Les complications de l’immunothérapie en oncologie digestive

Objectifs pédagogiques

• Connaître les contre-indications absolues et relatives de l’immunothérapie
• Connaître les principales toxicités de l’immunothérapie et leur fréquence
• Connaître le bilan pré-thérapeutique avant de débuter l’immunothérapie
• Connaître la prise en charge de leurs complications

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Nous vous invitons à tester vos connaissances sur l’ensemble des QCU tirés des exposés des différents POST'U. Les textes, diaporamas ainsi que les réponses aux QCM seront mis en ligne à l’issue des prochaines journées JFHOD.

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Mots-clés

inhibiteur de check-point immunitaire – immuno-toxicité – effets indésirables

Abréviations

CPI : check-point immunologique (point de contrôle immunologique)

ICPI : inhibiteur de check-point immunologique

irAE : immune-related adverse events (effets indésirables liés à l’immunothérapie) HAS : Haute Autorité de Santé

MAI : maladie auto-immune

MICI : maladie inflammatoire chronique de l’intestin TKI : tyrosine-kinase inhibiteur

Introduction

L’immunothérapie par Inhibiteurs de Check-point Immunitaire (ICPI) a fait son entrée en oncologie avec des indications de plus en plus nombreuses, en monothérapie (le plus souvent anti-PD(L)1) ou sous forme d’associations thérapeutiques (bi-immunothérapie, association immunothérapie + thérapie ciblée, ou + chimiothérapie…). Si son profil de tolérance est globalement bien meilleur que celui de la majorité des chimiothérapies conventionnelles ou des inhibiteurs de tyrosine kinase, elle expose les patients à des toxicités bien spécifiques (irAE : immune-related adverse events), de mécanisme dysimmunitaire, en lien direct avec son mode d’action. Ces effets indésirables nouveaux relèvent d’une prise en charge spécifique qui diffère de ceux jusqu’à présent rencontrés en oncologie et, pour les plus graves ou les plus inhabituels, d’une approche pluridisciplinaire.

La séquence diagnostique et thérapeutique à suivre pour gérer ces effets indésirables, la conduite à tenir chez les populations particulières notamment les patients fragiles, âgés, comorbides ou porteurs de maladies auto-immunes (MAI), font l’objet de nombreuses publications et recommandations de sociétés savantes, avec un niveau de preuve encore limité, s’appuyant le plus souvent sur des séries rétrospectives ou des avis d’experts. La plupart de ces données sont issues de patients traités pour mélanome ou cancer bronchique. En oncologie digestive, les premiers avis favorables au remboursement des ICPI ont été émis par la HAS en 2021 pour le Nivolumab, le Pembrolizumab et l’Atézolizumab dans leurs indications respectives si bien qu’à ce jour, dans ces indications, on dispose de peu de données de « vraie vie ».

Nous envisageons ici les éléments-clés concernant la fréquence, gravité, chronologie, description et principes de prise en charge, facteurs de risque des toxicités de l’immunothérapie par ICPI, les éventuelles contre-indications à ces traitements, et plus spécifiquement, lorsque cela est possible, dans leurs indications en oncologie digestive.

Nous ne traiterons pas de la question de la réintroduction d’une immunothérapie après survenue d’un effet indésirable immuno-induit, ni ne discuterons l’impact éventuel des thérapeutiques immunosuppressives sur l’efficacité de l’immunothérapie et le pronostic global car ces questions sont complexes et à ce jour sans consensus.

Les Tableaux 1a et 1b récapitulent les molécules et schémas d’immunothérapie utilisables en oncologie digestive (AMM ou accès précoces) en 2023.

Tableau 1a : Molécules disponibles en oncologie digestive (nom commercial° laboratoire)

Tableau 1b : Schémas thérapeutiques à base d’ICPI en oncologie digestive

Abréviations pour le tableau 1 :

ADK : adénocarcinome. CCR : cancer colorectal. CE : carcinome épidermoïde. CHC : carcinome hépatocellulaire. CT : chimiothérapie. dMMR : avec déficience du système MMR. JOG : jonction œso-gastrique. L1 : 1^re ligne. L2 : 2^e ligne. RCT : radiochimiothérapie. Score CPS (combined positive score) : expression de PD-L1 au niveau des cellules tumorales et des cellules immunitaires intra-tumorales (nombre de cellules tumorales PD-L1+ et des cellules immunes PD-L1+ divisé par le nombre total de cellules tumorales viables). Score TPS (tumor proportion score) : expression de PD-L1 au niveau des cellules tumorales (% de cellules tumorales PD-L1+ divisé par le nombre total de cellules tumorales viables).

Tableaux 1a et 1b. ICPI disponibles en oncologie digestive en 2023.

Principe d’action des inhibiteurs de check-points immunologiques (ICPI) et physiopathologie des effets indésirables immuno-induits

Les « check-points (points de contrôle) immunitaires » (CPI) sont un système physiologique d’interaction entre les différents acteurs du système immunitaire adaptatif et les autres cellules de l’organisme, permettant une immunotolérance vis-à-vis du « soi ». Leur fonctionnement normal est indispensable pour éviter le développement de maladies auto-immunes, par exemple après un stimulus infectieux (87), (19), (108). Les cellules cancéreuses développent des stratégies d’évitement et de subversion de ce système qui induisent une immunotolérance à leur égard.

Les immunothérapies anticancéreuses que sont les Inhibiteurs de CPI (ICPI) sont capables de restaurer la reconnaissance des cellules tumorales comme étant du « non-soi », puis leur destruction par les lymphocytes T cytotoxiques. Il s’agit d’anticorps monoclonaux (« -mabs ») administrés par voie IV qui ciblent des antigènes cellulaires de surface, soit tumoraux, soit des cellules immunitaires. Deux CPIs peuvent être ciblés par ces thérapeutiques :

• le check-point « CTLA4 » fait interagir lymphocyte T et cellule dendritique présentatrice d’antigène dans les ganglions lymphatiques, donc à distance du site Lors de la présentation d’antigènes (par exemple tumoraux) par la cellule dendritique au lymphocyte T, la stimulation du récepteur de membrane lymphocytaire T CTLA4 inhibe l’activation lymphocytaire. Cette inhibition est levée par les anticorps monoclonaux anti-CTLA4 (ex : ipilimumab, tremelimumab), permettant l’activation du lymphocyte T vis-à-vis de cet antigène.

• le check-point « PD1/PD-L1 » fait interagir lymphocyte T et cellule tumorale dans le microenvironnement Les lymphocytes T qui ont été activés vis-à-vis d’un antigène (notamment tumoral) expriment le récepteur PD1. L’interaction entre PD1 du lymphocyte T activé et son ligand PD-L1 exprimé par les cellules tumorales bloque l’action cytotoxique du lymphocyte. Cette inhibition est levée par les anticorps monoclonaux dirigés soit contre PD1 (ex : nivolumab, pembrolizumab), soit contre PD-L1 (ex : atezolizumab, durvalumab).

Ces deux check-points étant indépendants, une combinaison thérapeutique entre anticorps anti-PD(L)1 et anti-CTLA4 est possible.

Les effets indésirables des ICPI sont la conséquence directe de leur effet thérapeutique, c’est-à-dire l’activation du système immunitaire, initialement contre la cible tumorale mais qui peut « déborder » et se diriger contre des tissus sains du « soi ». En effet, en dehors d’effets indésirables aspécifiques tels que l’asthénie ou les réactions à la perfusion, les effets indésirables propres des ICPI sont des manifestations de type auto-immunes ou inflammatoires, qualifiées d’immune-related adverse events (irAE). Le spectre de ces manifestations est donc extrêmement large puisqu’elles peuvent concerner tous les organes et ressemblent, avec quelques subtilités, aux maladies auto-immunes ou inflammatoires usuellement rencontrées pour ces organes. Plusieurs mécanismes de déclenchement de l’immunotoxicité sont décrits :

• réaction croisée des lymphocytes T activés, entre antigène tumoral et antigène du « soi » : ce mécanisme expliquerait notamment la fréquence plus élevée de vitiligo chez les patients traités pour mélanome, ou de pneumopathies immuno-induites chez les patients traités pour cancer bronchique,
• stimulation de l’immunité humorale, en particulier par le blocage de PD1 favorisant la production d’anticorps auto-réactifs préexistants, générant des maladies auto-immunes avec auto-anticorps comme la maladie de Basedow, pemphigoïde bulleuse, …
• blocage de check-points immunitaires physiologiquement actifs dans des tissus sains (hypophyse…),
• production de cytokines pro-inflammatoires telles l’IL-17, impliquée notamment dans les colites immuno-induites.

