Carence martiale : comment l’explorer et la traiter en pratique quotidienne ?

Objectifs pédagogiques

• Connaître les critères diagnostiques en fonction du contexte
• Connaître les principales causes
• Savoir hiérarchiser les examens complémentaires en fonction de l’enquête clinique
• Connaître les principes et modalités pratiques du traitement

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Mots-clés

Carence martiale, anémie, ferritine

Abréviations

MICI (maladie inflammatoire chronique de l’intestin), AINS (anti inflammatoire non stéroïdien)

Introduction

La carence martiale peut être isolée ou associée une anémie. L’anémie est une situation clinique extrêmement fréquente qui représentait 1,78 milliard de personnes en 2019 dans le monde avec pour principale cause la carence martiale, le plus souvent en rapport avec une malnutrition, la thalassémie, la drépanocytose et le paludisme (1). Dans les pays européens, la carence d’apport est moins fréquente. Le mécanisme physiopathologique de la carence est le plus fréquemment lié aux menstruations, aux saignements chroniques d’origine digestive ou à une malabsorption (2).

Physiologie et physiopathologie

La quantité de fer de l’organisme est d’environ 3 grammes (g) chez un sujet adulte. Il est principalement localisé dans l’hémoglobine contenue dans les globules rouges (2,5 g), la myoglobine (0,13 g) et les enzymes intra-cellulaires (0,15 g). Le stockage du fer non actif métaboliquement est lié à la ferritine intra-cellulaire et représente entre 0,5 et 1 g, essentiellement dans le foie (2). Chaque mL de sang contient 0,5 mg de fer. L’apport alimentaire quotidien en régime équilibré occidental est de 15 à 20 mg/j. La viande et le poisson contiennent du fer héminique (relié à l’hème), deux fois plus absorbé que le fer non héminique contenu dans les laitages et les légumes. À l’état normal, seulement 10 % du fer alimentaire est absorbé, ce qui compense les pertes qui sont de l’ordre de 1 à 2 mg/j, par desquamations cellulaires digestives, urinaires ou gynécologiques. Les besoins en fer alimentaire sont plus importants pendant la croissance (10 fois plus par kg de poids chez un enfant d’un an par rapport à l’adulte), les menstruations (équivalent de 0,8 mg/j de perte en sus) et la grossesse (2,5 à 5 mg/j). Les recommandations d’apport quotidien en fer sont de ce fait de 11, 18, 27 et 8 mg/j respectivement chez l’enfant de 7 à 12 mois, la femme non ménopausée, pendant la grossesse et chez l’homme adulte.

Une fois absorbé, l’élément fer se présente sous forme ferrique (Fe3+) ou ferreuse (Fe2+). Il est essentiel au transport de l’oxygène dans les chaines respiratoires cellulaires. Selon son statut chimique oxydé ou réduit, le fer perd ou gagne des électrons.

Le cycle du fer est complexe (figure 1). Le fer quotidiennement utilisé par l’organisme vient essentiellement du recyclage. Plus de 20 protéines régulent le métabolisme martial. L’hepcidine est la molécule centrale de ce cycle, jouant un rôle sur l’absorption entérocytaire du fer, synthétisée par l’hépatocyte en réponse à une surcharge en fer de l’organisme ou à un syndrome inflammatoire et à l’inverse, inhibée en cas de carence/déplétion en fer. Son inhibition permet une augmentation de l’absorption du fer au niveau de l’entérocyte. Le transfert du fer vers le secteur sérique à partir de l’entérocyte et des macrophages, ayant recyclé le fer après destruction des érythrocytes, est opéré par la ferroportine. Le transport entre les compartiments est assuré par la transferrine (3).

Connaître les critères diagnostiques en fonction du contexte

Les symptômes liés à la carence martiale peuvent être l’asthénie, des céphalées, une baisse de concentration, le syndrome des jambes sans repos, une alopécie, une koilonychie, glossite et perlèche, l’aggravation d’une insuffisance cardiaque ou d’une ischémie myocardique. Ces symptômes sont souvent ignorés ou sous-estimés en l’absence d’anémie constituée. En cas d’anémie constituée, les symptômes sont la dyspnée, la pâleur cutanéomuqueuse, un angor récent. Le diagnostic peut également être fait suite à un saignement extériorisé. L’extériorisation peut être d’origine gynécologique, ménorragies ou métrorragies, ou des rectorragies d’origine proctologique ou rectocolique gauche (hématochezie). Extériorisée et négligée ou non extériorisée, la perte de sang chronique conduit à une perte de fer non compensée, puis à la carence martiale, puis à la diminution régulière de l’hémoglobine conduisant à une anémie chronique parfois sévère.

