Cytolyse chronique : quand on ne trouve rien ?

Objectifs pédagogiques

• Connaître les causes fréquentes de cytolyse chronique et le bilan étiologique de première intention
• Connaître les causes rares de cytolyse chronique et savoir mener une enquête étiologique hiérarchisée
• Savoir quand réaliser une biopsie hépatique
• Connaître les nouveaux outils diagnostiques des causes rares

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Mots-clés

Cytolyse hépatique ; démarche diagnostique

Abréviations

SAOS : syndrome d’apnée obstructive du sommeil ACAN : Ac anti-nucléaires
Ac antiLKM1 : Ac anti liver-kidney de type 1(Ac anti-foie et rein) AML : Ac anti-muscles lisses
Ac LC1 : Ac anti liver cytosol de type 1
CST : coefficient de saturation de la transferrine A1AT : alpha 1 antitrypsine
GGT : gamma glutamyl transpeptidase CDT : Carboxy Desoxy Transférase SLA : serum liver antigen
VGM : Volume Globulaire Moyen
REC : rapport cuivre échangeable/cuprémie

Introduction

La cytolyse chronique (augmentation des transaminases) est rapportée chez près de 3 % de la population adulte (1, 2). De nombreuses recommandations sont publiées mais il n’y a pas de consensus (3, 4). Le cheminement du raisonnement doit être minutieux,rationnel : le patient consulte souvent avec de nombreux examens déjà réalisés. Le clinicien se doit de reprendre étape par étape et d’être curieux. À l’issue d’un bilan classique, un diagnostic est évoqué dans la majorité des cas : le patient entrera alors dans un parcours de soin adapté à la situation. Cependant, dans près de 10 % des cas (1, 2, 5) un bilan de seconde intention est proposé : recherche d’une pathologie hépatique plus rare ou recherche d’une cause extra-hépatique. Si une affection hépatique est retenue, le praticien devra évaluer le degré de fibrose : on dispose de techniques non invasives simples qu’il faut savoir interpréter avec prudence. La biopsie hépatique garde une place importante pour diagnostiquer une pathologie inhabituelle, mais aussi pour en connaître la sévérité. Notre article se focalisera exclusivement sur une cytolyse chronique en l’absence de cholestase.

Rappel concernant les transaminases

Il s’agit d’enzymes (aminotransférases) dont le rôle est essentiel dans la désamination des acides aminés et dans la néoglyconéogénèse. Il existe 2 aminotransférases : l’aspartate aminotransférase (ASAT) et l’alanine aminotransférase (ALAT). L’ALAT est présente dans le foie, très peu dans les muscles, l’ASAT dans le foie, le cœur et le muscle, et en petite quantité dans le cerveau, le rein, le pancréas, le poumon, les globules rouges et blancs (6, 7, 8, 9). La valeur normale des transaminases dépend de plusieurs paramètres (10) :

• données liées à l’individu : âge, origine ethnique (11), grossesse (3ème trimestre) ;
• techniques de laboratoire.

Il est préférable de les doser à jeun. Il existe en effet un rythme circadien (12). La technique de dosage est variable selon les laboratoires (chromatographie, fluorimétrie, spectrophotométrie, colorimétrie).

Quelle est la valeur normale des transaminases (10,13) ?

Il n’y a pas vraiment de consensus. On retiendra les valeurs suivantes comme valeurs standards :

• pour les ASAT : 8-30 unités internationales par litre (UI/L) pour les hommes et 6-25 UI/L pour les femmes ;
• pour les ALAT : 8-35 UI/l pour les hommes et 6-25 UI/L pour les Certains préconisent des taux inférieurs : 30UI /L chez l’homme et 19 UI/ML chez la femme (13).

En pratique, la valeur normale au sein de la population générale peut atteindre 40 UI/ml (6) : en effet, de nombreux travaux montrent que le taux de transaminases est corrélé au poids ou au rapport tour de hanche/tour de taille (14, 15, 16, 17). Ainsi, pour éviter ce biais, des valeurs plus basses doivent être retenues comme valeurs normales chez des sujets sans surpoids.

