Hyperlymphocytose duodénale hors maladie coeliaque

POST'U 2024

Gastro-entérologie

Objectifs pédagogiques

  • Connaître les critères histologiques de l’hyperlymphocytose duodénale
  • Connaître les causes d’hyperlymphocytose duodénale non liées à l’intolérance au gluten
  • Connaître les explorations complémentaires à réaliser
  • Connaître les traitements en fonction de la cause

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Nous vous invitons à tester vos connaissances sur l’ensemble des QCU tirés des exposés des différents POST'U. Les textes, diaporamas ainsi que les réponses aux QCM seront mis en ligne à l’issue des prochaines journées JFHOD.

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Les 5 points forts

  1. Les lymphocytes intestinaux intraépithéliaux (LIE) participent à l’immunité innée et adaptative en favorisant l’éradication spécifique des agents pathogènes et en assurant une mémoire immunitaire prévenant les réinfections.
  2. En cas d’augmentation des LIE de la muqueuse duodénale, il est nécessaire de rechercher une infection à H.pylori ou une lambliase.
  3. Une augmentation des LIE de la muqueuse duodénale est couramment observée au cours de la maladie de Crohn et de l’entéropathie auto- immune, associée ou non à un déficit commun variable en immunoglobulines.
  4. En cas d’augmentation inexpliquée des LIE de la muqueuse duodénale confirmée par une relecture anatomopathologique, des explorations endoscopiques haute et basse avec biopsies digestives étagées sont nécessaires.
  5. En dehors de la sprue réfractaire cœliaque clonale, une entéropathie clonale avec hyperlymphocytose duodénale doit faire chercher un autre type de lymphoprolifération intestinale indolente à petites cellules.

Vidéo

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Liens d’intérêt

L’auteur ne déclare aucun conflit d’intérêt en lien avec sa présentation.

Mots-clés

infection intestinale ; entéropathie auto-immune ; lymphoprolifération intestinale

Abréviations

CE : cellule épithéliale ; DICV : déficit immunitaire commun variable en immunoglobulines ; LIE : lymphocytes intraépithéliaux

Introduction

Les lymphocytes intra-épithéliaux (LIE) intestinaux sont situés à l’interface avec le milieu environnemental et ont un rôle dans la réponse immune innée et adaptative dirigée contre les pathogènes intra-luminaux et les antigènes alimentaires en cas de rupture de tolérance. Si l’hyperplasie des LIE est une caractéristique de la maladie cœliaque et de ses complications lymphomateuses, une hyperplasie des LIE peut aussi s’observer dans d’autres entéropathies comme au cours des entérites infectieuses, entéropathies auto-immunes et inflammatoires, médicamenteuses et lymphoproliférations intestinales. Cette revue dresse une brève description des LIE intestinaux et de leur implication en pathologie digestive hors maladie cœliaque.

Nature et fonction des lymphocytes intraepitheliaux intestinaux

Les lymphocytes intraépithéliaux de l’intestin (LIE) forment une population hétérogène de lymphocytes T (LT), localisée entre les cellules épithéliales à la partie basale de l’épithélium intestinal. Les LIE appartiennent au système lymphoïde associé à l’intestin ou GALT (Gut Associated Lymphoid Tissue). À l’état normal chez l’homme, le nombre de LIE intestinaux est estimé à 20 pour 100 cellules épithéliales dans le duodénum (1). Leur nombre décroît progressivement dans les parties distales de l’intestin et se situe autour de 2 à 5 pour 100 cellules épithéliales dans le colon normal (2). Les LIE sont distincts des LT périphériques par leur enrichissement en LT CD8+ et en LT avec récepteur γδ (TCRγδ), et par l’expression de plusieurs récepteurs témoignant soit de leur différenciation particulière soit de leur implication dans les interactions avec leur partenaire épithélial.

