Intolérance, hypersensibilité, allergie au gluten : comment s’y retrouver ?

Objectifs pédagogiques

• Savoir différencier allergie, intolérance et hypersensibilité au gluten
• Savoir diagnostiquer ces 3 entités
• Savoir rechercher les pathologies associées
• Connaître les indications et les modalités du bilan de surveillance
• Connaître la prise en charge thérapeutique dans chaque cas

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Nous vous invitons à tester vos connaissances sur l’ensemble des QCU tirés des exposés des différents POST'U. Les textes, diaporamas ainsi que les réponses aux QCM seront mis en ligne à l’issue des prochaines journées JFHOD.

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Liens d’intérêt

Dr SCHÄR : conférencier ; aide matérielle pour une étude clinique (fourniture d’aliments sans gluten)

Mots-clés

symptomatologie digestive ; immunité ; blé

Abréviations

WGA : Wheat-Germ Agglutinin ; LTP : Lipid Transfer Protein ; ATIs : Amylase-trypsin inhibitors ; MC : maladie cœiaque ; AINS : Anti- inflammatoires non stéroïdiens ; HLA : Human Leukocyte Antigen – complexe majeur d’histocompatibilité ; IFN : interferon ; IL : interleukine ; LIE : lymphocytes intra-épithéliaux ; SGNC : Sensibilité au Gluten Non Cœliaque ; SBNC : Sensibilité au Blé Non Cœliaque ; FODMAPs : Fermentable Oligosaccharides, Disaccharides, Monosaccharides And Polyols ; SII : Syndrome de l’Intestin Irritable ; TPO : test de provocation orale ; Tg : transglutaminase ; EMA : anti-endomysium ; DGP : deamidated gliadin peptide ; RSG : régime sans gluten ; GSRS : Gastrointestinal Symptom Rating Scale ; FOGD : Fibroscopie oesogastroduodénale ; AFDIAG : association française des intolérants au gluten.

Introduction

Le blé est une des principales céréales consommées dans les pays occidentaux avec le riz, le maïs et l’orge et il constitue la principale source de gluten de notre alimentation. Le grain de blé est composé de vitamines notamment du groupe B, de minéraux, de fibres, de lipides, de glucides, tels les fructanes (polymères de fructose) et surtout l’amidon, et de diverses protéines (figure 1). Les protéines majeures du grain de blé sont les prolamines, elles-mêmes divisées en 2 classes, les gluténines et les gliadines. Elles forment une matrice plus ou moins compacte avec les grains d’amidon et ont la particularité d’être totalement insolubles dans l’eau. Ces prolamines sont à l’origine du gluten quand elles sont en présence d’eau et de forces mécaniques ; le gluten n’existe pas en tant que tel dans le grain de blé. Le germe de blé contient des agglutinines (WGA – Wheat-Germ Agglutinin) qui protègent le grain contre les insectes, bactéries et parasites. Enfin, le blé contient aussi des albumines et des globulines, protéines solubles, parmi lesquelles certaines ont un rôle métabolique et participent au développement du grain, d’autres sont des enzymes intervenant dans la germination, d’autres encore assurent des fonctions de protection du grain comme les Lipid Transfer Protein (LTP), les thionines à activité fungique, ou encore les Amylase-Trypsin Inhibitors (ATIs) qui protègent contre l’activité hydrolytique des sucs digestifs des insectes parasites. Les agglutinines, globulines et albumines peuvent se retrouver en partie insérées dans le gluten lors de sa formation. Les caractéristiques biochimiques de toutes ces protéines sont à l’origine d’une résistance à la dénaturation thermique et aux enzymes protéolytiques digestives humaines (1). Ces diverses protéines du blé sont reconnues comme étant impliquées dans diverses réactions digestives et/ou extradigestives indésirables dans le cadre d’une allergie, ou d’une maladie cœliaque et, de façon encore controversée, dans la sensibilité au gluten/blé non cœliaque non allergique de description plus récente.

Figure 1 : Allergènes du blé – adapté de Ricci et al 2019 (9) et de (1)

Hypersensibilité, allergie et intolérance alimentaires – mise au point nosologique

Les réactions adverses aux aliments désignent l’ensemble des réactions aux aliments et additifs alimentaires ; elles sont multiples et variées et relèvent de différents mécanismes (toxiques, non toxiques, immunologiques ou non immunologiques). On trouve dans la littérature différentes classifications de ces réactions adverses avec une utilisation parfois différente de la même terminologie apportant de la confusion (2, 3) (figure 2). L’hypersensibilité alimentaire est un terme général qui regroupe l’ensemble des réactions indésirables non toxiques déclenchées par l’ingestion d’un aliment, dont le mécanisme physiopathologique peut être soit immunologique, comme l’allergie alimentaire ou la maladie cœliaque, soit non immunologique, comme l’intolérance au lactose.

Figure 2 : Classification des réactions adverses aux aliments – adaptée de (2) et (3)

L’allergie alimentaire implique toujours un mécanisme immunologique avec une réponse immunitaire excessive et spécifique induite contre certaines protéines antigéniques, les allergènes, contenues dans l’aliment. Ces allergènes alimentaires sont encore appelés trophallergènes. La réponse immunitaire inappropriée au contact de l’allergène est la conséquence de la rupture ou du manque d’induction de la tolérance orale, mécanisme immunitaire suppressif qui permet de tolérer ces protéines alimentaires (2). L’allergie alimentaire survient chez des sujets génétiquement prédisposés ou « atopiques » mais résulte d’interactions complexes entre le système immunitaire de l’hôte, l’aliment et différents facteurs environnementaux. Dans la classification de Gell et Coombs, les allergies alimentaires sont des réactions d’hypersensibilité soit de type I, i.e. hypersensibilité immédiate à médiation IgE, les plus fréquentes, soit de type IV, i.e. hypersensibilité retardée à médiation cellulaire) (4).