Le taux de transaminases est également corrélé à l’espérance de vie, même à un taux normal : un taux d’ALAT compris entre 20 et 29 UI/ml comparé à un taux d’ALAT< 20 UI/ml augmente le risque de décès lié au foie d’un facteur 2,9, un taux entre 30 et 39 UI/ml d’un facteur 9,5 (18, 19, 20). La cytolyse traduit une souffrance de l’hépatocyte : la perméabilité accrue de la membrane cellulaire libère les enzymes ; la nécrose n’est pas nécessaire pour constater une hypertransaminasémie.

En pratique, on distingue 3 niveaux de cytolyse :

• minime ou faible (< 3,5N) ;
• intermédiaire ou modérée ;
• sévère (> 10N).

Prise en charge d’un patient consultant en raison d’une cytolyse chronique

Pour considérer une cytolyse chronique il importe :

• de disposer de plusieurs contrôles de transaminases sur une période d’au moins 6 mois ; en effet on peut observer une normalisation spontannée des transaminases dans 26 à 73 % (21). Dans la très grande majorité des cas, le rapport ALAT/ASAT est >1 et la cytolyse minime ou faible.
• de disposer d’un bilan minimum initial comportant : gamma-GT et bilirubine. Dans notre situation de cytolyse isolée, ce bilan est normal.

À l’issue de ce constat, le praticien reprendra de façon méthodique l’interrogatoire avec anamnèse familiale et personnelle

• antécédents familiaux : notion de diabète, de maladies hépatiques ou cardiovasculaires, maladies dysimmunitaires ;
• antécédents personnels : diabète traité ou non (glycémie> 1,26 g/l, Hb glyquée> 6,5 %) (22), pathologie thyroïdienne ;
• habitudes de vie actuelles ou passées, voyages dans des zones d’endémie virale, environnement familial, comportement à Transfusions anciennes (avant 1992), acupuncture, tatouages et piercing anciens ou dans des conditions d’hygiène sous optimales ;
• recherche d’un terrain allergique ;
• habitudes alimentaires (étude qualitative et quantitative) en s’ aidant idéalement d’un support visuel ;
• activité physique ;
• consommation d’alcool passée et actuelle (idéalement utiliser une grille d’évaluation : une consommation quotidienne de plus de 20 g chez la femme et de 30 g chez l’homme est un facteur indépendant de cytolyse hépatique (23) ;
• tabagisme actif (tabac, cannabis) ;
• consommation de substances « illicites ».

L’interrogatoire va également se porter sur les traitements actuels et passés, sachant que la liste des médicaments potentiellement hépatotoxiques est longue. Cette hypothèse est évoquée dans près de 10 % des cas, mais écartée une fois sur deux après étude approfondie. On peut s’aider d’un site utile : [email protected].

Des scores d’évaluation de causalité peuvent être utilisés (24, 25) : Diagnostic Scale (26) ou Clinical diagnostic Scale (27). Parmi les médicaments les plus souvent concernés, citons les psychotropes, anticonvulsivants, anti-inflammatoires et analgésiques, hypolipémiants, antidiabétiques, anticoagulants, amiodarone et anti-infectieux notamment antituberculeux mais aussi des antibiotiques ou des antiviraux… Il faut bien penser à interroger le patient sur une éventuelle consommation de produits à base de plantes, de substances énergétiques, d’anabolisants ! La législation européenne n’impose aucun contrôle, contrairement aux USA, et il est aisé pour une personne de commander ces substances sur internet (28, 29). On connaît également la toxicité de certaines herbes chinoises, des herbes Ayurvedic, des extraits de thé vert (Camellia sinensis) en relation avec des polyphenolic flavanols, mais aussi du Garcinia cambodgia (Malabar tamarind), des Ephedra sinica, Kava Kava, Withania somnifera, Ma huang. On évaluera la toxicité de telles substances en se référant à l’échelle probabiliste RUCAM (Roussel Uclaf Causality Assessment Method) (28).