Un impact positif de la survenue d’un irAE sous ICPI sur la survie (ou au minimum l’absence d’impact négatif) est identifié par plusieurs études et dans plusieurs localisations tumorales, suggérant que cet événement indésirable puisse être corrélé à l’efficacité du traitement (38), (84), (37), (77).

Fréquence et gravité des effets indésirables de l’immunothérapie (irAE : immune-related adverse events)

Données générales

Les ICPI peuvent avoir des effets indésirables non spécifiques, non immuno-médiés, tels que fatigue, nausées et vomissements, céphalées, réactions à la perfusion, généralement bénignes. Les autres effets indésirables sont immuno-médiés et qualifiés d’irAE.

La fréquence et la gravité des irAE dépend de la classe thérapeutique et plus précisément de la molécule employée, de son association éventuelle (bi-immunothérapie, ICPI + chimiothérapie), du schéma et posologie d’ICPI employés, du terrain du patient et de la tumeur prise en charge.

De façon globale, la tolérance des différents schémas d’ICPI, par ordre de toxicité croissante, est la suivante (83), (111), (107), (tableau 2) :

• anti-PD1 et anti PDL1 en monothérapie ont un profil de tolérance similaire (avec une moindre toxicité pulmonaire des anti-PDL1 par rapport aux anti-PD1, du moins chez les patients traités pour cancer bronchique (61),
• anti-CTLA4 en monothérapie,
• bithérapie anti-PD(L)1 + anti-CTLA4, dont la toxicité est à la fois plus fréquente, plus intense et plus précoce qu’en cas de monothérapie, avec des variations en fonction du protocole employé, dépendante notamment de la dose d’Ipilimumab (schéma Nivolumab 3 mg/kg + Ipilimumab 1 mg/ kg moins toxique que le schéma inverse).
• traitements conventionnels (la chimiothérapie étant le bras contrôle des études de phase III le plus fréquent, ou parfois un TKI),
• associations anti-PD(L)1 + chimiothérapie, schémas les plus toxiques, mais à peine plus que la chimiothérapie

Tableau 2 : Fréquence des toxicités de grade 3-4 attribuables au traitement selon différents schémas thérapeutiques, avec ou sans ICPI. Données estimées à partir de méta-analyses et des essais de phase II-III en oncologie digestive

L’incidence poolée d’effets indésirables de grade 3-4 sous ICPI dans la large méta-analyse de Xu et al. (plus de 15 000 patients traités par ICPI pour mélanome ou cancer bronchique dans des essais randomisés contrôlés de phase II ou III) était de l’ordre de (111) :

• 15 % pour le Nivolumab et l’Atézolizumab (ce dernier ayant une seule indication en oncologie digestive, l’hépatocarcinome avancé en association au Bevacizumab, qui en modifie le profil de tolérance),
• 20 % pour le Pembrolizumab,
• 30 % pour l’Ipilimumab.

Par rapport aux traitements conventionnels sans ICPI, les effets indésirables significativement sur-représentés sous traitement par ICPI sont les colites (risque relatif à 7,7), hépatites (RR 1,8), rashs cutanés (RR 2,5), hypothyroïdies (RR 6,8) et pneumonies (RR 4,4) (32).

Tolérance des différents schémas d’immunothérapie dans les études de phase III en oncologie digestive

De façon générale, la tolérance des ICPI en monothérapie dans les essais en oncologie digestive est excellente, et bien meilleure que celle des traitements conventionnels de référence (tous grades confondus, et pour les grades élevés). Cela se vérifie dans les études pivot réalisées en cancérologie digestive :

• 22 % de toxicités de grade 3-4 attribuables au traitement sous Pembrolizumab, versus 66 % sous chimiothérapie dans l’essai Keynote-177 (Pembrolizumab en monothérapie versus bi-chimiothérapie à base de 5FU +/- bevacizumab ou cetuximab, en 1^re ligne de cancers colorectaux dMMR avancés) (13).
• 13 % de toxicités de grade 3-4 attribuables au traitement sous Nivolumab, versus 6 % sous placebo dans l’étude CheckMate 577 (Nivolumab adjuvant après chirurgie précédée d’une radiochimiothérapie pour cancer œsophagien), chez des patients pourtant fragiles puisqu’exposés précédemment à une radiochimiothérapie néoadjuvante et à une œsophagectomie (59).
• 43 % de toxicités de grade 3-4 attribuables au traitement sous Atezolizumab + Bevacizumab, versus 46 % sous Sorafenib, dans le carcinome hépatocellulaire (étude IMBrave 150). La majorité de ces effets indésirables était à rattacher au Bevacizumab (15 % d’hypertension artérielle) et affectaient, de plus, peu la qualité de vie (hypertension artérielle, cytolyse hépatique, protéinurie) (39).

Dans ces différentes études, les effets indésirables potentiellement liés spécifiquement à l’immunothérapie (irAE) étaient dans une large majorité de grade 1-2, dominés par les dysthyroïdies (≈15 %), les toxicités cutanées et les pneumonies. Les effets indésirables de grade 3-4 potentiellement attribuables à l’immunothérapie avaient une fréquence <10 %, principalement colites, hépatites et toxicités cutanées.

Dans les études sus-citées évaluant un anti-PD(L)1 en monothérapie, aucun décès toxique n’était attribuable à l’immunothérapie.

Même sous bithérapie anti-PD(L)1 + anti-CTLA4, la tolérance reste meilleure que celle du traitement conventionnel, qu’il s’agisse de chimiothérapie cytotoxique ou de TKI. Cela a été montré dans le carcinome hépatocellulaire avancé (étude HIMALAYA) où la double immunothérapie Durvalumab + Tremelimumab s’accompagnait de 26 % d’effets indésirables de grade 3-4 attribuables au traitement, versus 37 % pour le comparateur Sorafenib (3). Ces résultats obtenus chez des patients très sélectionnés restent à confirmer dans la pratique clinique de « vraie vie ».

L’association Nivolumab + Ipilimumab a également été étudiée dans les cancers œso-gastriques (étude CheckMate-649 : phase III, adénocarcinomes œso-gastriques avancés en 1^re ligne ; schéma non autorisé à ce jour), comparée à une chimiothérapie conventionnelle, avec un profil de tolérance très favorable (38 % de toxicité de grade 3-4 attribuable au traitement, versus 45 % sous chimiothérapie) (94).

La posologie employée d’Ipilimumab modifie la toxicité, comme cela a déjà été montré dans d’autres localisations tumorales : par exemple dans l’étude CheckMate-032 (phase I-II, cancers œso-gastriques avancés en 2^e ligne et plus), les toxicités de grade 3-4 attribuables au traitement étaient de 47 % sous le schéma Nivo1 + Ipi3 (Nivolumab 1 mg/kg, Ipilimumab 3 mg/kg) contre 27 % sous le schéma inversé Nivo3 + Ipi1 (56).

Enfin, les associations ICPI + chimiothérapie présentent une toxicité certaine. Dans les études ayant comparé une association Nivolumab ou Pembrolizumab + chimiothérapie, versus chimiothérapie seule, dans les cancers œso-gastriques avancés (études CheckMate 648, 649, et Keynote 590), la fréquence des effets indésirables de grade 3-4 attribuables au traitement était de 60 à 75 %. La majorité étaient attribuables à la chimiothérapie mais leur fréquence était supérieure de 5 à 15 % par rapport au bras chimiothérapie seule, avec 2 % de décès toxiques (1 % sous chimiothérapie seule) (57), (35), (99). Dans l’étude Topaz-1 ayant évalué la chimiothérapie GemCis +/- Durvalumab dans les cancers biliaires, les effets indésirables de grade 3-4 étaient similaires dans les deux groupes, de l’ordre de 65 %, et la sur-toxicité de l’immunothérapie apparaissait négligeable (78).

