. (référentiel AFSOS : https://www.afsos.org/wp-content/uploads/2018/12/Prise-en-charge-de-la-maladie-thromboembolique-veineuse-en-canc%C3%A9rologie_2021.pdf)
Il faut noter que certaines molécules anticancéreuses comme l’ibrutinib sont associées, en l’absence d’anticoagulant, à un risque hémorragique accru (interaction pharmacodynamique) ; de la même manière, les anti VEGF sont susceptibles de majorer à la fois le risque thrombotique et hémorragique.
Il faut noter qu’aucun effet de l’AOD n’est attendu sur l’effet antitumoral en cas d’association avec un anticancéreux.
Références
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- Mahé I, Meyer G, Girard P, et al. Traitement de la maladie veineuse thromboembolique au cours du cancer. Mise à jour mars 2021. Revue des Maladies Respiratoires 2021;38:427-37.
- Lyman GH, Carrier M, Ay C, et al. American Society of Hematology 2021 guidelines for management of venous thromboembolism: prevention and treatment in patients with cancer. Blood Adv 2021;5:927-74.
- Streiff MB, Holmstrom B, Angelini D, et al. Cancer-Associated Venous Thromboembolic Disease, Version 2.2021, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw 2021;19:1181-201.
- Stevens SM, Woller SC, Kreuziger LB, et al. Antithrombotic Therapy for VTE Disease: Second Update of the CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest 2021;160:e545-608.
Abréviations
CAT : Thrombose Associée au Cancer
ETEV : Evénement Thrombo-Embolique Veineux
HBPM : Héparine de Bas Poids Moléculaire
AODs : Anticoagulants Oraux Directs
AVK : Anti-Vitamines K
FMC HGE : Organisme certifié Qualiopi pour la catégorie ACTIONS DE FORMATION