L’examen clinique est l’étape suivante

Le patient est le plus souvent asymptomatique, mais parfois peut consulter pour une asthénie, motif de découverte d’une cytolyse (31) :

• Calcul de l’IMC (Index de Masse Corporel : surpoids si IMC> 25 kg/m2, obésité si> 30 kg/m2 calcul du rapport périmètre ombilical / tour de taille. Le tour de taille retenu comme normal est< 88 cm chez la femme et< 102 cm chez l’homme. Les pays occidentaux sont particulièrement concernés par l’obésité ; la population américaine obèse a augmenté de 22,9 % à 30,5 % entre 1988 et 2000 (32) et en France selon l’OCDE le taux d’obésité chez les adultes passant de 9 % en 2000 à 14 % en 2019.

À l’inverse, une maigreur excessive doit faire penser à une anorexie, source de cytolyse.

Prise de la tension artérielle. Beaucoup de patients n’ont plus de médecin traitant d’où l’importance de ce geste.

Bien sûr, examen somatique à la recherche des signes indirects d’hépatopathie chroniques.

À ce stade, on s’oriente déjà vers des diagnostics possibles et on peut proposer la stratégie suivante à titre diagnostique

• suspension des médications non obligatoires transitoirement, ou substitution par d’autres reconnues a priori sans risque d’hépatotoxicité, qu’il s’agisse d’allopathie, de produit de phytothérapie, d’anabolisants et de substances pour le bien-être.
• proposer une alimentation supprimant les graisses polyinsaturées et les sucres d’absorption rapide : il est important d’être concret en n’hésitant pas à donner une liste d’aliments et de boissons à proscrire transitoirement (type pizza, hamburger, hot dogs, chips, cookies, biscuits, bonbons, soda et boissons industrielles) (33, 34). En revanche, on peut conseiller l’utilisation d’huile d’olive (riche en acides gras mono saturés) (35).

Certaines erreurs diététiques peuvent entraîner une cytolyse même en l’absence de surpoids (36) et au fil du temps le risque est de voir apparaître un syndrome métabolique (37). Le risque de cytolyse est corrélé à la consommation hebdomadaire de fast food (38). Une consultation auprès d’un(e) diététicien(ne) peut être proposée, mais le praticien peut déjà donner en premère intention les règles générales d’une alimentation équilibrée.

• on conseillera bien sûr d’éviter toute boisson alcoolisée : l’interrogatoire dans ce domaine est souvent assez aléatoire.
• une élévation isolée des transaminases peut aussi être en relation avec une consommation importante de café torréfié (au-delà de 5 à 6 tasses soit près d’un litre) : on incitera le patient la diminution de cette consommation, pourrait être suffisante pour normaliser la biochimie hépatique (39).

La consommation de tabac est également évoquée et serait un paramètre pourvoyeur de fibrose (40).

On propose de revoir le patient au minimum 4 à 6 semaines plus tard (3, 4, 41) avec la réalisation quelques jours précédant la consultation

• d’un contrôle de transaminases à jeun en conseillant également d’éviter un sport intensif avant cet examen sanguin (42). Un dosage de CPK peut être ajouté à ce contrôle des transaminases si on a un doute sur une origine musculaire ;
• une Numération-Formule sanguine si on a une arrière-pensée de toxicité médicamenteuse ou de contexte allergique à la recherche d’une hyperéosinophilie ;
• une échographie doppler hépatique si cet examen n’a pas été effectué récemment ;
• des sérologies virales B ou C.