Nature des effets indésirables immuno-induits

Les effets indésirables immuno-induits les plus fréquents (tableau 3), quel que soit le schéma d’ICPI employé, sont, par ordre de fréquence décroissante et tous grades confondus : cutanés, gastro-intestinaux (colite), hépatiques, endocriniens (hypothyroïdie surtout), et pulmonaires (32). Les anti-CTLA4 ont une toxicité plus spécifiquement digestive et hypophysaire.

Tableau 3 : Fréquence des principales toxicités des traitements par ICPI
Les % correspondent aux fréquences approximatives, tous grades et toutes formes cliniques confondus, sous anti-PD(L)1 en monothérapie. La fréquence sous anti-CTLA4 ou sous bithérapie est éventuellement indiquée entre parenthèses. D’après Haanen, ESMO Guidelines 2022 (46)

Les anti-PD(L)1 ont un spectre d’effets indésirables plus étendu ; les hypothyroïdies sont particulièrement fréquentes, suivies des toxicités pulmonaires, hépatiques, puis digestives.

Le type d’effet indésirable peut de plus varier selon la tumeur traitée : les toxicités cutanées et coliques sont sur-représentées chez les patients traités pour mélanome, tandis que les toxicités pulmonaires sont plus fréquentes en cas de cancer bronchique (60).

Effets indésirables immuno-induits létaux

Les effets indésirables graves, susceptibles de mettre en jeu le pronostic vital sont : les colites, hépatites, pneumopathies immuno-induites, mais aussi certaines toxicités beaucoup plus rares et inattendues, nécessitant par conséquent d’être connues : cardiaques, neuro-musculaires, hématologiques.

Les atteintes cutanées et endocriniennes, bien que très fréquentes, n’engagent que très rarement le pronostic vital si elles sont correctement reconnues et prises en charge.

L’incidence et la nature des décès toxiques (irAE de grade 5) ont été décrites dans la large méta-analyse de Wang et al. (107) et l’étude REISAMIC (90). Le Schéma 1 représente la létalité des irAE, d’après Wang et al.

Schéma 1 : Fréquence et létalité des irAE.
À gauche la fréquence des irAE, par type. À droite le % de décès pour chaque toxicité. D’après Wang et al. JAMA Oncol 2018 (107)

La méta-analyse de Wang a poolé les données issues de la base de pharmacovigilance de l’OMS Vigilyze, des registres de 7 centres académiques de cancérologie de différents pays (3 545 patients, 21 décès toxiques) et de 112 études de phase III (19 217 patients, 122 décès toxiques), soit la description de 756 décès toxiques liés aux ICPI. L’étude REISAMIC est une étude unicentrique prospective ayant inclus tous les patients (N=1187) traités par ICPI à l’Institut Gustave Roussy.

Ces études portaient sur des patients majoritairement traités pour mélanome, puis pour cancer bronchique, puis pour cancer urogénital. Elles confirment que les décès toxiques liés aux ICPI sont moins fréquents qu’avec d’autres thérapeutiques anticancéreuses (chimiothérapies, TKI), avec un taux d’irAE létaux de l’ordre de 1 %, variable selon le schéma thérapeutique : 0,4 % sous anti-PD(L)1, 1 % sous anti-CTLA4 (majoritairement ipilimumab, avec un effet-dose) et 1,2 % sous combothérapie anti-PD(L)1 + anti-CTLA4 (107), (90), (32).

La cause du décès est également différente selon le schéma thérapeutique. Sous anti-CTLA4, les colites causent 50 à 75 % des décès toxiques, puis viennent les toxicités hépatiques, cardiaques, et pulmonaires. Sous anti-PD(L)1, les pneumopathies immuno-induites sont la 1^re cause de décès toxiques (1/3 environ), suivies des toxicités hépatiques, coliques, cardiaques, neurologiques (encéphalite et myasthénie), et plus rarement hématologiques. Les myocardites, heureusement rares, sont l’irAE au plus mauvais pronostic avec une létalité de l’ordre de 50 %, suivies des toxicités pulmonaires (15-25 % de létalité).

Chronologie des irAE

Les irAE les plus précoces sont cutanés et digestifs (souvent dès les premières semaines), puis hépatiques, les atteintes pulmonaires et rénales étant plus tardives. Les atteintes endocriniennes peuvent survenir à tout moment.

Les irAE apparaissent plus tôt sous anti-CTLA4, et d’autant plus en cas de bi-immunothérapie (70).

Il faut toutefois garder à l’esprit la grande hétérogénéité des délais de survenue des irAE, qui peuvent également être très tardifs, plus d’un an après l’initiation de l’immunothérapie, voire parfois après son arrêt (70).

La survenue des irAE est d’autant plus précoce qu’ils sont graves, en particulier les délais de survenue des irAE létaux sont extrêmement brefs : la médiane de survenue des irAE létaux est de 15 jours après l’initiation d’une bi-immunothérapie par anti-PD1 + anti-CTLA4, et de 40 jours sous monothérapie quelle qu’elle soit. Les décès toxiques surviennent ainsi majoritairement dans les 2 mois suivant l’initiation du traitement (107), (90). La précocité de l’irAE est de plus prédictive du risque de récidive en cas de réintroduction de l’immunothérapie (95). La vigilance du clinicien doit donc être maximale lors des premières perfusions.

Description des toxicités et principes de prise en charge

Principes généraux

La prise en charge en pratique clinique des toxicités de l’immunothérapie a fait l’objet de nombreuses recommandations de la part des sociétés savantes d’oncologie (ASCO et ESMO notamment) (92), (46), mais également des différentes spécialités d’organe. Ces recommandations sont assez convergentes, bien que reposant sur un faible niveau de preuve, essentiellement des études rétrospectives et des avis d’experts, autant pour les modalités diagnostiques que pour la prise en charge thérapeutique car il y a peu ou pas d’essais cliniques sur le sujet. Elles ont l’avantage d’être pragmatiques et d’accès facile.

Il est important pour l’oncologue de constituer son réseau de prise en charge des immuno-toxicités, avec un spécialiste identifié pour chaque organe « à risque » de toxicité, afin de disposer rapidement d’un interlocuteur sensibilisé à cette « néo-pathologie » en cas de nécessité d’une expertise diagnostique et thérapeutique. Pour le spécialiste correspondant, l’apprentissage de la gestion de ces toxicités s’avère finalement assez similaire aux pathologies dysimmunitaires ou inflammatoires rencontrées dans chacune des spécialités, même s’il existe quelques spécificités. Il faut également garder à l’esprit que malgré la connaissance accumulée concernant les formes les plus fréquentes d’irAE, des toxicités exceptionnelles et inattendues peuvent survenir.

Des RCP de recours dédiées aux irAE se sont mises en place dans les centres experts et sont indispensables pour discuter la prise en charge et colliger les cas graves, rares ou complexes, et envisager les possibilités de réintroduction d’un ICPI après survenue d’un irAE.

Quel que soit l’organe touché, la démarche diagnostique et thérapeutique procède toujours de la même manière (92), (46) :

• Identifier l’irAE et évaluer sa sévérité, qui doit être gradée en utilisant les échelles du NCCN (de 1 : effet indésirable bénin, à 4 : effet indésirable engageant le pronostic vital, 5 étant le décès toxique) car ces échelles sont à la base de toutes les recommandations de prise en charge et permettent un dialogue facile entre l’oncologue et le spécialiste d’organe.

Les toxicités de grade 2 représentent souvent une situation charnière nécessitant une évaluation précise et régulière afin de détecter une évolution rapide vers un grade plus élevé, en particulier en cas de bi-immunothérapie ou de survenue précoce.

Dans la reconnaissance précoce de l’irAE, l’éducation du patient est primordiale. Les patients doivent être sensibilisés à la nécessité de signaler tout symptôme nouveau même léger en particulier asthénie, dyspnée, douleurs ou faiblesse musculaire, douleur thoracique… afin d’orienter les examens complémentaires.