Origine et nature des lymphocytes intraépithéliaux intestinaux

Les LIE de l’intestin humain représentent une population hétérogène de lymphocytes T (LT) exprimant tous le marqueur CD7 commun aux LT et Natural Killer (NK) (3). Les LIE principalement CD8+ et TCRγδ+ se distinguent aisément des LT de la lamina propria qui sont majoritairement CD4+. Il existe trois populations distinctes de LIE. Les deux populations principales expriment le complexe de surface CD3 et un récepteur T (90 %) soit TCRαβ (75 %) ou TCRγδ (15 %). Plus de 90 % des LIE expriment l’intégrine αEβ7 ou CD103 (HML1), un antigène exprimé dans moins de

1 % des lymphocytes sanguins ou des organes lymphoïdes au repos et présent dans seulement 40 % à 50 % des lymphocytes T du chorion (4). La molécule CD103 permet l’adhésion des LIE aux cellules épithéliales par l’intermédiaire de son ligand, l’E-Cadhérine et favorise ainsi la rétention des LIE au sein de l’épithélium (4, 5).

Les lymphocytes intraépithéliaux CD3+TCRαβ

Ils représentent 65 % de tous les LIE et expriment majoritairement le corécepteur CD8αβ ; seule une faible proportion de LIE CD3+TCRαβ+ expriment CD4 (moins de 15 % de tous les LIE). Les travaux expérimentaux chez la souris montrent que la population des LIE conventionnels TCRαβ suit comme les LT périphériques, toutes les étapes de différenciation et de sélection thymiques qui sont indispensables pour la reconnaissance des antigènes présentés par le complexe d’histocompatibilité (7). Les LT migrent ensuite en périphérie. Brièvement, ces LIE conventionnels sont sensibilisés aux antigènes intra-luminaux dans les organes lymphoïdes associés à l’intestin, plaques de Peyer et ganglions mésentériques, où ils acquièrent les molécules de homing. En effet, la stimulation antigénique par les cellules dendritiques entraîne également l’expression de l’intégrine α4β7 et du récepteur de chimiokine CCR9 essentiel à l’adressage des lymphocytes matures dans l’intestin (8). Les LT migrent ensuite en périphérie. Ces LIE empruntent le cycle hémolymphatique (8). Les LT quittent la muqueuse intestinale par le réseau lymphatique sous-séreux pour gagner les ganglions mésentériques où la réponse immunitaire initiée dans les plaques de Peyer où la muqueuse est amplifiée. Les LT rejoignent ensuite la circulation sanguine par le canal thoracique. Ils pénètrent à nouveau dans la muqueuse intestinale à travers les veinules post capillaires de la lamina propria et migrent soit dans le chorion soit dans l’épithélium (9). L’adhésion des LT sur la paroi vasculaire intestinale est permise par l’interaction de l’intégrine α4β7 avec son ligand, MADCAM-1 qui est fortement exprimé à la surface des vaisseaux sanguins intestinaux (10).

Les lymphocytes intraépithéliaux CD3+TCRγδ

Leur proportion est enrichie dans l’intestin (15 %) par rapport à celle du sang et de la lamina propria (5 %) avec de larges variations individuelles (2). La majorité d’entre eux est CD4-CD8- mais peut exprimer le CD8αα. Les LIE TCRγδ sont considérés comme des sentinelles capables de réagir rapidement aux agressions notamment à travers la reconnaissance de molécules induites par le stress comme MICA et MICB (11). Comme pour les LIE TCRαβ, le répertoire est différent d’un individu à l’autre mais conservé sur toute la hauteur de l’intestin (12).

Les lymphocytes intraépithéliaux CD7+CD3-

Ils n’expriment ni le CD3 de surface ni le récepteur T (LIE CD3-TCR-) et sont CD4-, CD8- et CD103+. Ces LIE représentent environ 10 % des LIE chez l’adulte sain (2-20 %) et 30 % à 40 % chez l’enfant. Leur nature reste controversée et semble être hétérogène. Ils pourraient correspondre à des précurseurs T possédant un CD3 intra-cytoplasmique ou à des cellules NK (13).