Contrôle de la cytolyse

À l’issue de cette prise en charge trois situations sont envisageables :

• Soit le bilan s’est strictement normalisé : l’important est de discuter des conséquences pratiques concernant l’hygiène de vie au quotidien, mais aussi d’avoir identifié des facteurs de risque de fibrose hépatique (consommation excessive d’alcool, diabète, obésité) pour proposer une évaluation de cette fibrose par un test Fib-4 complété si besoin d’un test de seconde ligne dans le but d’un suivi spécialisé. On vérifiera toujours la négativité des sérologies B et C et la normalité de l’échographie hépatique.
• Soit on observe une amélioration significative du bilan sans normalisation : en cas de négativité des sérologies B et C et après avoir éliminé une pathologie obstructive ou tumorale à l’échographie, on peut encourager le patient à poursuivre les efforts avant de contrôler à nouveau le bilan ; si l’on pense à une consommation d’alcool encore significative mais sous-estimée, on peut s’aider d’un dosage de CDT (transferrine Carbohydrate déficiente) (43). Si les transaminases ne se sont toujours pas normalisées, on passe à la proposition suivante.
• Soit le bilan révèle une cytolyse persistante sans amélioration sans cause virale ou morphologique, dans ce cas on envisage un bilan que nous allons détailler.

Quel bilan envisager devant une cytolyse chronique confirmée et persistante ?

Un certain nombre d’examens aura déjà été réalisé dans le bilan initial et sera revu.

On évoquera une pathologie musculaire si ASAT>ALAT et on dosera les CPK. On s’aidera de l’interrogatoire. Si cette origine musculaire se confirme,une consultation spécialisée à la recherche d’une myopathie, d’une myosite (44) sera proposée.

Une fois l’origine musculaire écartée, le bilan est assez standardisé et comportera des examens complémentaires (cf. tableau) reprenant les grandes étiologies à rechercher systématiquement.

Remarques :

Les virus

La présence d’un ADN viral B positif et quantifiable en l’absence d’AgHBs et/ou d’ac-antiHBc peut correspondre en présence d’une cytolyse isolée à une très rare infection à VHB occulte en Occident (46) certainement plus fréquente dans la population asiatique (47).

Concernant le VHC, en l’absence d’immunodépression profonde, il n’est pas recommandé de détecter un ARN viral C en l’absence d’Ac antiVHC.

Le syndrome métabolique

Le syndrome métabolique se définit par l’association complète ou partielle des paramètres suivants chez un sujet caucasien (48-50) : IMC> 25 kg/m2 et/ou la mesure du périmètre ombilical et du tour de taille, HTA (TA> 140/90 mmHg) traitée ou non, glycémie> 1,26 g/l ou diabète traité, cholestérol HDL< 0,40 g/l, triglycérides> 1,70 g/l. Le surpoids ou l’obésité sont fréquemment associés à ce syndrome mais cette règle n’est pas absolue. Un travail rétrospectif (51) confirme la forte relation entre cytolyse chronique et diabète, que le diabète soit connu ou non,traité ou non. Il est également intéressant de souligner la découverte fréquente, à partir de cette cytolyse, d’un diabète jusque-là méconnu dans plus de 44 % de ces sujets. De même, une hyperferritinemie peut être constatée en dehors de toute hémochromatose, dans le contexte dysmétabolique : elle est généralement modérée et à coefficient de saturation de la transferrine (CST) normal (52).

L’hépatite auto-immune

Dans sa forme « pure », il n’y a pas de cholestase. Sinon il s’agit d’un syndrome de chevauchement. Il en existe 2 types : HAI type 1 : positivité des ACAN (dont anti SLA) et/ou Ac anti Muscles lisses et HAI type 2 : Ac antiLKM1 et/ou ac Anti-cytosol de type 1 positifs. Si ces anticorps sus cités sont négatifs, on complètera par le dosage des Ac dirigés contre l’Ag soluble du foie. L’appartenance à un groupe HLA A1B8 DR3 ou DR4 peut renforcer l’hypothèse diagnostique (53).

L’hémochromatose

Une hyperferritinémie> 1 000 ng/ml justifie la réalisation d’une IRM hépatique même si le CST est normal (recommandations EASL) : une concentration hépatique en fer élevée (> 3N) permet d’évoquer une possible hémochromatose de type IV (mutation du gène de la ferroportine) alors qu’une concentration hépatique subnormale suggère une hépatosidérose observée dans le syndrome métabolique.