• Affirmer l’imputabilité de l’immunothérapie, en particulier éliminer les diagnostics différentiels notamment :
  • infections (ex : colite à Clostridioides difficile, hépatite aiguë virale, pneumonie infectieuse…),
  • symptômes en rapport avec la progression tumorale (intérêt du scanner),
  • pathologie intercurrente sans lien direct ni avec le traitement ni avec la pathologie tumorale (ex : pathologie lithiasique biliaire, embolie pulmonaire, syndrome coronarien aigu…),
  • toxicité induite par un autre médicament en particulier en cas d’association thérapeutique (ICPI + chimiothérapie, ICPI + anti-angiogénique, ICPI + TKI).

La biopsie de l’organe-cible (peau, foie, côlon, rein en particulier) est parfois nécessaire en cas de doute diagnostique ou pour classer plus précisément le type d’atteinte lorsque cela peut modifier le traitement et orienter le choix d’une biothérapie (par exemple pour choisir entre anti-TNFa, anti-CD20 et anti-IL-6R pour certaines atteintes) (69).

Certains irAE ont un mécanisme auto-immun vrai et la détection d’auto-anticorps apporte un élément diagnostique en faveur du mécanisme immuno-induit (ex : anticorps anti-récepteur à l’acétylcholine pour la myasthénie, anticorps anti-thyroglobuline et thyroperoxydase pour les thyroïdites).

• Rechercher une multi-toxicité : Le risque de toxicité multi-organe a été peu évalué dans la littérature. Un 2^e irAE serait retrouvé chez 20 à 40 % des patients affectés d’une première toxicité (62), (88), (73). Le plus souvent il s’agit d’une toxicité dermatologique ou d’une anomalie de laboratoire asymptomatique. Le diagnostic positif d’un irAE doit donc faire systématiquement rechercher d’autres toxicités moins bruyantes (élévation asymptomatique de la Troponine, cytolyse hépatique, dysthyroïdie infraclinique…). Il faut également connaître l’existence, rare mais extrêmement grave, de l’association myosite + myasthénie + myocardite (dit « syndrome de chevauchement 3M »), et chacune de ces toxicités doit faire rechercher les deux autres.
• Décider d’hospitaliser le patient. Les toxicités de grade 1-2 sont généralement gérées en ambulatoire. Certains symptômes peuvent néanmoins justifier une hospitalisation pour être rapidement explorés sans attendre un critère de gravité : douleur thoracique, palpitations, dyspnée, toux, fièvre, asthénie ou déficit musculaire intense, troubles du comportement, perte visuelle brutale doivent être considérés comme des symptômes témoignant d’un possible irAE sévère ou à risque de le devenir et justifient une prise en charge urgente en hospitalisation.
• Décider de l’arrêt ou de la poursuite de l’immunothérapie. De façon générale :
  • toxicités de grade 1 : poursuite de l’immunothérapie, sauf toxicité cardiaque et certaines toxicités neuro-musculaires et hématologiques,
  • toxicités de grade 2 : en fonction de l’organe affecté et du risque évolutif, soit suspension d’emblée de l’immunothérapie, puis reprise dès que l’effet indésirable est résolu et que la dose de corticoïdes a pu être diminuée sous 10 mg/j, soit poursuite sous surveillance rapprochée.
  • toxicités de grade 3-4 : arrêt de l’immunothérapie.

Le risque d’évolution fatale d’une toxicité cardiaque sous toutes ses formes (myocardite, trouble conductif, syndrome de Takotsubo…) est si important que dès qu’elle est suspectée, même pauci-symptomatique, l’immunothérapie doit être interrompue, et le patient admis en unité de soins intensifs de cardiologie. De même, certaines toxicités neurologiques et hématologiques imposent l’arrêt du traitement dès la survenue d’une toxicité de grade 1, et dans tous les cas dès un grade 2, et une prise en charge spécialisée précoce.

Après irAE de grade 3-4, la reprise ultérieure d’une immunothérapie doit faire l’objet au cas par cas d’une discussion collégiale en RCP dédiée, et avec le patient, en intégrant la gravité et la précocité de l’irAE, sa probabilité de rechute à la réintroduction, la réponse plus ou moins rapide et complète à son traitement, le schéma sous lequel la toxicité est survenue et la possibilité éventuelle de l’adapter ou de le modifier (par exemple : changement de classe d’ICPI, passage d’une bi-immunothérapie à une monothérapie, changement de dose), la réponse oncologique et les alternatives thérapeutiques (95). Ces éléments ne seront pas discutés ici, mais les «rechallenges» sont, en pratique, de plus en plus souvent proposés même après une toxicité de grade élevé, notamment en cas de bonne cortico-sensibilité.

• Initier une corticothérapie : une fois les diagnostics différentiels écartés, la quasi-totalité des irAE sont traités en 1^re intention par corticothérapie, en sus des mesures symptomatiques.

Les toxicités endocriniennes (thyroïdite, diabète sucré, hypophysite) font exception : elles ont pour particularité d’être définitives et d’être prises en charge par hormonothérapie substitutive (hormones thyroïdiennes, hydrocortisone, insuline…), sans nécessité d’interrompre l’immunothérapie et sans recours aux corticoïdes (sauf atteinte glandulaire très inflammatoire).

Plusieurs études suggèrent un impact négatif de la corticothérapie sur la survie lorsque celle-ci est initiée avant le traitement par ICPI (25), (18), ce qui est possiblement la traduction non d’un effet négatif direct de la corticothérapie sur l’efficacité du traitement mais plutôt d’une maladie cancéreuse grave car symptomatique (96). En revanche cet impact négatif de la corticothérapie sur le pronostic oncologique n’est pas retrouvé dans les études rétrospectives lorsque la corticothérapie est introduite pour gérer un irAE (51), (37), (96), (110), (105), (11).

De façon générale il est recommandé :

• • toxicités de grade 1 : traitement symptomatique,
  • toxicités de grade 2 : corticothérapie orale à 0,5-1 mg/kg d’équivalent-prednisone, soit d’emblée, soit en cas de persistance du grade 2 pendant >1 semaine, en fonction de la nature de l’irAE,
  • toxicités de grade 3-4 : prise en charge spécialisée le plus souvent en hospitalisation, avec une corticothérapie dont la dose d’attaque (entre 1 et 2 mg/kg) et les modalités d’administration (per os ou IV) dépendront de la sévérité clinique.

Des algorithmes plus précis, propres à chaque toxicité, sont présentés dans les consensus de l’ASCO et de l’ESMO (92), (46).

Dans la majorité des situations, l’efficacité de la corticothérapie est jugée après 72 h de traitement. L’absence d’amélioration fait craindre une corticorésistance. Si le patient a été traité à faible dose et par voie orale, il reste possible d’optimiser le traitement jusqu’à 1 à 2 mg/kg par voie IV, en hospitalisation. En l’absence de réponse après 72 h, il s’agit d’une corticorésistance vraie nécessitant l’ajout rapide d’un traitement immunosuppresseur.

Après réponse complète à la corticothérapie d’attaque (retour à un grade <1), le sevrage est rapidement débuté, après 48 h de traitement, en général conduite sur 4-6 semaines (6-8 semaines pour certaines toxicités sévères), par paliers de 10 mg puis de 5 mg, tous les 3 à 7 jours. Le passage de la forme IV à la forme orale se fait à posologie au moins équivalente. Après une corticothérapie prolongée, une recherche d’insuffisance surrénalienne doit être réalisée avant arrêt complet du traitement (à faire 24 h après la dernière prise, soit au palier de dose de 5 mg/jour de Prednisone, soit après relais par Hydrocortisone 10 mg matin + 5 mg midi).