L’intolérance alimentaire est une réaction adverse d’ordre non immunologique qui peut être :

• métabolique : soit par déficit d’activité enzymatique (intolérance au lactose, par déficit en lactase, ou au sucrose due à un déficit de la saccharase- isomaltase), soit par défaut de transporteur (intolérance au fructose).
• pharmacologique : ce sont les fausses allergies alimentaires ou réactions pseudo-allergiques alimentaires comme l’intolérance aux amines biogènes (aliments riches en histamine, tyramine) ou les réactions histaminiques liées à des substances histamino-libératrices activant de façon non spécifique les mastocytes par un mécanisme non allergique.
• de mécanismes inconnus

Allergie, intolérance et hypersensibilité associées au gluten – Définitions

Dans le cadre des réactions adverses liées au gluten, l’utilisation de termes « allergie », « intolérance » et « sensibilité » n’est pas toujours superposable à leur définition générale et est source de confusion dans la communauté médicale comme dans le grand public (figure 3).

Figure 3 : Pathologies digestives liées au blé

L’allergie au blé

Il faut parler d’allergie au blé et non au gluten puisqu’elle implique diverses protéines du blé et non seulement celles formant le gluten, et actuellement, plus de 20 allergènes du blé ont pu être répertoriés (5). Il s’agit bien d’une allergie telle que définie ci-dessus avec l’implication d’un mécanisme immunologique. Le blé est un des huit aliments reconnus responsables de la majorité des réactions allergiques alimentaires, notamment chez l’enfant, avec le lait de vache, l’œuf, le soja, la cacahuète, les noix/noisettes, le poisson et les crustacés (6). Il existe également des allergies aux isolats/hydrolysats de gluten, produits dérivés du gluten utilisés dans l’industrie agroalimentaire, qui peuvent être isolées ou associées à une allergie au blé.

Les allergies alimentaires au blé peuvent se manifester sous trois formes (7, 8, 9) :

• l’allergie alimentaire « classique » IgE-médiée avec symptomatologie digestive, cutanée et possiblement respiratoire qui semble plutôt liée aux LTP (Tri a 14) et aux gliadines. Cette forme se rencontre beaucoup plus rarement chez l’adulte que chez l’enfant.
• l’anaphylaxie au blé induite par l’exercice physique qui est une forme particulière d’allergie au blé IgE médiée rencontrée plus communément chez l’adulte et chez l’adolescent (10). Elle serait plutôt liée à la gliadine D-5 (Tri a 19) et aux Cette réaction allergique nécessite la conjonction de deux facteurs, l’ingestion de blé et la pratique d’une activité physique alors que, séparément, ces deux facteurs ne provoquent aucune réaction adverse. D’autres cofacteurs que l’exercice physique comme les AINS et l’alcool peuvent également favoriser cette forme particulière d’allergie au blé. Plusieurs hypothèses physiopathologiques ont été avancées pour expliquer l’induction de symptômes allergiques en présence de cofacteurs et celle qui semble la plus probable, au vu d’études récentes, est une augmentation de la perméabilité intestinale par relâchement des jonctions serrées en lien avec l’inhibition de la production de prostaglandines dans les entérocytes (11, 12).
• l’allergie alimentaire non-IgE médiée, qui semble de plus en plus fréquente chez l’enfant notamment le nourrisson, responsable de manifestations digestives chroniques sous forme d’une entéropathie (la maladie cœliaque étant le diagnostic différentiel principal) ou encore d’une œsophagite ou d’une gastroentérite à éosinophiles qui ne seront pas traitées dans cet article.

L’intolérance au gluten

L’intolérance au gluten est un terme mal approprié au vu de ce qui est énoncé plus haut puisqu’il désigne la maladie cœliaque (MC), qui est une pathologie induite par un mécanisme immunologique. La MC est une entéropathie d’origine auto-immune, avec une prévalence actuelle de l’ordre de 1 % en Europe et aux États-Unis (13). La toxicité du gluten est favorisée par une prédisposition génétique liée, au moins en partie, aux gènes codant pour le complexe majeur d’histocompatibilité (HLA) de classe II (13, 14). Les protéines impliquées dans la pathogénie de la MC sont les prolamines du blé, du seigle et de l’orge, qui sont riches en deux acides aminés, la proline (30 %) et la glutamine (15 %). Dans l’avoine, les prolamines sont présentes en bien moindre quantité (5 à 15 %) et cette céréale semble donc pouvoir être tolérée par une majorité des malades.

La physiopathogénie de la MC implique une réponse immune à la fois adaptative et innée (14). La gliadine, fraction immunogène du gluten, résiste à la protéolyse intraluminale et les fragments incomplètement digérés de gliadine peuvent traverser la paroi intestinale par voie paracellulaire ou transcellulaire. Les molécules HLA-DQ2 (près de 95 % des patients) et HLA-DQ8 (5 %), présentes sur les cellules dendritiques, ont une affinité particulière pour la gliadine déaminée par la transglutaminase intestinale, et forment avec elle des complexes reconnus par les lymphocytes T CD4+ (13, 14). Ainsi, l’entrée de la gliadine et en particulier son fragment peptidique 33-mer, déclenche la réponse immune adaptative avec l’activation des lymphocytes T, la production d’interféron gamma (IFN-□), cytokine pro-inflammatoire, et la stimulation des lymphocytes B qui produisent différents anticorps (anti-transglutaminase, anti-gliadine, anti-réticuline, anti-endomysium). La réponse immune innée, elle, est caractérisée par la production anormale d’interleukine 15 (IL-15), cytokine pro-inflammatoire, responsable de l’augmentation du nombre de lymphocytes intra-épithéliaux (LIE) et de la destruction des cellules épithéliales par ces LIE d’où l’atrophie villositaire (14). Une augmentation de la perméabilité intestinale et l’existence d’une dysbiose intestinale pourraient être de potentiels facteurs favorisant la survenue de la pathologie (15).