La maladie de Wilson

La constatation d’une stéatose échographique ou de signes neuro-psychiatriques doivent faire évoquer cette affection en particulier chez un sujet jeune. Une cuprurie augmentée avec cuprémie et ceruloplasmine abaissées peuvent suggérer le diagnostic ainsi que le dosage du REC (cuivre échangeable)> 18,5 %. Un examen ophtalmologique recherchera un anneau de Kayser Fleischer, pathognomonique de cette maladie. La confirmation diagnostique est génétique par la recherche d’une mutation du gène ATP7B.

Le déficit en alpha1 antitrypsine

Chez le sujet présentant un phénotype Z ou ZZ, la pathologie pulmonaire est au premier rang. Chez le sujet hétérozygote, ce diagnostic est méconnu et largement sous-évalué (4). La présence d’une mutation à l’état hétérozygote peut aggraver la maladie hépatique liée à une autre cause.

L’échographie doppler hépatique : un examen essentiel ! Il doit être réalisé normalement dès la survenue de la cytolyse pour éliminer une obstruction biliaire, vasculaire et une pathologie tumorale évidente. Elle comportera une évaluation de la taille, de l’échogénicité, des contours du foie. L’échographie présente une très bonne sensibilité et spécificité pour identifier la stéatose (48-50, 54). Il est intéressant de souligner la possible découverte d’une stéatose échographique rapportée à une cause métabolique en dehors de tout contexte d’obésité dans 7,4 à 19 % (50).

Lorsque le patient est peu échogène mais aussi pour aider au diagnostic étiologique (cf. tableau ci-dessus), une IRM sera proposée.

La tomodensitométrie ne fait pas partie d’un bilan de cytolyse isolée.

Tableau : Bilan d’hépatopathie en première intention

Que penser et faire quand l’ensemble de ce bilan est négatif ?

Il convient de réinterroger le patient sur l’absence de consommation de substances toxiques (phytothérapie, compléments nutritionnels, alcool, cannabis et autres substances illicites…)

Tout d’abord évoquer une maladie cœliaque (55)

Il s’agit d’un piège diagnostique car la symptomatologie clinique n’est pas toujours au premier plan laissant le doute sur une banale colopathie fonctionnelle. La fréquence de cette affection est variable selon les études (de 0,5 % à 9,3 % (56) mais en présence d’une maladie cœliaque, une hypertransaminasémie est fréquente (57) et dépend de l’origine éthnique. On recherchera la présence d’Ac anti-transglutaminases, d’ac anti- endomysium et Ac anti-gliadine. On réalisera des biopsies duodénales à la recherche d’une atrophie villositaire totale ou partielle associée à une hyperplasie des cryptes et une augmentation des lymphocytes intra épithéliaux (> 40 %). Il est fréquent que la cytolyse s’accompagne d’une cholestase (association classique à une cholangiopathie auto-immune) (58).

Des affections hépatiques plus rares sont susceptibles de s’accompagner d’une élévation (le plus souvent très modérée) des transaminases

Parmi celles-ci, il faut penser à certaines maladies génétiques (59) :

• L’hypo-bétalipoprotéinemie notamment devant une stéatose hépatique et un profil lipidique associant hypocholesterolémie / hypotriglycéridémie ; une enquête familiale sera diligentée.
• À l’inverse les hyperlipoproteinémies familiales peuvent aussi se révéler par une cytolyse.
• Les Porphyries hépatiques, en particulier la porphyrie cutanée tardive dont on connaît le rôle déclenchant de l’alcool ; on demandera si le patient a constaté des urines foncées lors de crises abdominales. Le diagnostic repose sur des taux élevés du précurseur des protoporphyrines, l’acide delta aminolévulinique, et du porphobilinogène dans les urines pendant les crises.
• Un syndrome de Turner : la cytolyse s’explique par plusieurs causes (surpoids fréquent, hypercholestérolémie, hyperplasie nodulaire regénérative, imprégnation hormonale œstrogénique).
• Des maladies de surcharge comme les Glycogénoses (type I, III, VI et IX) sont exceptionnellement découvertes à l’âge adulte et évoquées devant des épisodes d’hypoglycémie ; des dosages enzymatiques spécifiques permettront de connaître le type (glucose 6 phosphatase, amylo 1,6 glucosidase, phosphoryl kinase).