La corticothérapie lorsqu’elle doit être prolongée plusieurs semaines nécessite une prévention des risques associés : supplémentation en calcium et vitamine D, prophylaxie infectieuse (notamment de la pneumocystose, nécessaire en cas de corticothérapie ≥ 20 mg/j pendant >4 semaines, ou >30 mg/j pendant >3 semaines), dépistage d’un diabète sucré. La corticothérapie est le principal facteur de risque de complication infectieuse et de complication infectieuse grave sous ICPI (44). Un traitement immunosuppresseur d’épargne cortisonique doit être envisagé en cas de mauvaise tolérance de la corticothérapie, ou chez les patients les plus à risque de complication (hypertension artérielle, diabète sucré, glaucome…).

• Discuter les alternatives à la corticothérapie, qui existent pour la majorité des toxicités. Il s’agit d’immunosuppresseurs conventionnels, d’agents biologiques (anti-TNFa, anti-IL6, anti-CD20…) ou d’inhibiteurs de tyrosine-kinase (anti-JAK notamment) (tableau 4). Ces traitements doivent être envisagés précocement en cas de non-réponse à la corticothérapie (corticorésistance) soit dès 72 h de traitement par corticoïdes bien conduit (ils sont alors ajoutés à la corticothérapie), ou plus tard en cas de cortico-dépendance (traitement d’épargne cortisonique) en raison des effets indésirables attendus d’une corticothérapie poursuivie plusieurs semaines à forte dose. Les connaissances sur leur impact éventuel sur le pronostic oncologique et l’efficacité de l’immunothérapie restent limitées, mais les données disponibles sont rassurantes, notamment pour l’infliximab (étude MECOLIT dans le mélanome par exemple) (65), (80).

Tableau 4 : Principaux immunosuppresseurs, immunomodulateurs ou agents biologiques proposés pour la gestion des irAE cortico-dépendants ou résistants.
L’Azathioprine, le Cyclophosphamide, bien que mentionnés dans les recommandations, sont en pratique peu utilisés.
D’après : Martins Lancet Oncol 2019 (69), Schneider JCO 2021 (92), Haanen Ann Oncol 2022 (46)

Les irAE sont extrêmement nombreux et variés. Nous détaillons ici les 4 toxicités les plus fréquentes (cutanée, endocrinienne, digestive, hépatique) et les 4 beaucoup plus rares mais à connaître car susceptibles d’engager le pronostic vital (pulmonaires, cardiaques, neuromusculaires et hématologiques).

Toxicités dermatologiques

La toxicité cutanée est la plus fréquente des ICPI (survenant chez >70 % des patients et représentant >50 % des irAE tous grades confondus dans les études dédiées au mélanome et cancer bronchique) et souvent la plus précoce (6 premières semaines de traitement). Elle est le plus souvent bénigne et ne nécessite que rarement une interruption du traitement (3 % des irAE cutanés sont de grade 3-4).

Les manifestations les plus fréquentes sont un prurit ou un rash maculo-papuleux aspécifique.

Des lésions cutanées plus évocatrices d’un mécanisme immunologique peuvent également survenir (dermatose bulleuse, lésions lupiques, éruption lichénoïde, psoriasis, lésions cutanées de sarcoïdose associées à une atteinte ganglionnaire et/ou viscérale, dermatoses neutrophiliques de type syndrome de Sweet ou pyoderma gangrenosum, etc). Le vitiligo se manifeste surtout chez les patients traités par ICPI pour mélanome.

Il faut néanmoins savoir identifier les exceptionnelles formes graves de toxicité cutanée qui sont similaires aux autres toxidermies : syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson, DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic syndrome), exanthème pustuleux aigu généralisé (PEAG) ; et par ailleurs les vascularites à expression cutanée.

L’évaluation de la gravité repose sur l’extension cutanée (>30 % de la surface du corps = grade 3), la présence de décollements cutanés ou de signes généraux (fièvre, altération de l’état général), d’une hyperéosinophilie.

Au cours du traitement par ICPI, un examen cutané et des muqueuses est recommandé.

Les formes classiques (prurit, rash) sont traitées de façon symptomatique (émollients, photoprotection, anti-histaminiques, dermocorticoïdes) pour les grades 1-2. À partir du grade 2, la suspension de l’ICPI et la corticothérapie systémique orale sont discutées. L’avis d’un spécialiste avec réalisation éventuelle d’une biopsie de peau peut être nécessaire dès une toxicité de grade 2, et indispensable à partir d’un grade 3.

Toxicités endocriniennes

Les irAE endocriniens surviennent chez approximativement 10 % des patients sous ICPI (15), (54), à tout moment du traitement. Ils sont dominés par les hypothyroïdies notamment sous anti-PD(L)1, suivies des hyperthyroïdies (le plus souvent transitoires, précédant l’hypothyroïdie). Les autres manifestations, beaucoup plus rares, sont l’hypophysite (avec insuffisance antéhypophysaire ; surtout sous anti-CTLA4), l’insuffisance surrénalienne périphérique (de type maladie d’Addison) et le diabète sucré.

Les symptômes sont ceux habituellement rencontrés dans ces affections, souvent initialement aspécifiques (asthénie, amaigrissement, troubles digestifs…). Des manifestations inflammatoires peuvent se surajouter (troubles visuels, céphalées en cas d’hypophysite ; goitre thyroïdien douloureux). La survenue brutale de l’endocrinopathie, si elle n’est pas correctement dépistée, peut se solder par des tableaux cliniques sévères (insuffisance surrénalienne, acido-cétose diabétique…), ce qui motive les dosages biologiques systématiques au cours du suivi.

La distinction des atteintes centrales et périphériques est indispensable pour guider la prise en charge. En particulier, la supplémentation en hormones thyroïdiennes en méconnaissant une insuffisance surrénalienne associée (en cas d’atteinte centrale) peut précipiter une crise d’insuffisance surrénalienne aiguë. En-dehors de la supplémentation d’une hypothyroïdie (avec les précautions usuelles chez les sujets âgés ou cardiopathes), l’avis d’un endocrinologue est le plus souvent nécessaire.

Le traitement par ICPI peut généralement être poursuivi, mais sa suspension peut être nécessaire en cas de grade élevé le temps d’obtenir le contrôle symptomatique de l’endocrinopathie. Le traitement repose sur l’hormonothérapie substitutive (généralement définitive ; ou les anti-thyroïdiens de synthèse en cas d’hyperthyroïdie) et les mesures symptomatiques, mais une corticothérapie systémique peut être nécessaire dans certaines formes très inflammatoires (hypophysite avec signes neurovisuels, goitre inflammatoire par exemple).

Toxicités digestives

L’irAE digestif le plus fréquent est la colite ou entérocolite immuno-induite. Le côlon est le 2^e organe le plus fréquemment touché par l’immuno- toxicité après la peau, et le 1^er le plus fréquemment touché par une toxicité de grade élevé. La diarrhée de tout grade survient chez 35-50 % des patients sous anti-CTLA4 et 10-20 % sous antiPD(L)1. La colite sévère, requérant un traitement spécifique, survient chez 5-10 % des patients sous anti-CTLA4, 2-5 % sous antiPD(L)1, et 10 % sous bi-thérapie, chiffres provenant d’essais majoritairement conduits dans le mélanome et donc possiblement légèrement supérieurs à la toxicité observée dans d’autres localisations tumorales (106). Les colites sont la cause de 70 % des décès toxiques sous anti-CTLA4 (107) ; on peut toutefois espérer que l’amélioration et notamment la précocité de la prise en charge réduise ce chiffre à l’avenir. Elle peut survenir dès le 1^er cycle de traitement par ICPI (en particulier sous anti-CTLA4) mais également à tout moment, y compris après son arrêt (jusqu’à 1 an après l’arrêt d’un anti-PD1). Le risque de colite est majoré par la prise d’AINS (68).

Le symptôme principal est la diarrhée, isolée ou associée à des douleurs abdominales, parfois des rectorragies, de la fièvre. Les formes sévères se présentent comme une colite aiguë grave (signes généraux, retentissement hydro-électrolytique et nutritionnel, risque de perforation colique).

Les modalités de prise en charge diagnostique et thérapeutique des colites immuno-induites ont été détaillées dans les recommandations pratiques de l’AGA en 2021 (36). Le gastro-entérologue a un rôle clé à jouer dans la prise en charge de ces patients dès la survenue d’une toxicité de grade 2.