L’hypersensibilité au gluten

À partir de 2009, de nombreuses publications font état d’une nouvelle entité clinique initialement dénommée la sensibilité au gluten non cœliaque – SGNC (Non Celiac Gluten Sensitivity – NCGS) définie comme un syndrome associant symptômes digestifs et extradigestifs liés à la consommation de gluten et régressant sous régime sans gluten, après élimination d’une allergie au blé et d’une maladie cœliaque (16, 17). Si les premières publications parlaient de pathologie liée au gluten (18), les résultats d’études ultérieures ont montré que d’autres composants du blé (et des autres céréales contenant du gluten) pouvaient être impliqués dans cette pathologie comme les FODMAPs – Fermentable Oligosaccharides, Disaccharides, Monosaccharides And Polyols – et notamment les fructanes (19, 20), ou d’autres protéines telles les ATIs. Aussi, il est admis actuellement d’appeler ce syndrome « Sensibilité au Blé Non Cœliaque – SBNC » (Non Celiac Wheat Sensitivity-NCWS) (17, 21). La relation entre SBNC et le syndrome de l’intestin irritable (SII) reste encore floue.

En l’absence de biomarqueur diagnostique connu, la prévalence de la SBNC est difficile à déterminée : les études en population générale rapportent une prévalence de 0,5 à 13 %, alors que les études de cohortes de SII rapportent une prévalence globale de 3 à 8 % (22). Beaucoup de patients reliant leurs symptômes à la consommation de blé se mettent d’eux-mêmes au RSG sans consulter un médecin. La prévalence de ces SBNC auto- diagnostiquées est particulièrement élevée chez les patients atteints de SII– 11,3 à 33,6 % (21).

La pathogénie de la SBNC est mal connue. Les différents composants du blé potentiellement impliqués (gluten, ATIs, fructanes) pourraient agir seuls ou en synergie et pourraient activer différents mécanismes impliquant une réponse immune innée et adaptative et/ou une voie métabolique (21).

L’activation de l’immunité systémique, en réponse à une translocation microbienne liée à une altération de la barrière épithéliale intestinale, paraît jouer un rôle dans la pathogénie de la SBNC (23).

Diagnostic de l’allergie au blé, l’intolérance au gluten et l’hypersensibilité au blé

Le diagnostic de ces trois pathologies n’est pas toujours aisé à faire et il peut être parfois difficile de distinguer l’une de l’autre (tableau 1).

Tableau 1 : Caractéristiques principales des pathologies liées au blé pour aider au diagnostic

L’allergie au blé

Anamnèse (5, 8, 22)

L’anamnèse est un élément essentiel du diagnostic.

Chez l’enfant, l’allergie au blé IgE-médiée débute le plus souvent dans la première année de vie. Elle prend la forme d’une allergie alimentaire « classique » et se manifeste le plus souvent moins de deux heures, au maximum quatre heures, après l’ingestion. Elle s’accompagne de divers symptômes typiques tels que brûlures, démangeaisons et gonflement au niveau de la bouche et de la gorge (angiœdème), rhino-conjonctivite, rash cutané (eczéma, urticaire aiguë), bronchospasme, douleurs abdominales avec nausées, vomissements, ballonnement et diarrhée, voire, dans les formes les plus sévères, un choc anaphylactique (rare chez le nourrisson). Comme pour les autres allergies alimentaires, il existe une hérédité élevée avec une histoire familiale de pathologies atopiques. La majorité des enfants souffrent également fréquemment de dermatite atopique modérée à sévère (53-87 %), d’asthme (48-75 %) ou de rhinite allergique (34-62 %) et jusqu’à 90 % des enfants ont des allergies à d’autres aliments associées (9).

Dans l’anaphylaxie au blé induite par l’exercice physique, l’interrogatoire va chercher à mettre en évidence un lien entre la survenue des symptômes et la pratique d’une activité physique, ainsi que les éventuels cofacteurs (alcool, AINS). Il s’agit en général d’un effort physique important au cours d’une activité sportive mais des cas ont été décrits au cours d’efforts modérés. L’allergie est induite par la pratique d’un exercice physique généralement dans les 2 à 4 heures après l’ingestion de blé mais peut aussi survenir lorsque l’ingestion de blé a lieu au décours immédiat d’un exercice physique. De plus, on observe une grande variabilité entre les patients que ce soit pour le délai entre l’ingestion et l’activité physique qui peut aller de 10 minutes à 4 heures ou pour le délai entre le début de l’activité physique et la réaction allergique qui peut aller de 10 minutes à 1 heure ou encore pour la quantité de blé ingérée déclenchant la réaction. L’ingestion de blé est, en revanche, très bien tolérée en l’absence d’effort physique et inversement l’effort physique sans consommation de blé est également très bien toléré. Les symptômes sont variés allant de l’urticaire généralisée au choc anaphylactique, en passant par un angiœdème, une dyspnée, des céphalées ou encore des symptômes digestifs modérés de type nausée, diarrhée et ballonnement. Les hommes et les femmes sont touchés de la même façon. La présence d’une atopie et d’autres allergies associées est plus rare que dans l’allergie IgE-médiée classique de l’enfant (9).

Les allergies au blé non-IgE-médiées sont responsables de manifestations digestives chroniques chez l’enfant avec un âge moyen de début des symptômes de 17 mois. Le tableau clinique correspond à une entéropathie et ressemble à celui de la maladie cœliaque avec une diarrhée chronique, un ballonnement abdominal et cassure de la courbe de poids, mais le plus souvent, les biopsies ne retrouvent qu’une duodénite avec infiltrat inflammatoire non spécifique ou à éosinophiles et dans moins de 2 % des cas une atrophie villositaire partielle. Ces formes allergiques non-IgE- médiées s’observent, la plupart du temps, chez des individus atopiques présentant d’autres maladies allergiques comme l’asthme ou la rhinite allergique.

Examens complémentaires

Le diagnostic d’allergie repose sur les prick-tests cutanés (allergie immédiate IgE-médiée), les patch-tests cutanés (allergie retardée non-IgE-médiée), la détection in vitro d’IgE spécifiques d’allergènes alimentaires (RAST) ou plus récemment, spécifiques d’allergènes moléculaires identifiés (ImmunoCAP^TM, ISAC^TM) et les tests fonctionnels (régime d’éviction et tests de provocation) (5, 8, 22, 25).