ll peut aussi s’agir d’une pathologie extra-hépatique de retentissement hépatique

• Une anorexie mentale (60) ou une perte pondérale massive (notamment après chirurgie bariatrique) s’accompagne souvent d’une cytolyse hépatique d’origine carentielle mais le contexte est évocateur.
• Une dysthyroïdie (dosage de TSH), une insuffisance surrénalienne (test au synacthène) (61).
• Une carence en vitamine B6 peut augmenter les enzymes hépatiques (surtout les ALAT).
• L’Homocystéinémie est également un diagnostic d’exception dans un contexte de cytolyse chez l’enfant (59) et exceptionnel chez l’adulte.
• Une Infection virale persistante à SARS-Cov-2 dans le cadre d’un COVID long a été évoquée mais il est difficile de savoir si le virus est directement en cause ou si le mécanisme de cytolyse est indirect : fréquente stéatose liée à une dyslipidémie, médicaments, présence d’un syndrome inflammatoire associé.
• Une cytolyse peut être observée en cas d’infection persistante à VHE, CMV ou à EBV (62) dans un contexte d’immunodéficience.

Cas particulier de macro-transaminases (2,3/100 000 chez l’adulte) (63)

Les macrotransaminases sont des complexes de haut poids moléculaire, formés par la liaison entre l’enzyme et une macromolécule sérique responsable d’élévations artéfactuelles de l’activité enzymatique correspondante. La macro-ASAT est beaucoup plus fréquente que la macro-ALAT. Cette anomalie est retrouvée chez près de 30 % d’enfants présentant comme seule anomalie biologique une élévation de l’ASAT. Elle peut être associée à une maladie inflammatoire (Polyarthrite Rhumatoïde, maladie lupique, maladies inflammatoires intestinales) ou à des réactions immuno- allergiques.

Il existe des formes familiales de macro-ASAT (mutation du gène GOT). La macro-enzyme peut être induite par un médicament (type 2). On la recherchera par un test de précipitation au PEG ou une électrophorèse des iso enzymes de l’ASAT (64).

Une hémolyse chronique devra être évoquée et un bilan biologique comportera un dosage des LDH, haptoglobine, réticulocytes.

Comment évaluer la sévérité ?

Le bilan biologique orienté sur la fonction hépatique confirmera à nouveau l’absence de cholestase et comportera un dosage du taux de prothrombine, des plaquettes et de l’albumine. Le raisonnement clinique peut aider du contexte. Dispose-t-on d’arguments pour penser que la fibrose est minime ou peu significative ?

Le jeune âge, l’IMC< 25 kg/m2, l’absence de tabagisme prônent plutôt pour cette probabilité face à un bilan étiologique de cytolyse entièrement négatif. À l’inverse, on devra être très prudent chez un homme de plus de 40 ans, fumeur et ancien consommateur d’alcool (1). De manière plus concrète et objective, il faut réaliser une évaluation non invasive de la fibrose et, par analogie avec les stéatopathies dysmétaboliques et/ou alcooliques causes les plus fréquentes de maladie du foie, on envisagera un test Fib-4 en première intention selon les recommandations EASL et de l’AFEF. On disposera habituellement des éléments biologiques pour le calculer puisque ce test ne comporte que 3 paramètres simples : l’âge du patient, le taux de plaquettes et les ALAT. Sa valeur prédictive négative est forte alors que sa valeur prédictive positive moins satisfaisante.