Les diagnostics différentiels infectieux (colite infectieuse à germe entéropathogène classique et surtout à Clostridioides difficile ; colite à CMV) doivent être écartés avant l’initiation d’une corticothérapie forte dose (coproculture, PCR sanguine pour le CMV), ainsi qu’une hyperthyroïdie (TSH) devant une diarrhée isolée sous ICPI.

La confirmation diagnostique repose sur la recto-sigmoïdoscopie avec biopsies. Son intérêt est diagnostique et pronostique. Les lésions histologiques sont présentes dans le rectosigmoïde dans 95 % des cas (68), permettant d’éviter la plupart du temps une coloscopie complète. L’aspect endoscopique peut être une muqueuse peu modifiée, simplement œdématiée, ou le plus souvent érythémateuse, friable, avec des lésions volontiers diffuses. La présence d’ulcérations est prédictive de mauvais pronostic et de cortico-résistance et doit faire envisager une escalade thérapeutique rapide (36), (109), (4). L’évaluation endoscopique est recommandée dès la survenue d’une toxicité de grade 2 (= 4 à 6 selles en plus /jour par rapport à la normale). Elle est indispensable en cas de grade 3-4 en vue de pouvoir initier une biothérapie, de grade 2 cortico-résistant, ou de doute diagnostique notamment lorsque l’ICPI est associé à un autre traitement potentiellement pourvoyeur de diarrhée (chimiothérapie, TKI).

L’anatomopathologie montre un infiltrat inflammatoire mixte très aigu (à polynucléaires neutrophiles, éosinophiles, lymphocytes, plasmocytes), parfois avec des signes d’inflammation chronique, et permet de vérifier l’absence d’argument pour une colite à CMV si la PCR sanguine n’a pas été faite. La calprotectine fécale est également corrélée à la sévérité des lésions endoscopiques mais pose le problème de son accessibilité (4). L’intérêt du scanner est limité sauf suspicion de complication grave (perforation) (36).

Une prise en charge spécifique (suspension de l’ICPI, prélèvement d’un bilan pré-anti-TNFa si non fait en pré-thérapeutique, initiation d’une corticothérapie après élimination des hypothèses infectieuses) est nécessaire dès un grade 2. Le patient doit être évalué toutes les 72 h afin d’optimiser le traitement en l’absence d’efficacité. Le recours à une biothérapie (infliximab 5 mg/kg, le plus étudié et donc le plus souvent recommandé ; ou vedolizumab 300 mg IV, (5) doit être rapide en cas de corticorésistance vraie (corticothérapie IV par méthylprednisolone à 1 mg/kg pendant 3 jours). En effet la corticorésistance est fréquente (1/3 des patients), ces biothérapies ont une efficacité importante (50 % des patients corticorésistants améliorés dès la 1^re perfusion d’infliximab) et rapide (amélioration à partir de J3 de la perfusion) (29). Il existe des incertitudes sur la posologie maximale de corticoïdes à employer avant de conclure à une corticorésistance, les recommandations stipulant une dose maximale soit de 1 mg/kg (46), soit de 2 mg/kg, ces schémas n’ayant pas été rigoureusement évalués (36), (92). Les risques liés à la corticothérapie à forte dose et/ou prolongée ne doivent cependant pas être négligés : une étude a montré une augmentation de la mortalité par une posologie d’attaque de corticothérapie > 75 mg/j au moment de l’introduction de l’infliximab (29). Initier une biothérapie pour une colite corticorésistante avant le 10^e jour de corticoïdes réduit la durée des symptômes, le risque d’hospitalisation, la durée d’exposition aux corticoïdes et le risque de corticodépendance (7). Le recours précoce à une biothérapie est donc recommandé surtout lorsque l’évaluation initiale clinique et endoscopique témoigne d’une forme grave.

Comme dans les MICI en poussée grave, les complications thrombo-emboliques sont fréquentes et doivent être prévenues. Les surinfections secondaires notamment à C.difficile doivent être régulièrement recherchées car particulièrement fréquentes en cas de rechute des symptômes (29). L’ajout d’antibiotiques à la prise en charge de la colite immuno-induite est inutile et augmente le risque de forme grave (8).

Chez les patients répondeurs à la corticothérapie, celle-ci doit être sevrée en 4-6 semaines. Le recours à une biothérapie doit être envisagé en cas de cortico-dépendance à la décroissance afin de limiter la durée d’exposition aux corticoïdes.

En-dehors des colites immuno-induites, d’autres formes cliniques de toxicité digestive sont décrites : (1) colite « microscopique » (plutôt sous anti-PD(L)1 ; plus tardive, tableau clinique de diarrhée isolée avec hypokaliémie, lésions histologiques sans lésions macroscopiques à la rectosigmoïdoscopie ; traitement possible par Budésonide per os) ; (2) gastrites immuno-induites (se manifestant par des douleurs et vomissements ; souvent sévères, corticorésistantes) ; (3) atteintes inflammatoires isolées du grêle : iléite, duodénite, jéjunite ; (4) maladie cæliaque révélée par l’ICPI. De façon rare, une diarrhée sous ICPI peut également être le témoin d’une insuffisance pancréatique exocrine à rechercher par le dosage de l’élastase fécale (36).

Toxicités hépatiques

La toxicité hépatique est fréquente sous tous les ICPI et en règle générale asymptomatique sauf en cas d’ictère, signant alors un grade 3, ou avec des symptômes aspécifiques (asthénie, anorexie, fièvre). Elle survient chez 5-10 % sous mono-ICPI (1-2 % de grades 3-4) et 25-30 % sous bi-ICPI (15 % de grades 3-4). Sa fréquence est également augmentée en cas d’association ICPI + autre traitement, ce qui rend difficile l’identification de l’agent causal (46). Le diagnostic est en général fait lors de la surveillance en routine du bilan hépatique (recommandé avant chaque cure), montrant l’apparition d’une hépatite cytolytique aiguë, cholestatique, ou mixte (52). Prise en charge, cette toxicité est une cause exceptionnelle de décès.

Les autres causes d’hépatite aiguë doivent être recherchées, en particulier virales (ne pas oublier l’hépatite E !), médicaments et toxiques autres, progression tumorale hépatique ou pathologie vasculaire (imagerie).

Les marqueurs auto-immuns hépatiques sont généralement négatifs. La ponction-biopsie hépatique est nécessaire en cas de doute sur le médicament causal, ou de corticorésistance avant d’initier un traitement immunosuppresseur. Plusieurs formes histologiques sont décrites. Les hépatites lobulaires sont les plus fréquentes ; les hépatites granulomateuses sont notamment décrites sous anti-CTL4A (31). D’autres formes d’irAE hépatiques sont décrites, notamment une atteinte cholangitique des gros canaux, et des maladies à IgG4 immuno-induites.

Les recommandations de prise en charge sont consensuelles bien que reposant sur des données limitées (36), (46), (92). En cas de toxicité de grade 1, l’ICPI est poursuivi en rapprochant la surveillance du bilan hépatique.

À partir d’un grade 2 (transaminases 3-5N sans ictère), l’ICPI est suspendu et une corticothérapie est initiée après avoir écarté les causes infectieuses.

À partir d’un grade 3 (transaminases 5-20N ou ictère, avec bilirubine < 10N), les patients sont hospitalisés et une corticothérapie forte dose initiée (1-2 mg/kg selon la gravité et notamment la présence d’une insuffisance hépatocellulaire témoignant d’un grade 4).

En cas de corticorésistance (non-réponse à J3), l’ajout d’un traitement immunosuppresseur est recommandé, sans recommandations très précises sur le choix de la molécule. Le Mycophénolate Mofétil (MMF, Cellcept°) à la posologie de 1 g x 2/jour, bien toléré et rapidement efficace, est le plus souvent cité. L’Infliximab est à éviter en raison d’hépatites médicamenteuses décrites.

Chez les patients répondeurs à la corticothérapie, celle-ci est sevrée en 4-6 semaines.