Dans le cadre de l’allergie au blé, le prick-test cutané est réalisé soit avec l’aliment natif (une bouillie de farine de blé et eau) soit avec des extraits commerciaux de gluten. Dans l’allergie IgE-médiée, la valeur prédictive négative est excellente, par contre, un test positif ne permet pas de faire la distinction entre allergie et sensibilisation et il existe fréquemment des faux positifs par des réactions croisées avec l’allergie aux pollens de graminées fourragères signant une faible spécificité du prick-test au blé. Les prick-tests sont peu contributifs dans l’allergie au blé non-IgE médiée. Le patch-test au blé semble être un meilleur examen pour affirmer le diagnostic, avec des meilleures sensibilités, spécificité et valeurs prédictives positive et négative que les prick-tests, notamment chez l’enfant, dans le cadre d’une dermatite atopique et dans l’allergie au blé non-IgE-médiée. Les RAST sont plus sensibles que les prick-tests mais peu spécifiques en raison également d’une réactivité croisée avec les pollens de graminées. De plus, leur négativité n’élimine pas la possibilité d’une allergie alimentaire non-IgE-médiée.

Pour le diagnostic de l’allergie IgE-médiée, plusieurs dosages d’IgE spécifiques sont disponibles pour le blé (9, 24) : blé (f4) mais qui ne dose pas les IgE vis-à-vis des prolamines ; gluten (f79) ; gliadine (f98) ; rTri a 14 LTP (f433) qui ne serait positif qu’en cas de sensibilisation au blé et non en cas de sensibilisation aux graminées fourragères ; rTri a 19 □-5 gliadine (f416) qui est hautement fiable et maintenant largement utilisé pour le diagnostic de l’anaphylaxie au blé induite par l’exercice physique, bien qu’il puisse être pris en défaut dans 20 % des cas, et qui peut aussi être positif dans l’allergie au blé IgE-médiée sans anaphylaxie induite par l’exercice ; Tri a aA/TI spécifiques des ATIs. Le résultat des IgE est à confronter à la clinique et aux résultats des prick-tests. Si tous les éléments concordent, la probabilité diagnostique est suffisante pour éviter un test de provocation orale (TPO).

De nouveaux tests fonctionnels émergent : le test d’activation des basophiles in vitro en cytométrie de flux, a une excellente spécificité et une valeur prédictive négative supérieures aux prick-tests et aux IgE. Il n’est pas recommandé en première intention en France mais a un intérêt quand les autres tests donnent des résultats discordants ou non contributifs (5, 24) et il pourrait être une bonne alternative pour les patients à risque élevé de réactions anaphylactiques sévères, les limites d’utilisation étant un accès restreint en dehors des centres spécialisés (25).

Le TPO, effectué en milieu hospitalier, est considéré comme le gold standard pour le diagnostic car seul capable de rendre compte d’une réelle allergie alimentaire et de la différencier d’une simple sensibilisation et aussi le seul moyen de vérifier la guérison de l’allergie (25). Un TPO standardisé en ouvert est généralement suffisant dans la majorité des cas et le TPO en double aveugle contre placebo ne sera réalisé qu’en cas de TPO en ouvert non concluant.

Dans l’anaphylaxie au blé induite par l’exercice physique, le diagnostic repose avant tout sur l’interrogatoire avec la mise en évidence du lien entre ingestion de blé et activité physique et par le dosage des IgE notamment les rTri a 19 □-5 gliadine (f416). Il pourra être conforté par la positivité d’un TPO associant l’ingestion de blé suivi d’un effort physique, avec et sans cofacteur, alors que les tests avec blé seul ou effort seul sont négatifs (9).

Depuis le début des années 2000, des dosages d’anticorps IgG à divers aliments dont le blé sont proposés par divers laboratoires privés à des coûts élevés et non pris en charge par l’assurance maladie. Ces tests IgG ne permettent absolument pas de diagnostiquer une allergie alimentaire ni même une sensibilité alimentaire quelle qu’elle soit. Ces IgG témoignent uniquement d’un contact de l’organisme avec l’aliment. Leur utilisation n’est pas recommandée (25).

L’intolérance au gluten

Le diagnostic de la MC est le plus souvent facile à faire quand la maladie est évoquée, le problème principal est de savoir y penser devant des manifestations cliniques atypiques, non spécifiques ou des anomalies biologiques isolées (13, 14).

Chez l’enfant, la présentation clinique traditionnelle comporte un retard de croissance pondérale et des signes digestifs avec, dans 50 % des cas, une malabsorption à l’origine d’une stéatorrhée et créatorrhée, d’une entéropathie exsudative et de carences (fer, folates, calcium, vitamine D…). On peut observer classiquement une cassure de la courbe de poids vers l’âge de 6 mois après l’introduction des farines. Mais d’autres présentations cliniques sont possibles et de plus en plus reconnues par les pédiatres qu’elles soient digestives (constipation, vomissements, douleurs abdominales) ou extradigestives ; la Société européenne de gastroentérologie et nutrition pédiatrique (ESPGHAN) reconnaît ainsi comme manifestations extra- digestives associées à la MC : hypoplasie de l’émail dentaire, ostéopénie, ostéoporose, retard statural, retard pubertaire, anémie ferriprive, aménorrhée, fatigue, aphtose buccale récurrente, fracture et anomalies biologiques hépatiques (26).

Chez l’adulte (70 % des cas ont plus de 20 ans), la maladie cœliaque peut être diagnostiquée à tout âge, même tardivement (20 % de cas diagnostiqués après 60 ans) et l’obésité n’est pas incompatible avec le diagnostic (17, 27). La forme classique associant diarrhée de malabsorption, amaigrissement voire dénutrition, douleurs abdominales et carences multiples est devenue rare et le diagnostic de MC doit être évoqué devant des formes atypiques avec symptômes extradigestifs isolés (ostéoporose, aphtose buccale récidivante, anémie isolée par carence martiale ou en vitamine B12, élévation des transaminases, arthralgies, troubles neurologiques, troubles de la reproduction…) ou encore un tableau de syndrome de l’intestin irritable (13, 14, 28, 29).