Fonctions des lymphocytes intraépithéliaux intestinaux

Les LIE de l’intestin sont capables d’exercer une activité cytotoxique à travers le largage de molécules cytotoxiques comme la perforine et les granzymes ou par l’induction d’apoptose des cellules cibles à travers l’expression du TNF (tumor necrosis factor) ou du ligand de Fas (ou CD95). L’activation cytotoxique des LIE conventionnels nécessite l’activation du récepteur T (14). L’activation de la cytotoxicité dans les LIE TCRγδ non conventionnels peut se faire à travers le récepteur T mais également à travers des récepteurs NK dits activés. Les récepteurs NK présents sur les LIE T humains apparaissent essentiellement comme récepteurs modulant positivement (NKG2D, CD94/NKG2C, CDw101, CD160) ou négativement (CD94/NKG2A) l’activation du TCR, plutôt que comme des molécules NK autonomes (3). Les LIE humains sont capables de synthétiser de nombreuses cytokines aux activités pro-inflammatoires (IFNγ, TNF) ou anti-inflammatoires (TGF-β, IL-10). Les ARN des cytokines IL-2, IL-8, IFN-γ, TNF-α et IL-1β ont été détectés dans les LIE fraîchement isolés de l’intestin (15).

Les travaux réalisés chez la souris suggèrent que les LIE conventionnels participent comme les LT périphériques à l’immunité adaptative. Ils pourraient favoriser l’éradication spécifique des agents pathogènes et mettre en place une mémoire immunitaire prévenant les réinfections (10). L’étude de la réponse à des pathogènes dans plusieurs modèles expérimentaux a montré effectivement l’activation des LIE TCD8+ TCRαβ en réponse à des réovirus ou à toxoplasma gondii (16).

Les LIE non conventionnels ont également un rôle de défense immunitaire tels que les LIE γδ considérés comme des sentinelles et participent aux défenses de la barrière épithéliale à travers la production de peptides microbicides (lectine bactéricide RegIIIγ) (17) et/ou favorisent la réparation de l’épithélium par la production de KGF (Keratinocyte growth factor) (18). Leur mode de reconnaissance diffère de celui des LIE TCRαβ car il ne nécessite ni apprêtement antigénique ni interaction avec les molécules classiques du CMH. Leurs ligands dans l’intestin humain restent mal définis. Les LIE γδ utilisant la chaîne Vδ1 pourraient reconnaître des molécules induites dans l’épithélium par le stress MICA et MICB, reconnaissance qui serait facilitée par le marqueur NKG2D capable d’interagir avec ces molécules (10).

Critères histologiques de l’hyperlymphocytose intraépithéliale duodénale

Dans l’intestin grêle, l’hyperlymphocytose intra-épithéliale a été définie initialement par une augmentation de plus de 30 LIE pour 100 cellules épithéliales définissant le stade I de la classification de Marsh (19). Des études plus récentes proposent une limite à 20-25 LIE pour 100 cellules épithéliales (20). Une augmentation des LIE peut être observée à tous les niveaux du tractus gastro-intestinal. Dans l’estomac, la gastrite lymphocytaire est définie par un taux de LIE supérieur à 25 LIE pour 100 cellules épithéliales. Dans le côlon, la colite lymphocytaire est définie par un taux de LIE supérieur à 20 pour 100 cellules épithéliales (21). Les LIE peuvent d’ailleurs être augmentés simultanément dans tout l’intestin avec gastrite, duodénite et colite lymphocytaires associées (22). Outre la réalisation de biopsies duodénales, le bilan d’une hyperlymphocytose duodénale implique de vérifier l’absence de gastrite et colite lymphocytaire associées par la réalisation systématique de biopsies gastriques et iléocolique étagées. Le développement des techniques d’isolement des LIE de l’intestin grêle et de phénotypage par cytométrie de flux sur les LIE fraîchement isolés ou par immunohistochimie sur lames (compte des LIE facilité par le marquage CD3) couplées aux techniques d’études des réarrangements des chaînes du récepteur T par PCR Multiplex a permis de mieux caractériser les LIE en pathologie digestive humaine (22).

Causes d’hyperlymphocytose intraépithéliale duodénale non cœliaque

L’ensemble des causes d’hyperlymphocytose intraépithéliale sont résumées dans le tableau.