Si le résultat du test est inférieur à 1,3 on considère que, même en l’absence de diagnostic, l’affection est très vraisemblablement peu sévère(4, 65). Cependant sans inquiéter le patient on proposera un suivi. En effet, une élévation persistante et même très modérée des transaminases n’est pas toujours synonyme de bénignité (18, 66). Le suivi de sujets asiatiques non obèses (68) présentant une cytolyse isolée révèle l’apparition d’une stéatose échographique pour 17,7 % d’entre eux et la persistence de cette cytolyse entraînera une authentique stéatopathie. Ces données sont confirmées par une autre étude (69). Le Fibroscan® est un examen complémentaire du Fib-4 pour confirmer l’absence ou le caractère minime de la fibrose. Le score d’élasticité doit être< 8Kpa.

Si la valeur du Fib-4 est supérieure à 1,3, un test d’élastométrie (Fibroscan®) ou un autre test sanguin breveté non invasif (fibrotest® ou fibromètre®) doit être réalisé selon les recommandations publiées en 2021 par l’EASL. Il paraît cependant difficile de préciser le test le plus adapté à effectuer lorsque le bilan étiologique est entièrement négatif.

En cas de discordance entre les deux techniques, nous verrons l’intérêt de la biopsie hépatique garde tout son intérêt.

Quand proposer une biopsie hépatique ? (70, 71)

Cet examen garde une place plus modeste comparé à l’époque où l’on ne disposait pas de tests non invasifs d’évaluation de la fibrose ; il n’y a pas d’urgence à la réaliser et il importe de bien expliquer au patient le rapport bénéfice / inconvénient du geste, et ce dernier prendra une décision éclairée.

Plusieurs situations incitent à réaliser ce geste

• lorsque les données cliniques et/ou les tests non invasifs validés sont discordants ;
• lorsque l’on doit donner une réponse précise dans un contexte médico-légal (notamment dans un contexte professionnel) ;
• lorsque l’on espère étiqueter la cause jusque-là inconnue.

Que peut apporter la biopsie hépatique ?

Une biopsie normale n’est présente que dans 6 % des cytolyses chroniques (41).

Le résultat histologique peut apporter des éléments ayant une incidence pratique : notamment il est possible de détecter une stéatopathie en l’absence de syndrome métabolique incitant ainsi à modifier le mode de vie (6). Une hépatite auto-immune séronégative (environ 10 % de ces hépatites) peut être révélée par la biopsie ; parfois il existe plusieurs facteurs intriqués et la biopsie permet de hiérarchiser les causes de souffrance hépatique. Des lésions à minima non significatives et sans fibrose sont fréquentes : agression parenchymateuse dans le passé par un médicament ou un agent de l’environnement, agent viral inconnu ?

Un foie gras (présence de micro ou macro vésicules lipidiques) est retrouvé dans 32 % (1) mais parmi ces patients , un petit nombre (8 %) présentait soit un surpoids soit un diabète. La probabilité de détecter une fibrose avancée (> F2) est constatée dans 27,4 % mais prudence ! on connaît les erreurs de classification de la fibrose (72) sur un prélèvement parfois exigu. Une fibrose F4 est découverte dans 1 à 6 % des cas (41, 73). Cependant, ce pourcentage est certainement plus bas lorsque la cytolyse est isolée sans cholestase (74). L’histologie permettra de diagnostiquer des hépatites granulomateuses dans 4 à 6 % des biopsies effectuées dans le cadre d’une cytolyse inexpliquée (75). Suite à ce diagnostic histologique, les causes de granulomatose sont retrouvées dans près de 90 % des cas :

• hépatite auto-immune associée ;
• sarcoïdose : la cytolyse est très fréquente dans la maladie symptomatique (76) ;
• tuberculose ;
• maladie de Crohn ;
• infection à CMV ;
• origine médicamenteuse ou toxique ;
• lymphome (dont LMH), histiocytose, mastocytose, amylose…

De façon plus anecdotique : bilharziose, rickettsiose, larva migrans, schistosomiase-leishmania, leptospirose, brucellose, légionellose, syphilis…

L’avenir permettra-il d’apporter de nouvelles connaissances ?