La suspicion clinique de MC pourra être confortée par la présence d’antécédents personnels de maladie auto-immune ou encore des antécédents familiaux de MC et/ou de pathologies auto-immunes qui doivent donc être rechercher à l’interrogatoire. L’existence d’une prédisposition génétique et l’origine auto-immune de la MC amènent à recommander un dépistage systématique chez les apparentés au premier degré de patients cœliaques (notamment la fratrie) et chez les patients atteints de maladie auto-immune (notamment diabète de type 1, thyroïdite auto-immune, dermatite herpétiforme…) (13, 28, 29).

En cas de suspicion clinique, la démarche diagnostique est claire : la recherche des IgA anti-transglutaminase (anti-Tg) est recommandée en première intention associée à un dosage pondéral des immunoglobulines (14, 17, 29, 30). Les IgA anti-Tg ont une forte sensibilité et spécificité de l’ordre de 95 % chez les malades cœliaques non traités et plus leur titre est élevé, plus la probabilité d’un vrai positif est élevée (17). Les IgA anti-endomysium (EMA) sont considérés comme un test de confirmation et ne doivent pas être demandés en première intention. Les IgA anti-gliadine déaminée (deamidated gliadin peptide DGP) développés plus récemment sont moins performants que les anti-Tg et en France, ils ne sont pas remboursés par l’assurance maladie. En cas de déficit en Ig A, présent chez 2 à 3 % des malades cœliaques, la recherche d’IgG anti-Tg est préconisée, leur sensibilité et leur spécificité approchant alors 95 %. La recherche d’IgG anti-DGP couplée à celle d’IgG anti-Tg semble améliorer le résultat et pourrait être le meilleur outil pour identifier les malades cœliaques IgA déficients (17, 29).

Chez l’adulte, le diagnostic doit toujours être confirmé par la réalisation d’une fibroscopie œsogastroduodénale (FOGD) au cours de laquelle des biopsies doivent être systématiquement réalisées même si l’aspect macroscopique du duodénum apparaît normal (17, 28, 29). En raison d’une hétérogénéité dans la distribution et l’intensité des lésions et de l’existence de formes ultracourtes de MC limitées au bulbe, il est recommandé de faire au moins 4 biopsies post-bulbaires (deuxième ou troisième partie du duodénum) et 2 biopsies bulbaires (à 9 h et 12 h), la combinaison des deux localisations ayant une sensibilité très élevée (100 %) (17). La réalisation de biopsies bulbaires augmente le rendement diagnostique de 9 à 13 % pour les nouveaux diagnostics de MC et retrouve une atrophie villositaire non vue sur les biopsies post-bulbaires chez 14 % des patients avec MC connue (29). Il est également recommandé de ne faire qu’une seule biopsie à chaque passage de la pince à biopsie pour améliorer l’orientation et la conservation architecturale des biopsies (17). Les lésions histologiques caractéristiques sont l’atrophie villositaire et l’augmentation des lymphocytes intra-épithéliaux (LIE). Les autres signes histologiques sont l’hyperplasie des cryptes, la diminution du rapport villosités/cryptes et un infiltrat lympho-plasmocytaire du chorion. La classification de Marsh-Oberhuber reconnaît 5 stades histologiques depuis l’augmentation isolée des LIE (> 30 % ; Marsh I) jusqu’à l’atrophie villositaire totale (Marsh IIIc) (31).

Chez l’enfant, les recommandations de l’ESPGHAN de 2020 concluent que la biopsie duodénale peut être omise chez l’enfant ou l’adolescent symptomatique ou non si les IgA anti-Tg sont supérieurs à dix fois la limite supérieure de la normale et les IgA EMA positifs, sur un second prélèvement (32).

Difficultés diagnostiques

Malgré la qualité et la spécificité des examens disponibles, il n’est pas rare de se trouver confronté à des situations de diagnostic difficile ou incertain. Le diagnostic de MC peut être difficile en raison des difficultés d’interprétation de l’histologie (expertise du pathologiste, nature hétérogène des lésions, absence de spécificité de l’augmentation isolée des LIE – Marsh 1, atrophie villositaire sans augmentation des LIE), de l’existence d’authentiques MC séronégatives (5 à 12 %) ou encore des patients ayant commencé un régime sans gluten (RSG) sans diagnostic établi.

Dans ces cas difficiles, la détermination du typage HLA sera une première étape utile pour éliminer une MC. Les gènes codant pour le complexe majeur d’histocompatibilité (molécules HLA) de classe II sont les principaux (mais pas les seuls) facteurs génétiques impliqués dans la susceptibilité à la maladie (35-40 % du risque génétique). Ainsi, 90-95 % des malades cœliaques ont un HLA DQ2 et les 5-10 % restants ont un HLA DQ8. Le typage HLA a donc une forte valeur prédictive négative (> 99 %) et l’absence de HLA DQ2/DQ8 permet d’éliminer le diagnostic de MC (de rares patients -< 1 % – peuvent exprimés DQ7) [17]. En revanche, sa valeur prédictive positive est faible puisqu’environ 30 % de la population générale possède un HLA DQ2.

En cas de sérologies négatives, si la symptomatologie et/ou le contexte sont très évocateurs, avec un HLA compatible, la FOGD doit être faite (28). En cas de sérologies négatives avec histologie atypique, les autres causes d’augmentation des LIE ou d’atrophie villositaire doivent être éliminées (tableau 2) (17).

Tableau 2 : Diagnostics différentiels de la maladie cœliaque avec ou sans atrophie villositaire en cas de sérologies négatives – Al-Toma, et al 2019 [18]

Chez les individus HLA DQ2/DQ8 ayant débuté d’eux-mêmes un RSG depuis plus d’un mois, il faut proposer une réintroduction du gluten avant de faire des sérologies et des biopsies bulbo-duodénales. Il n’est pas clairement établi quelle dose de gluten doit être réintroduite et pendant combien de temps pour permettre un diagnostic correct. Les normes habituelles sont 8-10 g de gluten par jour pour une durée de 6 à 8 semaines, la consommation quotidienne de gluten dans les pays occidentaux étant de l’ordre de 10 à 15 g, mais de plus petites doses sur des périodes plus courtes pourraient être suffisantes (22).

L’hypersensibilité au blé

En l’absence de biomarqueurs diagnostiques, la SBNC reste un diagnostic d’élimination, après exclusion d’une MC et d’une allergie au blé, les patients devant avoir conservé une alimentation normale contenant du gluten (17, 21).