Groupe étiologique
Infections Helicobacter pylori, Listeria monocytogenes Toxoplasma gondii, Giardia lamblia

Enterovirus (Norovirus, Sapovirus, Astrovirus, Aichivirus…)

Inflammation Maladie de Crohn
Autoimmunité Déficit primitif en Ig Entéropathies autoimmunes

Déficit immunitaire commun variable

Médicaments AINS, Sartans, Immunothérapies anti-tumorales
Lymphoproliférations Lymphoproliférations T (lymphoproliférations T CD4+ du chorion, MEITL) et NK indolentes

Tableau : Principales causes d’hyperlymphocytose duodénale non coeliaque

Hyperlymphocytose duodénale et maladies infectieuses

L’augmentation des LIE s’observe au cours de diverses infections intestinales, bactériennes, virales ou parasitaires. Elle témoigne de leur implication dans les mécanismes de défense contre les agents infectieux comme Helicobacter pylori, Listeria monocytogenes, Toxoplasme gondii, Giardia lamblia ou rotavirus (16, 23, 24). La recherche d’Helicobacter pylori doit s’appuyer sur les techniques de PCR et de cultures pour augmenter la sensibilité de détection (25). Giardia lamblia (ou duodenalis) est un parasite cosmopolite fréquent transmis par voie oro-fécale via l’ingestion de kystes. La prévalence de l’infection par G.lamblia est évaluée entre 2 % et 5 % dans les pays développés et entre 4 et 42 % dans les pays en voie de développement (24). Les groupes à risque incluent les enfants et les personnes immunodéprimées comme les sujets avec déficit primitif en immunoglobuline (Ig) A (24). Dans une étude histopathologique de 30 cas de lambliase une augmentation des LIE intestinaux était observée chez 63 % des patients, associée ou non à des lésions d’atrophie villositaire (26).

Une hyperlymphocytose intra-épithéliale marquée (>70 LIE/100 CE) est observée dans les lésions histologiques de l’intestin des malades ayant une sprue tropicale. L’absence de pathogène trouvé au stade chronique peut rendre le diagnostic différentiel difficile avec une maladie cœliaque et doit conduire à l’éliminer notamment par la recherche de l’haplotype de susceptibilité HLA-DQ2/8. Les lésions histologiques avec hyperlymphocytose intraépithéliale et atrophie villositaire partielle sont toutefois plus marquées au niveau iléal contrastant avec les lésions cœliaques qui prédominent habituellement dans le grêle proximal. Le contexte (pays en zone d’endémie, anticorps cœliaques négatifs) aide également au diagnostic (27). Parmi les infections, il faut rechercher celles causées par les virus responsables de gastroentérites tels que les entérovirus, le norovirus ou le rotavirus en particulier chez les patients avec déficit immunitaire ou sous immunosuppresseurs au long cours en raison d’un défaut de clairance (28).

Lymphocytoses duodénales au cours des entéropathies inflammatoires et auto-immunes

Il est nécessaire d’éliminer une maladie cœliaque par recherche des anticorps anti-transglutaminase sériques (avec dosage des IgA totales) et la réalisation de deux biopsies dans le bulbe et 4 biopsies dans la deuxième partie du duodénum. En effet une sérologie positive et une hyperlymphocytose intraépithéliale duodénale significative, supérieure à 30 LIE pour 100 cellules épithéliales, attestent le diagnostic de maladie cœliaque au stade I de la classification de Marsh (19). Après avoir éliminé ce diagnostic, il faut envisager une autre entéropathie inflammatoire ou auto-immune.

Maladie de Crohn

Même si les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin sont surtout marquées par une inflammation du chorion, une augmentation des LIE intestinaux, en particulier des LIEγδ, a été trouvée au cours de la maladie de Crohn (16). Il est nécessaire de s’assurer d’une sérologie cœliaque négative (anticorps anti-transglutaminase IgA & IgG et anti-endomysium IgA) puisqu’il existe une association entre maladie de Crohn et maladie cœliaque (29).

Entéropathies auto-immunes et associées aux déficits primitifs en immunoglobulines