Le diagnostic biologique repose essentiellement sur la mesure de la ferritinémie, test de référence qui est le marqueur biologique le plus précoce. La chronologie biologique lors de l’installation d’une carence est, du plus précoce au plus tardif (tableau 1) : baisse de la ferritinémie, augmentation de la transferrine et du coefficient de saturation en fer, anémie arégénérative avec anomalies corpusculaires (microcytose, anisocytose, hypochromie, poikylocytose) et enfin retentissement sur les autres lignées (thrombocytose, polynucléose). Les anomalies corpusculaires sont évocatrices mais ne sont pas utilisées pour le diagnostic positif tandis que les dosages plus complexes comme celui de l’érythropoïétine ne sont pas utilisés au bilan diagnostique de première intention. Le taux sérique de ferritine permettant le diagnostic de carence martiale n’a pas de limite inférieure bien définie. Les seuils en dessous desquels une carence martiale est présente peuvent varier de 15 à 100 ng/ml, ce qui représente une amplitude importante.

Tableau 1 : Conséquences d’une carence en Fer

Celle-ci est expliquée en partie car le seuil est corrélé à l’étude du fer médullaire (coloration de Perls), qui constitue le gold standard diagnostique. Cette amplitude est également expliquée par les facteurs confondants potentiels tels que le syndrome inflammatoire chronique. Selon les internistes et les hématologues, un seuil de ferritinémie inférieur à 30 ng/ml permet le diagnostic de carence martiale (3). Un seuil de 45 ng/ml a été retenu par l’association de gastro-entérologie américaine (4) avec une sensibilité et une spécificité à respectivement de 85 et 92 %.

Il n’y a donc pas de seuil reconnu universellement et il faut retenir qu’un taux de ferritinémie inférieur à 45 ng/ml peut déjà correspondre à une carence martiale. En cas d’inflammation chronique ou d’insuffisance rénale chronique avancée, le taux de ferritine varie et il faut s’aider des marqueurs biologiques d’inflammation, du coefficient de saturation de la transferrine et éventuellement du récepteur soluble de la transferrine pour raisonner (tableau 2). Ce dernier est la forme soluble et circulante du récepteur membranaire à la transferrine des érythrocytes. Il augmente en cas de carence martiale sans être influencé par une situation inflammatoire. Il est cependant modifié par toutes les conditions qui stimulent l’érythropoïèse (polyglobulie secondaire, anémies hémolytiques, myélodysplasie, carence en vitamine B12…) ce qui en diminue sa reproductibilité. Le calcul du ratio récepteur soluble de la transferrine/log ferritine pourrait diminuer l’impact de ces variations mais il n’est pas validé. Il est néanmoins utile en cas d’anémie par carence martiale suspectée dans un contexte inflammatoire et hors maladie hématologique connue ou suspectée. Un exemple de prise en compte de cet état inflammatoire dans le diagnostic de carence martiale concerne les MICI, pour lesquelles l’organisation européenne pour les maladies inflammatoires digestives a proposé de définir une carence en fer pour un taux de ferritinémie inférieur à 30 ng/ml en cas de MICI non active cliniquement, biologiquement et endoscopiquement et, à l’inverse, en cas de MICI active, un taux de ferritinémie jusqu’à 100 ng/ml (5).

Tableau 2 : Diagnostic biologique de la carence martiale

Finalement, si le diagnostic n’est toujours pas validé après ce bilan, il est possible de s’aider d’un test thérapeutique avec une supplémentation martiale orale ou parentérale suivie d’un dosage de l’hémoglobinémie 2 semaines plus tard : un taux d’hémoglobinémie supérieur à 10 g/dL valide rétrospectivement le diagnostic de carence martiale dans le cadre d’une anémie multifactorielle (6).

Connaître les principales causes

Les principales causes de carence martiale sont indiquées dans le tableau 3. Elles peuvent être classées en :

• Augmentation des pertes physiologiques
• Augmentation des besoins, (croissance ou grossesse)
• Carence d’apport (malnutrition, régimes végétariens
• Perte excessive
• Malabsorption
• Origine génétique

Tableau 3 [d’après (3)] : Principales causes selon la physiopathologie de la carence martiale

En gastro-entérologie, les ulcérations gastro-duodénales qu’elles soient liées à Helicobacter pylori ou non, à un traitement médicamenteux gastro- toxique ou au RGO, sont parmi les causes de pertes chroniques de fer les plus fréquentes au niveau du tube digestif haut. Une malabsorption liée à la maladie cœliaque de l’adulte doit être systématiquement évoquée et recherchée. La responsabilité de Helicobacter pylori s’il s’accompagne d’ulcères gastro-duodénaux ou d’une gastrite atrophique est certaine (possiblement combinée avec d’autres causes de carence martiale). En revanche, la présence de la bactérie seule, sans complication, n’a pas été montrée comme responsable de carence martiale documentée, même s’il a été montré qu’elle diminue l’absorption entérocytaire du fer. Du fait de l’hypochlorhydrie qu’elle induit et qui est un facteur limitant l’absorption du fer non héminique, la prise d’inhibiteur de la pompe à protons a également été incriminée dans le risque de carence martiale ; cependant, la causalité n’a pas encore été démontrée (7). Parmi les causes digestives basses, les pertes chroniques de sang sont les plus fréquentes : cancer colique, polypes coliques ulcérés, angiodysplasies, MICI. Une cause parfois négligée tant par le patient que le médecin est le saignement chronique d’origine hémorroïdaire, parfois abondant et ce pendant des mois ou des années.