Les symptômes de la SBNC se produisent habituellement dans les heures ou jours suivant l’ingestion d’aliments contenant du gluten, disparaissent rapidement lorsque le gluten est éliminé de l’alimentation et récidivent rapidement à la réintroduction du gluten (16, 17). Les symptômes digestifs sont ceux retrouvés dans le SII, en particulier douleurs abdominales, ballonnement et diarrhée. Les symptômes extra-digestifs les plus fréquents sont neurologiques (céphalées ou migraines, fatigue chronique et/ou postprandiale, sensation de tête cotonneuse, d’esprit embrumé « foggy mind », engourdissements des membres), rhumatologiques (arthralgies, douleurs musculaires, fibromyalgie), psychiatrique (anxiété, dépression) ou encore dermatologiques (eczéma, rash) (16, 17, 21). Récemment, il a été montré que la prévalence de l’anémie microcytaire/hypochrome était significativement plus élevée chez les patients avec SBNC que chez les patients avec SII (34,8 vs. 17,4 %) (21).

La maladie est retrouvée plus fréquemment chez la femme et le plus souvent avant 50 ans. Il n’y a pas de notion d’hérédité ou de prédisposition génétique connue dans la SBNC ; à la différence de la MC, seulement 50 % des patients expriment le HLA DQ2 et/ou DQ8, ce qui est cependant supérieur à la population générale (15, 33). De même, plusieurs études montrent que l’auto-immunité est moins fréquente que dans la MC, mais est bien plus fréquente que chez des sujets sains ou avec SII. Environ 25 % des patients avec SBNC ont des pathologies auto-immunes et notamment des thyroïdites et les anticorps anti-nucléaires sont retrouvés positifs chez un très grand nombre de malades (70 %) (17, 21).

Les anticorps de la maladie cœliaque, anti-transglutaminase, anti-gliadine déaminée et anti-endomysium, sont négatifs. En revanche, les IgG anti-gliadine native (anciens anticorps utilisés pour le diagnostic de la MC) sont retrouvés positifs chez environ 50 % des patients (22, 34).

Sur le plan histologique, la plupart des études considèrent que la muqueuse duodénale est normale (Marsh 0) ou peu altérée avec une augmentation des LIE (> 25/100 entérocytes -Marsh 1) (34). Cependant, les données d’une étude multicentrique récente montrent que, comparés à des sujets contrôles, le nombre de LIE chez les patients SBNC Marsh 0 est significativement plus élevé et le ratio villosité/crypte est significativement plus bas. De plus, chez les sujets SBNC Marsh 0 ou 1, la hauteur moyenne des villosités est significativement plus basse que chez les contrôles (21). Ces modifications histologiques subtiles sont difficiles à utiliser pour le diagnostic de la SBNC et la FOGD avec biopsies duodénales sera surtout réaliser dans l’objectif d’éliminer une MC. S’il existe une augmentation des LIE, il convient bien sûr d’en éliminer les autres causes (tableau 2).

La démarche diagnostique pour la SBNC proposé par le consensus de Salerne comporte deux étapes chez les patients ayant un régime alimentaire normal : la première étape évalue l’effet d’un RSG (contrôlé et d’une durée d’au moins six semaines) sur les symptômes et la deuxième étape évalue l’effet de la réintroduction du gluten en double aveugle contre placebo (avec 8 g de gluten dans une préparation culinaire et non dans des gélules, sur des périodes d’une semaine séparées par un wash-out d’une semaine). L’outil recommandé pour l’évaluation clinique est une version modifiée du Gastrointestinal Symptom Rating Scale (GSRS) incluant des items d’évaluation des symptômes extradigestifs de la SBNC (16). Chez les patients ayant déjà commencé un RSG, seule la deuxième étape sera réalisée. En effet, beaucoup de patients ayant déjà fait seuls la relation entre les aliments avec gluten et leur symptomatologie ont commencé le RSG avant de consulter, parfois depuis plusieurs mois, rendant difficile la démarche diagnostique, d’autant plus que très souvent, compte tenu du bénéfice ressenti avec le RSG, ils ne veulent pas faire de réintroduction-test du gluten. De plus, cette démarche est loin d’être réalisable en pratique clinique à l’heure actuelle en France pour des raisons matérielles, humaines et économiques. Un test d’éviction-réintroduction en ouvert plus facile à réaliser est également proposé mais expose à un manque de spécificité et au risque d’effets placebo et nocebo (22).

Prise en charge thérapeutique : traitement et surveillance

L’allergie au blé

Les allergies au blé de l’enfant, qu’elles soient IgE ou non-IgE médiées, ont généralement une évolution favorable avec une guérison spontanée au cours de la croissance chez la plupart des enfants. En cas d’allergie IgE médiée, le développement de la tolérance survient chez 59 % des enfants à 4 ans, 69 % à 6 ans, 84 % à 10 ans et 96 % à 16 ans (35). Une surveillance régulière est nécessaire sur le plan clinique, mais aussi pour refaire les examens initialement positifs (prick-tests et/ou patch-tests et/ou dosage des IgE spécifiques). S’il existe des arguments pour une guérison, celle-ci est confirmée par un TPO.

Le traitement repose sur trois éléments : 1) l’éducation du patient et de sa famille avec l’apprentissage du régime d’éviction et du traitement de la réaction allergique ; 2) la mise en place d’un projet d’accueil individualisé pour les enfants scolarisés ; 3) l’immunothérapie orale.