Une augmentation non cœliaque des LIE doit également faire chercher une entéropathie auto-immune associée ou non à un déficit primitif en immunoglobulines. L’augmentation des LIE est généralement plus modérée qu’au cours de la maladie cœliaque (30). La présence d’IgA anti- transglutaminase dans 30 % des cas rend difficile l’élimination du diagnostic de maladie cœliaque. Dans notre expérience, en cas d’hyperlymphocytose duodénale importante, on observe plus fréquemment une gastrite et/ou une colite lymphocytaire associées (31). Le diagnostic repose sur la mise en évidence d’anticorps anti-entérocyte ou dirigés contre l’antigène entérocytaire de 75 KD, AIE75KD (31). L’étude phénotypique des LIE réalisée sur 4 entéropathies auto-immunes de l’adulte montrait un phénotype activé NKG2C, CD57+ mais également un faible taux de LIEγδ qui contrastait avec l’élévation habituelle des LIEγδ de la maladie cœliaque (31). Récemment, des outils génétiques ont été développés pour aider au diagnostic d’entéropathie, en particulier lorsque les patients sont résistants au régime sans gluten avec des IgA anti-transglutaminase positifs et présence de l’haplotype HLA-DQ2/8 de susceptibilité à la maladie cœliaque. Grâce à un panel de séquençage ciblé « Entéropathie » nous avons rapporté chez 48 patients avec entéropathie auto-immune la présence d’un variant génétique pathogénique chez 42 % d’entre eux. Les gènes concernés sont : STAT1, STAT3, LRBA, CTLA4, ICOS, TNFRSF13B, TNFAIP3, NFKB1, C1S (32). Les entéropathies auto-immunes surviennent fréquemment au cours des déficits primitifs en immunoglobulines. Le diagnostic de déficit immunitaire commun variable (DICV) repose sur la notion d’infections ORL et broncho-pulmonaires à répétition et une hypogammaglobulinémie sérique avec diminution de 2 déviations standard d’au moins 2 classes d’immunoglobulines (Ig) IgA, IgG et/ou IgM (33). Dans notre cohorte de 41 patients avec DICV et symptômes digestifs, 76 % des patients présentaient une hyperlymphocytose intestinale intraépithéliale sur leurs biopsies duodénales (33). Une hyperlymphocytose CD8+ présente dans le sang veineux périphérique était prédictive de l’hyperlymphocytose intestinale pouvant laisser suggérer que l’augmentation des LIE CD8+ était le reflet d’une anomalie d’homéostasie lymphocytaire propre au déficit immunitaire (33). Des colites lymphocytaires sont fréquemment associées (23 %). Le typage HLA-DQ2 de susceptibilité de la maladie cœliaque était observé chez 77 % des patients et ne constituait donc pas une aide diagnostique. En revanche, la négativité des anticorps de la maladie cœliaque, et la raréfaction plasmocytaire du chorion permettent de distinguer l’entéropathie des DICV de la maladie cœliaque (33).

Entéropathies médicamenteuses

La prise répétée d’anti-inflammatoires non stéroïdiens est pourvoyeuse de lésions de duodénite avec hyperlymphocytose intraépithéliale (34). L’entéropathie à l’olmésartan, inhibiteur du récepteur de l’angiotensine 2 peut mimer une maladie cœliaque en raison de l’hyperlymphocytose intraépithéliale et des lésions d’atrophie villositaire. Toutefois, certaines caractéristiques histologiques (lésions d’apoptose glandulaire) et sérologiques (négativité des anticorps cœliaques, positivité des anticorps anti-entérocyte ou anti-AIE 75KD observée chez 40 % des patients) la rapprochent davantage des entéropathies auto-immunes. L’âge (en moyenne 70 ans) et la notion de prise d’olmésartan sont des éléments diagnostiques clés. Dans notre expérience, l’hyperlymphocytose intraépithéliale duodénale était modérée (30-40 %) à l’exception d’un patient avec hyperlymphocytose élevée (100 %) qui avait également une gastrite lymphocytaire (31). Des cas beaucoup plus rares ont été observés avec d’autres sartans tel que l’irbesartan (35).

Des lésions d’hyperlymphocytose intraépithéliale duodénale avec infiltration lymphoplasmocytaire du chorion pouvant être associées à des lésions d’atrophie villositaire ont été observées avec l’utilisation des anticorps anti-PD-1 utilisés dans le cadre d’une immunothérapie anti-tumorale (36).