Toxicités pulmonaires

Les irAE pulmonaires regroupent des entités pathologiques hétérogènes, la plus fréquente étant la pneumopathie interstitielle immuno-induite. Des bronchiolites et des granulomatoses immuno-induites de type sarcoïdose peuvent également survenir. Les pneumopathies immuno-induites sont surtout associées aux anti-PD1, avec une forme sévère chez 1 % des patients traités (majoré en cas de bithérapie). La présence d’une pathologie respiratoire chronique étant susceptible d’augmenter ce risque, un avis spécialisé doit être pris chez ces patients avant l’initiation du traitement. Un antécédent de radiothérapie thoracique ne semble pas majorer ce risque (55).

Le symptôme prédominant est la dyspnée, parfois la toux, douleur thoracique, fièvre. Un scanner thoracique haute résolution doit être réalisé, avec angio-scanner pour éliminer une embolie pulmonaire, et une cause cardiaque à la dyspnée doit être recherchée. Plusieurs sous-types radiologiques et histologiques sont décrits. Une fois posé le diagnostic radiologique de pneumopathie interstitielle, écarter les causes infectieuses est indispensable (en fonction de la présentation clinique et radiologique), idéalement par lavage broncho-alvéolaire (l’alternative étant l’antibiothérapie probabiliste de 48 h avant toute initiation de corticoïdes).

Les lésions radiologiques asymptomatiques définissent un grade 1, nécessitant une surveillance rapprochée des symptômes respiratoires, de la saturation en O2, la répétition du scanner à 1 mois en l’absence de dégradation clinique, avec suspension de l’ICPI le temps de juger de l’évolution. La nécessité d’une oxygénothérapie définit un grade 3, d’une intubation trachéale un grade 4.

Toxicités cardiaques

Différentes formes d’irAE cardiaques sont décrites, la myocardite étant la plus fréquente.

Les dosages systématiques de la troponine chez les patients asymptomatiques traités par ICPI ont révélé une fréquence de ces irAE de l’ordre de <5 % des patients. Les formes graves sont rares (<0,1 % des patients sous anti-PD(L)1 et <0,5 % des patients sous bithérapie anti-PD1+anti-CTLA4) même si, compte tenu de la rareté de l’événement, son incidence ne peut être établie précisément. Il s’agit de l’irAE ayant la létalité la plus élevée (≈50 %), par mort subite sur trouble du rythme ou conductif, ou par défaillance cardiaque avec choc cardiogénique. Les myocardites, péricardites, vascularites cardiaques, troubles conductifs aigus, sont en général précoces (75 % au cours des 4 premiers cycles de traitement). D’autres manifestations cardiaques peuvent survenir plus tardivement (arythmies, accidents coronariens aigus, défaillance cardiaque immuno-induite non inflammatoire).

Le diagnostic d’irAE cardiaque est suspecté devant une dyspnée, douleur thoracique, palpitations, malaise, asthénie intense, œdèmes périphériques… Les symptômes sont parfois masqués par ceux d’un autre irAE (hyperthyroïdie, pneumopathie, myosite…).

Le diagnostic positif de myocardite repose sur une combinaison de critères cliniques, ECG, élévation de la troponine, et imagerie (échocardiographie en 1^re intention, éventuellement complétée d’une IRM cardiaque et/ou d’un TEP scanner cardiaque, voire d’une biopsie endomyocardique).

Les critères diagnostiques et pronostiques ont été publiés par l’International Cardio-Oncology Society (48) et repris par les consensus de l’ASCO et de l’ESMO.

Tout patient suspect d’irAE cardiaque doit être admis en soins intensifs de cardiologie et scopé. L’ICPI est stoppé jusqu’à confirmation ou infirmation du diagnostic. L’embolie pulmonaire et le syndrome coronarien aigu sont les principaux diagnostics différentiels. La prise en charge très spécifique de ces patients n’est pas détaillée ici.

Après irAE cardiaque, l’arrêt de l’ICPI est en général définitif, mais certaines formes cliniques (ex : péricardite) permettent d’envisager une reprise, après discussion en RCP.

La prévention des formes létales d’irAE cardiaques repose sur leur détection précoce. Le mode de suivi des patients n’étant pas consensuel, un groupe d’experts français en cardio-oncologie a publié en 2020 une proposition d’approche pragmatique du suivi cardiologique des patients sous ICPI en s’appuyant sur les recommandations de différentes sociétés savantes (ASCO 2018, ESMO 2020, European Society of Cardiology 2016) (12). Deux stratégies de surveillance sous traitement ont été proposées, sans positionnement préférentiel des experts, après une évaluation cardiovasculaire de base : (1) dosage systématique de la troponine + ECG à chaque cure, ou (2) surveillance clinique attentive des symptômes cardiovasculaires éventuels, et dosage troponine + ECG seulement en cas de symptôme, ou systématiquement en cas de survenue de tout autre irAE.

Toxicités neurologiques et musculaires

Elles sont rares (<5 %) mais d’une grande variété. Elles peuvent concerner le système nerveux central (méningites aseptiques, les plus fréquentes ; encéphalite), périphérique (principalement polyneuropathies axonales longueur-dépendantes, ou démyélinisantes ; polyradiculonévrite de type syndrome de Guillain-Barré ; paralysie des paires crâniennes ; neuropathie autonome…) ou musculaire (myasthénie ; myosite).

Les atteintes musculaires (myosite, myasthénie ; parfois associées) sont évoquées devant une fatigabilité musculaire, des signes ophtalmologiques (diplopie, ptôsis). Elles doivent faire évaluer rapidement le risque d’atteinte de la déglutition et de la fonction respiratoire susceptibles de mettre en jeu le pronostic vital, et rechercher une myocardite compte tenu de son association fréquente.

Dans tous les cas, devant la suspicion d’irAE neurologique, un avis spécialisé urgent doit être pris et le traitement par ICPI suspendu jusqu’à confirmation ou infirmation du diagnostic. Pour certains irAE de grade 1 (myosite, neuropathie périphérique), après l’évaluation neurologique, l’ICPI peut être poursuivi sous surveillance rapprochée, mais il est arrêté dans toutes les autres formes à risque d’évolution rapide (myasthénie, Guillain- Barré, encéphalite…). Les recommandations de l’ASCO détaillent la conduite à tenir pour chaque tableau neurologique (92).

Toxicités hématologiques

Elles sont rares (<5 %) mais potentiellement graves car se manifestant le plus souvent de façon très brutale et d’emblée sévère (>70 % de grades 3-4) (33), (71). Elles surviennent presque exclusivement sous anti-PD(L)1. Elles se manifestent par une ou des cytopénies de mécanisme varié, central ou, le plus souvent, périphérique (anémie hémolytique auto-immune, purpura thrombopénique immunologique, purpura thrombotique thrombocytopénique, syndrome hémolytique et urémique, neutropénie…). Chez les patients traités par une association ICPI + chimiothérapie, l’identification de l’étiologie immunologique des cytopénies peut s’avérer particulièrement difficile.

D’autres formes peuvent survenir, comme des hyperéosinophilies souvent modérées et asymptomatiques, des troubles de la coagulation par hémophilie acquise, ou le syndrome d’activation macrophagique (=lymphohistiocytose hémophagocytaire) qui associe forte fièvre, hépato- splénomégalie, cytopénies profondes, hyperferritinémie et hypertriglycéridémie (34).

Un avis hématologique rapide est nécessaire, avec réalisation d’un médullogramme. L’ICPI est suspendu dès la suspicion diagnostique. Sa reprise ultérieure est souvent compromise par la persistance d’anomalies prolongées de la NFS et un risque élevé de rechute en cas de ré-exposition au traitement.

Facteurs de risques des irAE, contre-indications à l’immunothérapie, populations particulières

Très peu de situations cliniques représentent une contre-indication vraie à initier un traitement par immunothérapie. Il s’agirait de situations exposant a priori à un risque particulièrement élevé d’irAE grave, or le risque d’irAE est dans la majorité des cas imprévisible et peu de facteurs prédictifs forts de ce risque ont été identifiés malgré un nombre élevé d’études ayant tenté d’en dégager. Les facteurs démographiques et de terrain (sexe, âge, mais aussi indice de masse corporel, comorbidités « ordinaires », formule leucocytaire et en particulier balance neutrophiles/lymphocytes) ne modifient pas suffisamment significativement ce risque pour être pris en considération dans la décision thérapeutique (58), (24). Certains paramètres identifiés comme modifiant le risque de toxicité sont encore controversés et inutilisables en pratique clinique (terrain HLA, profil cytokinique, composition du microbiote intestinal).