Le régime d’éviction de l’allergique comporte l’éviction du blé (froment, épeautre, kamut®) mais aussi le seigle, l’orge et l’avoine. Le blé noir ou sarrasin qui n’est pas une céréale peut être consommé. Il n’est généralement pas nécessaire d’exclure les sirops de glucose et les dextroses de blé. La règlementation européenne impose sur l’étiquetage des denrées alimentaires la mise en évidence en gras des 14 allergènes à déclaration obligatoire dans la liste des ingrédients et donc les termes gluten, blé, froment, épeautre, kamut®, avoine, seigle, orge doivent être indiqués en gras et ce quelle que soit la quantité introduite dans la préparation alimentaire. Dans certains cas, les industriels portent sur leurs produits les mentions « traces de blé », « peut contenir du blé » pour couvrir leur responsabilité lorsque du blé est introduit dans l’usine de fabrication. Sachant que des quantités d’allergènes infimes sont retrouvées dans certains aliments qu’ils portent ou non cette mention préventive sur l’étiquetage, il est admis que la consommation des aliments comportant un tel étiquetage est possible pour les allergiques au blé. De même depuis le 1^er juillet 2015, tous les métiers de bouche ont l’obligation d’indiquer la présence des 14 allergènes à déclaration obligatoire dans les denrées alimentaires qu’ils vendent (indication sur la carte de menus ou liste écrite des allergènes présents dans chaque plat tenue à disposition du client pour les restaurateurs, allergènes indiqués sur leur catalogue pour les traiteurs…).

Dans l’anaphylaxie au blé induite par l’exercice physique, l’éviction du blé (et apparentés) sera limitée aux 4 à 5 heures précédant un exercice physique ou au décours immédiat d’un exercice physique. Une éviction complète de blé au quotidien est rarement nécessaire mais peut être préférée par certains patients ; elle entraînerait cependant une diminution de la tolérance (10).

Le traitement des manifestations allergiques repose sur les anti-histaminiques et en cas d’anaphylaxie sur l’administration d’adrénaline en intramusculaire suivie d’une surveillance en milieu hospitalier. L’allergique présentant un risque d’anaphylaxie doit avoir en permanence sur lui un stylo d’adrénaline auto-injectable et doit savoir quand et comment l’utiliser (2, 3).

L’immunothérapie orale en cas d’allergie au blé IgE médiée est réservée aux centres spécialisés et ne doit pas être faite en ville. L’immunothérapie orale consiste en l’administration quotidienne par voie orale de blé, avec une augmentation progressive des doses sur plusieurs mois, voire années. Le protocole d’augmentation des doses dépend de la dose réactogène établie lors du TPO.

La maladie cœliaque

Le seul traitement de la MC, à l’heure actuelle, est le régime sans gluten (RSG) strict et à vie, qui nécessite l’éducation et la motivation du patient. La consultation avec une diététicienne spécialisée est fortement conseillée pour expliquer au mieux le RSG avec notamment la lecture de l’étiquetage des denrées alimentaires, mais aussi pour assurer le maintien d’un équilibre nutritionnel avec les alternatives au gluten. Hormis les différentes variétés de blé (blé tendre ou froment, blé dur, épeautre, engrain ou petit épeautre, blé Khorasan ou Kamut®), le RSG exclut également l’orge et le seigle qui contiennent des prolamines génératrices de gluten. L’avoine non contaminée par du gluten est tolérée par la très grande majorité des malades cœliaques (36). L’adhésion stricte au régime sans gluten permet d’améliorer les symptômes et de ce fait la qualité de vie et de diminuer le risque de complications. Le patient devra être encouragé à adhérer à une association de patients nationale (en France, l’AFDIAG – association française des intolérants au gluten).

Le RSG est un régime contraignant, coûteux qui retentit sur la vie sociale des patients et altère la qualité de vie, autant de facteurs qui expliquent la faible adhésion des patients (36-45 %). Ces constatations soulignent le besoin de nouvelles thérapeutiques. La physiopathologie de la MC étant de mieux en mieux connue, de nouvelles stratégies thérapeutiques peuvent être envisagées, soit comme alternatives au RSG, soit comme adjuvants au RSG (permettant quelques écarts par exemple), tout en gardant à l’esprit que ces alternatives thérapeutiques se doivent d’être aussi efficaces et sans danger que le RSG dans le cadre d’une maladie bénigne. Différentes pistes sont étudiées chez l’animal et chez l’homme donnant pour certaines des résultats prometteurs nécessitant encore d’être confirmés (15, 17, 37) : modification du blé, résine polymérique piégeant le gluten intraluminal, complément enzymatique pour dégrader le gluten, modulation de l’architecture des jonctions serrées épithéliales contrôlant la perméabilité intestinale, inhibiteur sélectif de la transglutaminase-2, blocage du site de liaison du gluten sur les molécules HLA, action sur les cellules immunitaires ou les molécules de contrôle de la réponse inflammatoire, ou encore induction d’une tolérance par la vaccination. Compte tenu des effets secondaires, les thérapies immunomodulatrices sont réservées aux traitements des formes réfractaires.

Les objectifs finaux de la prise en charge thérapeutique sont l’absence de symptômes et l’obtention d’une réparation complète de la muqueuse intestinale pour diminuer le risque de complications notamment le lymphome du grêle. Une surveillance régulière doit être mise en place d’autant plus qu’il est montré qu’elle augmente l’adhésion au RSG.

La première année, le suivi doit être rapproché pour optimiser les chances d’adhésion au RSG, vérifier la réponse clinique et sérologique au RSG, s’assurer de la reprise ou de la conservation d’un bon état nutritionnel, vérifier la correction des éventuelles anomalies biologiques initiales. Quand la maladie est stable et le patient respecte bien son RSG, le suivi peut être espacé tous les ans, voire tous les 2 ans. La surveillance doit permettre, outre de s’assurer de l’adhésion au RSG, de dépister l’apparition d’autres maladies auto-immunes (notamment thyroïdienne, hépatique ou hématologique) ou la survenue de complications.