Lymphocytes intraépithéliaux et lymphoproliférations intestinales non cœliaques

L’intestin est une localisation extra-ganglionnaire fréquente des lymphomes périphériques (37, 38). Le développement des techniques de cytométrie de flux permet maintenant un phénotypage complet des LIE isolés de l’intestin et permet la caractérisation des proliférations clonales à petites cellules telles que des proliférations NK ou CD4 du chorion, difficiles à identifier par immunohistochimie seule. Les lymphoproliférations T CD4+ du chorion correspondent à une prolifération clonale à petites cellules CD4+ du chorion intestinal (39) qui peut envahir l’épithélium causant un enrichissement épithélial en lymphocytes T CD4+ entraînant une baisse relative des LIE CD8+ et conférant ainsi un aspect de trou phénotypique. Cette lymphoprolifération complique exceptionnellement une entéropathie sous-jacente. Son diagnostic repose sur l’immunohistochimie et l’isolement des LIE avec mise en évidence d’un Vbeta spécifique qui permet de suivre la population clonale (39). Il existe une atrophie villositaire habituellement partielle et la présentation clinique est celle d’un syndrome de malabsorption avec diarrhée (39).

À côté de l’enteropathy-associated T-cell lymphoma (EATL) de type I qui représente 5 % des lymphomes T périphériques, associé à la maladie cœliaque et le plus fréquent des lymphomes intestinaux primitifs dans les pays occidentaux, a été décrit l’EATL de type 2 plus récemment appelé MEITL (monomorphic epitheliotropic intestinal T-cell lymphoma) (40). Le MEITL est caractérisé par une prolifération monomorphe de cellules de taille petite à moyenne CD3+, CD8+/-, TCRαβ+/-, CD57-, CD4-, CD5-, TiA1+, présentant des réarrangements du TCR et exprimant CD56. Il n’existe pas de lien prouvé avec une maladie cœliaque. Leur présentation clinique est celle d’une entéropathie sévère avec diarrhée et syndrome de malabsorption. Une étude combinant une hybridation génomique comparative et une étude du génotype HLA-DQB1 suggèrent que les MEITL représentent une entité distincte des lymphomes compliquant une maladie cœliaque. En effet, 47 % des cas ne sont pas associés au génotype HLA DQ2/DQ8. Il existe des anomalies moléculaires distinctes suggérant une voie de lymphomagénèse distincte des EATL classiques de type I (40).

Enfin le MEITL est plus fréquent en Asie chez l’homme et survient généralement au cours de la cinquantaine (41).

Démarche diagnostique

La démarche diagnostique d’une hyperlymphocytose intraépithéliale duodénale non liée à l’intolérance au gluten est résumée dans la figure.

Figure : Démarche diagnostique devant une hyperlymphocytose intraépithéliale duodénale

Bilan endoscopique et réalisation des biopsies digestives

Il est nécessaire de réaliser au minimum une relecture anatomopathologique des biopsies digestives déjà réalisées et en général de renouveler le bilan endoscopique : fibroscopie œsogastro-duodénale, iléocoloscopie avec biopsies étagées gastriques, duodénales et iléocoliques. Un examen complémentaire par vidéocapsule endoscopique peut être utile pour apprécier d’éventuelles lésions associées comme des ulcérations aphtoïdes qui pourraient orienter vers une maladie de Crohn grêlique, en particulier lorsque l’aspect macroscopique de la muqueuse vue en coloscopie est sans anomalie (42).

L’aspect macroscopique des différentes entéropathies avec hyperlymphocytose duodénale est généralement non spécifique. Il peut exister un aspect en mosaïque, crénelé, fissuraire de la muqueuse duodénale en cas d’atrophie villositaire associée mais également des ulcérations comme dans la maladie de Crohn. Les lésions histologiques pouvant être hétérogènes, il est donc nécessaire de réaliser 2 biopsies dans le bulbe et 4 au minimum dans la deuxième partie du duodénum pour l’étude anatomopathologique. Si des études de clonalité T et B sont faisables sur biopsies en paraffine (1 au minimum) il ne faut pas hésiter à réaliser des biopsies congelées (au moins 2) pour la recherche de mutations somatiques par TNGS (Targeted Next Generation Sequencing). L’identification des mutations peut permettre de guider la prise en charge thérapeutique des lymphoproliférations intestinales.

S’il est souvent facile d’identifier directement le pathogène sur coupe comme G.lamblia, il peut être nécessaire d’utiliser des conditionnements spécialisés pour d’autres recherches microbiologiques comme les mises en cultures. La recherche d’entérovirus tel que le norovirus peut se faire par PCR sur biopsies digestives endoscopiques.