Savoir hiérarchiser les examens complémentaires en fonction de l’enquête clinique

Pour décider la conduite à tenir une fois le diagnostic de carence martiale avec ou sans anémie validé, l’histoire de la maladie, les antécédents, les symptômes fonctionnels, régimes alimentaires, habitudes de vie, traitements médicamenteux et autres compléments alimentaires permettent d’orienter le diagnostic. Même si l’on a déjà une idée du diagnostic, un bilan biologique complémentaire est souvent nécessaire à la recherche d’une inflammation (CRP, fibrinogène, électrophorèse, etc.), d’une malabsorption (albumine, TP, folates, vitamine B12, calcémie, anticorps anti- transglutaminase IgA avec dosage des IgA sériques totales), d’une dénutrition ou restriction alimentaire (pré-albumine). Aux États-Unis, on préconise une sérologie Helicobacter pylori et toutes les recommandations insistent sur la réalisation d’un sédiment urinaire à la recherche d’une hématurie microscopique, cause sous-estimée, voire non connue, de carence martiale.

En cas d’anémie constituée, on peut identifier trois situations (4, 6).

• La première est celle d’une femme ménopausée ou d’un homme sans symptôme digestif. Dans ce cas, l’endoscopie bidirectionnelle (gastroscopie avec biopsies gastriques et duodénales et iléocoloscopie) est toujours indiquée.
• La seconde situation est celle où les symptômes digestifs orientent (dysphagie, syndrome sub-occlusif, etc.) vers une gastroscopie, une coloscopie ou une imagerie en première intention – donc un choix différencié possible.
• La troisième situation correspond à la femme non ménopausée sans symptôme digestif, où l’on recommande de ne faire qu’une supplémentation martiale notamment orale ; cependant, du fait du risque même faible de cancer colique, certains auteurs préconisent néanmoins la réalisation d’une coloscopie quel que soit l’âge (8). Si cette femme a plus de 50 ans, la coloscopie est systématiquement recommandée.

Après cette première étape, dans les situations où l’endoscopie a été réalisée et est normale, il faut évaluer la réponse à la supplémentation en fer. En cas de mauvaise réponse ou de récidive de la carence martiale, deux situations sont à envisager. Dans la première, en l’absence de syndrome inflammatoire biologique et/ou de symptômes digestifs évocateurs de MICI ou sténose digestive, une vidéocapsule endoscopique de l’intestin grêle est préconisée d’emblée (6). En cas de syndrome inflammatoire ou d’éléments cliniques pouvant orienter vers une sténose digestive, l’imagerie du grêle (entéroscanner ou entéro-IRM) est proposée en première intention. Si elle est normale et en cas de persistance de la carence : la vidéocapsule endoscopique de l’intestin grêle doit être précédée par une fausse capsule de calibration. Les recommandations américaines ne proposent pas la vidéocapsule si la supplémentation orale est efficace (4).

Figure 2 : Algorithme en cas de carence martiale

Connaître les principes et modalités pratiques du traitement

Le traitement de la cause est évidemment toujours souhaitable. La supplémentation martiale orale est de mise, même en cas de malabsorption, car celle-ci n’est pas forcément totale. Il faut ajuster la prise de fer oral à la tolérance et ce n’est qu’en cas d’intolérance gênant la prise du traitement et diminuant la compliance ou d’inefficacité que la voie intraveineuse est proposée. En cas d’anémie importante et mal supportée, une transfusion de culots globulaires sanguins peut être nécessaire. La supplémentation martiale orale fait appel à des sels de fer ferreux (sulfate le plus souvent, gluconate, fumarate) en comprimés, à prendre pendant une durée de trois mois et à mettre rapidement en place sauf si la coloscopie est organisée sous peu. L’efficacité est rapide : l’hémoglobine augmente dès la 2e semaine de traitement et la voie intraveineuse ne donne pas de résultat plus rapide. Il faut bien entendu prévenir le patient des effets secondaires notamment digestifs (douleurs abdominales, constipation plus souvent que diarrhée, selles noires). La durée totale du traitement est habituellement de 3 mois avec vérification de l’hémoglobine dès J15 si l’on souhaite valider l’efficacité puis par exemple mensuellement ou moins, selon la situation). Traditionnellement, la prise se faisait en 2 à 3 fois/jour mais des données récemment publiées montrent qu’une dose plus faible et moins fréquente aurait la même efficacité (6). On a même montré que la prise de fer orale à la posologie de 200 mg un jour sur deux était associée à une meilleure absorption que celle de 100 mg/jour.