L’adhésion au RSG se vérifie à quatre niveaux (17) :

1. L’évaluation clinique pour s’assurer du contrôle des symptômes ; un nombre important de patients, jusqu’à 30 %, va avoir des symptômes, des anomalies biologiques persistantes après plus de 6-12 mois de RSG. Il s’agit de répondeurs lents pour lesquels il convient 1) de vérifier le diagnostic de MC, 2) de vérifier l’absence d’écarts volontaires ou involontaires au RSG, retrouvés chez 35-50 % des cas, 3) une éventuelle autre pathologie associée notamment une colite microscopique, un syndrome de l’intestin irritable, une intolérance au lactose… En l’absence d’erreur diététique, après plus de 12 mois de RSG strict, il faut suspecter une sprue réfractaire (SR) qui sera confirmée par la persistance à l’histologie d’une atrophie villositaire et d’une augmentation des LIE soit de phénotype normal correspondant à une SR de type 1, soit de phénotype anormal correspondant à une SR de type 2 considérée comme un pré-lymphome ou un lymphome de bas grade car à haut risque d’évolution vers un lymphome T de haut degré de malignité (Enteropathy Associated T cell Lymphoma – EATL) (17). Une relecture anatomo-pathologique centralisée (Hôpital Necker) et une discussion en RCP nationale (Réseau CELAC, HEGP, Paris) sont nécessaires pour confirmer le diagnostic et décider de la prise en charge (27).
2. L’enquête diététique
3. Les dosages des anticorps qui doivent diminuer dans les mois qui suivent la mise sous RSG strict, les IgG anti-Tg (en cas de déficit en IgA) pouvant rester plus longtemps positifs, voire ne jamais devenir complètement négatifs malgré un RSG strict.
4. Le suivi histologique : chez l’adulte, la symptomatologie et les sérologies ne sont pas fiables pour prédire les lésions muqueuses. Sous RSG strict, la disparition des anomalies histologiques peut mettre plus d’un an (40 % des patients), voire 2-3 ans (forme à réparation tardive). Il est raisonnable de proposer un contrôle histologique à 1-2 ans du début du RSG pour s’assurer de la réparation de la muqueuse, notamment dans les formes initiales sévères et chez les sujets de plus de 40 La nécessité et le rythme des contrôles histologiques ultérieurs ne sont actuellement pas codifiés : la réalisation d’un suivi histologique semble logique chez les patients avec MC séronégative, de même qu’un contrôle histologique est indispensable en cas de réapparition des symptômes pour dépister une sprue réfractaire ou un lymphome.

Le risque de complications osseuses telles que : ostéopénie, ostéoporose et fracture osseuse est augmenté chez le malade cœliaque, cet excès de risque étant diminué par le respect d’un RSG strict et la diminution de l’atrophie villositaire. Il est fortement recommandé de faire un dosage plasmatique du calcium, des phosphatases alcalines et de la vitamine D au diagnostic avec contrôle de la normalisation au cours du suivi, ainsi que de réaliser une densitométrie osseuse (DEXA) chez l’adulte, notamment en cas de malabsorption, de délai diagnostique prolongé, de signes cliniques évocateurs de pathologie osseuse, chez la femme en périménopause ou ménopausée, chez l’homme de plus de 50 ans et en cas d’antécédents de fracture de fragilité. Chez les autres patients, il est recommandé de faire une densitométrie osseuse au plus tard entre 30 et 35 ans (17). En cas de normalité de l’examen initial, un contrôle est préconisé tous les 5 ans ; en cas de densité minérale osseuse abaissée, de persistance d’une atrophie villositaire ou d’une faible adhésion au RSG, un contrôle plus rapproché, tous les 2-3 ans, est proposé.

L’hypersensibilité au blé

Le régime sans gluten impliquant la suppression ou une réduction drastique de tous les composants du blé potentiellement impliqués dans la SBNC s’avère efficace chez une grande majorité de patients diagnostiqués SBNC. Un régime moins strict que celui imposé aux malades cœliaques pourrait être suffisant.

Compte tenu de l’interrelation étroite entre SBNC et le SII, la question de la place du régime pauvre en FODMAPs dans le traitement de la SBNC se pose. Une revue systématique récente sur l’efficacité du régime pauvre en FODMAPs dans l’amélioration des symptômes de la SBNC conclue que le RSG représente la première ligne de traitement, mais qu’une restriction complète de FODMAPs (et pas seulement limitée aux fructanes du blé) peut encore diminuer les symptômes digestifs de patients avec SBNC (38). Dans une étude randomisée récente chez 99 patients avec SII sans constipation comparant l’efficacité à court terme des conseils diététiques usuels, du RSG et du régime pauvre en FODMAPs, aucune différence significative n’a été retrouvé entre les trois interventions sur le taux de répondeurs et sur l’amélioration du score de symptômes ; par contre, les conseils diététiques ont été jugés significativement moins coûteux, plus faciles à mettre en œuvre au quotidien et moins contraignants socialement. Les auteurs recommandent donc les conseils diététiques en première intention chez les SII non constipés, le RSG et le régime pauvre en FODMAPs étant proposés secondairement selon les habitudes alimentaires et le ressenti du patient (39).

Tout comme dans la MC, des alternatives au RSG sont en cours d’évaluation avec des études notamment sur des blés sélectionnés, ou des compléments enzymatiques pour dégrader le gluten ou les ATIs (15, 21).

Il n’y a pas de complications connues de la SBNC, cependant il n’existe pas d’études sur le devenir à long terme de ces patients avec ou sans RSG. La surveillance de la SBNC ne fait l’objet d’aucune recommandation et elle va donc dépendre du patient et du praticien.

Conclusion

Si les mécanismes physiopathologiques de l’allergie au blé et de l’intolérance au gluten sont relativement bien identifiés, il n’en est pas de même pour la sensibilité au blé non cœliaque. Tout au plus, existe-t-il un accord scientifique pour dire que le gluten n’est pas seul en cause, une proportion importante de patients ayant en fait un syndrome de l’intestin irritable avec une intolérance aux fructanes et d’autres protéines du blé, notamment les ATIs, pouvant être également des facteurs causaux.

L’anamnèse est une étape essentielle de la démarche diagnostique permettant d’orienter les examens complémentaires pour confirmer une allergie au blé ou une maladie cœliaque, le diagnostic de certitude pouvant cependant être dans certains cas difficile. Pour la sensibilité au blé non cœliaque, l’absence de marqueur diagnostic connu en fait un diagnostic d’élimination.

Le régime sans gluten est un traitement commun aux trois entités. Devant être strict et à vie dans la maladie cœliaque, il pourra être partiel dans la sensibilité au blé non cœliaque. Dans l’allergie au blé, il est le plus souvent transitoire chez l’enfant, et restreint à certaines circonstances favorisantes comme l’exercice physique chez l’adolescent et l’adulte.

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