L’expertise anatomopathologique est essentielle puisque certains critères histopathologiques aident au diagnostic des causes inflammatoires et auto-immunes comme les granulomes sans nécrose caséeuse des maladies de Crohn et la raréfaction plasmocytaire du chorion associée aux entéropathies des patients avec déficit primitif en immunoglobulines.

Le diagnostic des lymphoproliférations intestinales en particulier « indolentes » à petites cellules reste histologiquement difficile. Il n’existe habituellement pas de trouble architectural marqué et les études complémentaires immunohistochimiques sont indispensables au diagnostic. Au cours des lymphoproliférations CD4+, le marquage CD3, CD8, CD4 permet l’identification d’un excès de lymphocytes CD4+ dans le chorion qui infiltrent l’épithélium intestinal habituellement riche en lymphocytes intraépithéliaux CD3+CD8+. Il existe donc un excès de lymphocytes CD3+CD8- donnant un aspect de trou phénotypique qui peut faire, avec la présence d’un clone T identifié par PCR, poser en première intention le diagnostic de sprue cœliaque réfractaire clonale (de type II). La différence majeure réside sur la positivité CD4+ de ces lymphocytes intraépithéliaux CD3+CD8- au cours de ces lymphoproliférations, qui sont négatifs pour le CD4 au cours de la sprue réfractaire de type II. En plus de l’étude immunohistochimique sur coupes, l’étude phénotypique en cytométrie de flux des lymphocytes isolés de l’intestin est très utile pour préciser le type de lymphoproliférations à petites cellules (39).

Bilan complémentaire

Les recherches microbiologiques complémentaires comportant des coprocultures et examens parasitologiques des selles sont généralement réalisés en complément des recherches sur biopsies. Les recherches de virus (norovirus…) par PCR peut être réalisée sur échantillon de selles. Le dosage des anticorps anti-entérocyte ou anti-AIE 75kDa est utile au diagnostic d’entéropathie auto-immune. L’absence de ces anticorps anti-entérocyte ne permet toutefois pas d’écarter le diagnostic, principalement en raison de l’association possible à un déficit immunitaire primitif. Alors que le diagnostic du déficit immunitaire acquis (sérologie VIH ou contexte de prise au long cours d’immunosuppresseurs) est assez simple, le déficit immunitaire primitif peut être de diagnostic plus difficile chez l’adulte. La réalisation d’une électrophorèse des protéines sériques est recommandée pour dépister un déficit primitif en Ig en montrant typiquement une hypogammaglobulinémie d’intensité variable concomitante d’un taux d’albumine normal écartant ainsi l’hypothèse d’une hypogammaglobulinémie secondaire à une entéropathie exsudative. Le bilan comprend aussi une numération et un immunophénotypage des sous populations lymphocytaires T, B et NK, l’évaluation des réponses vaccinales par tests fonctionnels appropriés ainsi qu’un dosage des sous classes d’Ig (IgA, IgG, IgM et sous classes d’IgG). Après le déficit sélectif en IgA, le déficit immunitaire commun variable (DICV) est le plus fréquent des déficits de l’immunité humorale et est caractérisé par une diminution d’au moins deux déviations standards de deux à trois sous-classes d’Ig. Le diagnostic est également évoqué devant des infections ORL et broncho-pulmonaires à répétition pouvant conduire à une dilatation des bronches (33).

Les examens d’imagerie du grêle (Entéro-scanner, entéro-IRM) sont utiles au diagnostic et nécessaires avant la réalisation d’une vidéocapsule endoscopique en raison des risques de sténoses en cas de pathologie Crohnienne ou lymphomateuse. Le Pet-Scanner est utile pour le suivi des lymphoproliférations intestinales indolentes et en particulier pour détecter précocement la transformation en lymphomes invasifs pourvoyeurs d’intenses foyers de fixation (39).