L’intérêt de la métagénomique

Grâce aux progrès de la bio-informatique qui permet de traduire les séquences d’acides nucléiques virales ou bactériennes, des agents pathogènes ont été identifiés pour expliquer des cytolyses hépatiques sans étiologie retrouvée jusque là. Ceci a d’abord été mis en évidence dans les cytolyses sévères (77) mais également dans les cytolyses plus modérées (78).

Les auteurs montrent ainsi l’intérêt du séquençage à haut débit pour améliorer l’approche diagnostique de maladies infectieuses.

Place de la génétique

On commence à mieux connaître l’impact de la génétique sur l’évolution naturelle de certaines hépatopathies notamment les stéatopathies. Plusieurs SNP (polymorphisme d’un nucléotide simple), variant de nucléotides dans la séquence d’ADN du génome, semblent incriminés. Le plus étudié est le variant I148M (rs 738409) du gène PNPLA3. Impliqué dans la lipogénèse (accumulation de triglycérides) et la fibrose hépatique (stimulation de cytokines pro-inflammatoires notamment l’IL-6.) (79, 80), une surexpression de ce variant pourrait expliquer une évolution plus sévère de la stéatopathie (ainsi que vers le carcinome hépatocellulaire (81). Certains autres gènes plus récemment identifiés (TM6SF2, GCKR, MBOAT7 et HSD17B13) seraient également impliqués et correspondraient à un « environnement obésogénique » (82).

En cas d’hépatopathie liée à l’alcool, la génétique est également présente : un variant du gène MBOAT7 (rs 641738) augmenterait la susceptibilité du consommateur d’alcool à développer une cirrhose (83). Ce variant prédispose à la stéatopathie alcoolique mais aussi non alcoolique. Ainsi, une cytolyse persistante pourrait avoir des profils évolutifs bien différents selon le génome de chaque individu renforçant l’intérêt d’un suivi personnalisé, faute pour l’instant de disposer d’une carte du génome individuel. L’avenir nous dira si ces mutations seront recherchées en routine.

Conclusion

Les connaissances actuelles et l’expérience du praticien permettent de proposer un fil conducteur face à une cytolyse chronique peu marquée (< 3,5N) sans cholestase. Souvent, le changement de mode de vie (alimentation, alcool, activité physique, éviction de substances potentionnellement hépatotoxiques) pourra répondre à la question. Si ce n’est pas le cas, un bilan d’hépatopathie sera envisagé, élargi ensuite vers des causes plus rares de maladies hépatiques ou de localisation hépatique d’autres maladies. Des examens non invasifs (Fib-4 puis Fibroscan® ou tests sanguins brevetés) apporteront les éléments nécessaires pour en déterminer la sévérité. La biopsie est proposée au cas par cas aussi bien à titre diagnostique que pronostique. Une cytolyse hépatique modérée et isolée est le plus souvent rassurante en l’absence de facteurs de risque de la maladie hépatique (alcool, diabète, obésité) mais rappelons la corrélation rapportée entre risque de décès et cytolyse hépatique (ceci permet d’étayer la raison du dosage de transaminases lors de bilans effectués en vue d’emprunts) (84). Il revient au praticien de l’expliquer à son patient. Un suivi clinique et biologique à définir au cas par cas est nécessaire et pourra permettre de détecter au fil du temps une maladie hépatique, qu’elle reste exclusivement cytolytique ou qu’elle devienne mixte. L’apparition d’une stéatose échographique orientera vers une des causes les plus fréquentes d’hépatopathie : la stéatopathie. La métagénomique pourrait dans l’avenir permettre de déterminer d’autres étiologies de cytolyse jusque là inexpliquées. Enfin, la prise en charge de maladies hépatiques chroniques pourrait être modifiée par l’apport de la génétique qui suggère des prédispositions individuelles aussi bien sur la cause de l’hépatopathie que sur son pronostic.

Figure : Algorithme en présence d’une cytolyse inexpliquée

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