On considère que la dose de 60 mg de fer élément ne doit pas être dépassée, ce qui correspond à une posologie de 100 mg/jour. La recommandation actuelle est donc de 50 à 100 mg/jour. L’absorption est indéniablement meilleure à distance des repas (75 % plus élevée !) – idéalement à au moins 1 h de celui-ci. La co-administrations de vitamine C n’a pas prouvé son efficacité. La carence en folates est une cause classique d’inefficacité du traitement martial et on a l’habitude d’en prescrire pendant sa durée mais il faut savoir que le niveau de preuve de cette pratique n’est pas parfaitement validé.

Les formes intraveineuses administrées en hospitalisation (sucrose – VENOFER®, carboxymaltose – FERINJECT®, dextrans) permettent une prise réelle du traitement avec un effet de charge équivalent à un effet retard, en une ou 3-5 perfusions selon la formulation pharmaceutique. Les effets secondaires sont une pigmentation rare mais possible aux points d’injection, qui peuvent être indélébiles, et une mauvaise tolérance pouvant aller jusqu’au choc allergique (0,5 %). Depuis 2013, à la suite d’un accident allergique lors d’une perfusion de fer intraveineux faite au domicile d’un patient, les perfusions hors milieu hospitalier public ou privé ont été interdites par les tutelles. Il faut donc une structure hospitalière avec infirmièr.e formé.e, chariot d’urgence, surveillance régulière pendant la perfusion et les 30 minutes qui suivent. La posologie est adaptée en fonction du poids et de l’hémoglobinémie du patient selon la formule de Ganzoni (tableau 4), que l’on n’a habituellement pas besoin de calculer soi-même car elle est donnée dans le tableau de la partie posologique de la fiche médicament. Il faut savoir que les sels de sucrose augmentent moins le niveau de ferritinémie que ceux de carboxymaltose et que plusieurs perfusions du premier sont nécessaires pour obtenir le taux de ferritinémie obtenue par une seule perfusion du second. L’inconvénient des sels de carboxymaltose est son prix, 10 fois plus cher que ceux de sucrose.

Tableau 4 : Détermination des besoins totaux en fer

Bibliographie

1. Institute for Health Metrics and Evaluation. Global Health Metrics. 2019;396:2020. Available from: www.thelancet.com
2. Pasricha SR, Tye-Din J, Muckenthaler MU, Swinkels DW. Iron deficiency. Vol. 397, The Lancet. Lancet Publishing Group; 2021. p. 233–48.
3. Camaschella C. Iron-Deficiency Anemia. Longo DL, editor. New England Journal of Medicine [Internet]. 2015 May 7;372(19):1832–43. Available from: http://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMra1401038
4. Ko CW, Siddique SM, Patel A, Harris A, Sultan S, Altayar O, et al. AGA Clinical Practice Guidelines on the Gastrointestinal Evaluation of Iron Deficiency Anemia. Gastroenterology. 2020 Sep 1;159(3):1085–94.
5. Dignass AU, Gasche C, Bettenworth D, Birgegård G, Danese S, Gisbert JP, et al. European Consensus on the Diagnosis and Management of Iron Deficiency and Anaemia in Inflammatory Bowel Diseases. J Crohns Colitis [Internet]. 2015 Mar 1 [cited 2023 Jan 18];9(3):211–22. Available from: https://academic.oup.com/ecco-jcc/article/9/3/211/361529
6. Snook J, Bhala N, Beales ILP, Cannings D, Kightley C, Logan RP, et al. British Society of Gastroenterology guidelines for the management of iron deficiency anaemia in adults. Gut. 2021 Nov 1;70(11):2030–51.
7. Moayyedi P, Eikelboom JW, Bosch J, Connolly SJ, Dyal L, Shestakovska O, et al. Safety of Proton Pump Inhibitors Based on a Large, Multi-Year, Randomized Trial of Patients Receiving Rivaroxaban or Aspirin. Gastroenterology. 2019;157(3):682-91.e2.
8. Wong MCS, Huang J, Huang JLW, Pang TWY, Choi P, Wang J, et al. Global Prevalence of Colorectal Neoplasia: A Systematic Review and Meta-Analysis. Vol. 18, Clinical Gastroenterology and Hepatology. W.B. Saunders; 2020. p. 553-61.e10.