Traitement

Le traitement de l’entérite infectieuse repose sur le traitement de l’agent infectieux responsable. Le traitement des lambliases repose sur les imidazolés, métronidazole et tinidazole dont les cures peuvent être répétées chez l’immunodéprimé (23, 24). Le traitement de la sprue tropicale requiert classiquement l’utilisation de cyclines, les tétracyclines étant les antibiotiques les plus couramment utilisés (43). Plus rarement, les sulfamides et les fluoroquinolones sont employés (44). La durée du traitement n’est pas codifiée pouvant s’étendre de quelques semaines à quelques mois, parfois supérieure à 6 mois pour les malades vivant en zone d’endémie ayant une maladie prolongée (44). Le risque de récidive existe essentiellement pour les malades vivant en zone tropicale ce qui nécessite un suivi prolongé (44, 45). Le traitement de la pullulation microbienne utilise également un traitement antibiotique dont l’efficacité permet de confirmer le diagnostic. Les fluoroquinolones, l’acide clavulanique- amoxicilline, le métronidazole et la rifaximine sont les plus employés. L’utilisation des probiotiques pourrait aussi accélérer la guérison (46). Le traitement des entéropathies médicamenteuses repose sur l’arrêt du médicament responsable. Toutefois, il est souvent nécessaire de recourir aux corticoïdes généraux, voire à l’administration d’anticorps anti-TNF-alpha dans les entérocolites induites par les immunothérapies anti-tumorales.

Lorsque l’atteinte du grêle est isolée, on peut envisager le recours au budésonide qui peut être utilisé pour raccourcir l’évolution des entéropathies aux sartans (31).

Le traitement des causes inflammatoires et auto-immunes d’hyperlymphocytose intraépithéliale repose sur les corticoïdes locaux et généraux et traitements immunosuppresseurs. Le traitement de première intention des entéropathies auto-immunes consiste en l’ingestion du budésonide en open capsule (le patient avale le contenu de la gélule en le mâchant préalablement pour permettre l’action du budésonide dans le grêle proximal) (32). En cas de déficit en Ig associé, la supplémentation en Ig n’a d’effet ni sur la fréquence des infections gastro-intestinales ni sur les lésions spécifiques comme l’atrophie villositaire intestinale (33). Le recours aux immunosuppresseurs paraît justifié pour les entéropathies auto-immunes cortico- résistantes ou dépendantes. Parmi eux, la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus et le cyclophosphamide ont été très utilisés avant l’apparition des anticorps anti-TNF-alpha avec une efficacité variable (47). L’identification de variants génétiques pathogéniques des entéropathies auto-immunes permet le recours aux thérapies ciblées dans certains cas. Dans notre série l’identification d’un variant pathogénique chez 20 des 48 patients a permis l’introduction d’une thérapie ciblée chez 8 d’entre eux notamment par abatacept, agoniste de CTLA-4 chez des patients avec mutation perte de fonction de CTLA-4 ou LRBA et par inhibiteurs de JAK chez des patients avec mutation activatrice de STAT-1 ou STAT-3 (32). Une régression totale d’hyperlymphocytose duodénale et colique a notamment été observée avec l’utilisation du ruxolitinib, inhibiteur de JAK1,2 chez une jeune patiente avec mutation constitutive de STAT-3 (48).

Le pronostic des MEITL reste sombre en raison de leur faible chimiosensibilité. Il n’existe pas de traitement codifié pour les lymphoproliférations indolentes. Les corticoïdes et les anticorps anti-CD52 peuvent induire une rémission clinique (39). Il existe toutefois un risque de transformation en lymphome de haut grade (39). L’identification des mutations acquises par TNGS et/ou cytogénétique peut être utile pour guider la thérapeutique (39, 49).

Conclusion

L’étude des lymphocytes intestinaux révèle leur hétérogénéité et implication en pathologie digestive. Après avoir éliminé une maladie cœliaque, il faut rechercher d’autres entéropathies auto-immunes et inflammatoires comportant des lésions histologiques d’hyperlymphocytose duodénales.

L’interrogatoire et l’origine géographique peuvent orienter facilement vers une cause infectieuse ou médicamenteuse. Le diagnostic d’entéropathie auto-immune et de lymphoproliférations indolentes est plus difficile et nécessite la réalisation d’examens complémentaires spécialisés. Le traitement de ces deux entités reste mal codifié et implique souvent en première intention le budésonide. La réalisation d’études génétiques constitutionnelles permet maintenant d’envisager des thérapies ciblées dans les entéropathies auto-immunes et le séquençage ciblé somatique par TNGS celui des lymphoproliférations indolentes.

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