Nous discutons ici certaines situations cliniques ou populations particulières (toutes bien sûr exclues des essais cliniques) susceptibles d’impacter la décision d’initier ou non une immunothérapie :

• patients ayant une maladie auto-immune (MAI) préexistante,
• patients fragiles du fait de leur état général (performans status), du grand âge ou de comorbidités médicales majeures (insuffisance d’organe sévère),
• les populations rares et particulières : transplantés d’organe, patients infectés

Patients avec maladie auto-immune (MAI) préexistante

Les patients ayant une MAI préexistante à l’initiation de l’ICPI représentent une situation fréquente et parfois difficile. Ces patients étaient exclus des essais et on ne dispose que de données de cohortes, essentiellement rétrospectives avec des effectifs de l’ordre de 100-200 patients, de quelques études cas-contrôles et méta-analyses (85), (90), (49), (50), (100), (30), (45), (112), (2). Ces études, qui présentent néanmoins de nombreuses limites, montrent : (1) un risque majoré de poussée de la MAI sous ICPI ; (2) un risque majoré d’irAE chez les patients avec MAI. Poussée de la maladie ou toxicité du traitement conduisent à un taux d’arrêt du traitement de l’ordre de 15-20 % dans cette population (50), (45) ; (3) une efficacité de l’immunothérapie paraissant similaire aux patients sans MAI, voire peut-être supérieure (non développé ici).

(1) Le risque de poussée de la MAI a été le plus largement rapporté (85), (86), (50), (100), (30) (45). Selon les séries, ce risque va de 15 à 50 % (le plus souvent 20-30 %), traduisant l’hétérogénéité de ces populations. Ces patients étaient traités par monothérapie, surtout anti-PD(L)1, pour quelques petites séries par anti-CTLA4, pratiquement jamais par bithérapie, ou par association ICPI + autre traitement anti-tumoral. Ces études ont concerné de façon exclusive, ou quasi-exclusive, des patients traités pour mélanome, ou pour les séries plus récentes, pour un cancer bronchique. Le type de cancer traité étant susceptible de modifier le risque d’irAE, il est possible que celui-ci puisse également modifier, dans un sens ou dans l’autre, le risque de poussée de MAI sous ICPI.

Dans la majorité des séries, ces poussées étaient décrites comme « peu sévères » et « facilement contrôlables » par les traitements usuels. Ces commentaires plutôt rassurants des auteurs doivent être pondérés, pour plusieurs raisons.

D’abord, ces patients avaient une MAI « contrôlée » lors de l’initiation de l’ICPI, et probablement peu sévère – voire parfois éteinte – comme en témoigne la faible proportion sous traitement de fond immunosuppresseur (ou sous corticostéroïdes) à l’initiation de l’ICPI (20 à 40 % seulement des patients dans la majorité de ces séries) (45). Ces études étant des séries rétrospectives, il s’agissait de patients ayant une MAI suffisamment peu sévère pour que l’oncologue ait pris le risque de les traiter par ICPI. Or, l’intuition selon laquelle la sévérité préalable de la MAI majore le risque de poussée sous ICPI paraît confirmée (50), (9). La présence d’un traitement spécifique de la MAI à l’initiation de l’ICPI ne permet pas de prévenir la survenue d’une poussée, ce qui peut tout simplement traduire le fait que le risque de poussée est important chez les patients dont la MAI est suffisamment active pour nécessiter un traitement de fond (86), (50).

Surtout, la très grande majorité de ces patients présentait une MAI dermatologique, rhumatologique ou endocrinologique ne risquant pas d’engager le pronostic vital en cas de poussée : psoriasis, rhumatisme inflammatoire, dysthyroïdie auto-immune. Les patients avec maladie inflammatoire intestinale (MICI) pouvaient représenter 10 à 20 % des patients de ces séries, et une étude rétrospective dédiée a été consacrée à cette population (9) : 102 patients (moitié RCH et moitié maladie de Crohn) tous en rémission depuis plusieurs années, et seulement 22 % sous traitement immunosuppresseur ou biologique à l’initiation de l’ICPI. Le risque de poussée de la maladie digestive apparaît plus élevé chez ces patients, avec 35-40 % de poussée digestive / colite toxique, dont la moitié de grade 3-4 et conduisant à une hospitalisation, et quelques cas de perforation colique (85), (9). Le lupus érythémateux systémique représentait au mieux 5-10 % de ces séries, mais l’hétérogénéité de cette pathologie permet difficilement d’en tirer la moindre conclusion. Enfin, les MAI rares et potentiellement graves (telles que vascularites, myosites, myasthénie, sclérose en plaques, cytopénies auto-immunes, hépatite auto-immune, pneumopathies interstitielles diffuses…) ne représentaient chacune que quelques pourcentages des patients de chacune de ces séries, voire étaient totalement absentes.

(2) Le risque global d’irAE est significativement majoré par un terrain dysimmunitaire (103), (112), (86), (49). Dans les séries cas-contrôle, appariant patients porteurs de MAI et patients en étant indemnes, traités par ICPI, le risque de survenue d’un irAE (apprécié par l’odds ratio, ou le hazard ratio) est globalement multiplié par un facteur 1,5 à 4. Ces patients ont un risque plus élevé de multitoxicité et la survenue des irAE peut être plus précoce. Néanmoins, la majorité de ces irAE apparaît bénigne. Le risque d’irAE grave (grade 3-4) augmente quantitativement moins que le risque d’irAE tous grades confondus. Le taux d’arrêt de l’ICPI et la mortalité des patients avec MAI n’est pas significativement différente de celle des patients contrôles dans une étude française rétrospective ayant apparié 110 patients avec MAI à 330 contrôles (86).

En synthèse, tous les patients porteurs de MAI ne doivent pas être a priori exclus des traitements par immunothérapie. Ces patients sont certes exposés à un risque majoré d’irAE mais qui restent majoritairement non graves, et donc gérables selon les algorithmes usuels. Ils sont surtout exposés à un risque de poussée de leur maladie auto-immune et ce risque doit être précisément apprécié par une réflexion multidisciplinaire, au cas par cas, en particulier au sein d’une RCP dédiée. Ils doivent être évalués par le spécialiste d’organe et la décision doit être prise en considérant la gravité de la maladie tumorale, le bénéfice attendu de l’immunothérapie, ses alternatives, mais aussi de façon précise l’histoire de la MAI, sa sévérité, son caractère contrôlé ou non, la possibilité de poursuivre ou d’introduire un traitement spécifique de celle-ci sans nuire à l’efficacité de l’immunothérapie. Les données sont assez rassurantes pour les MAI les plus fréquentes et potentiellement les moins graves (rhumatologiques, dermatologiques, endocriniennes). Il convient d’être plus prudent chez les patients ayant une MAI mal contrôlée, ou antérieurement grave, ou difficile à traiter, ou susceptible de mettre en jeu le pronostic vital ou d’altérer sévèrement la qualité de vie en cas de poussée (MICI, MAI plus rares et plus graves pour lesquelles les données sous ICPI sont très peu nombreuses).

Sous ICPI, les patients porteurs d’une MAI doivent être suivis de façon rapprochée. Une stratégie de mise en place, préalablement à l’initiation de l’immunothérapie, d’une biothérapie la plus spécifique possible de la MAI est défendue par Haanen et al. (45) en raison notamment des données suggérant une altération du pronostic global en cas de traitement préalable à l’ICPI par corticostéroïdes >10 mg/j, ou par immunosuppresseurs conventionnels (100). Cette stratégie reste à valider de façon prospective.

L’impact clinique de la présence de marqueurs biologiques d’auto-immunité (tels que Facteurs antinucléaires, Facteurs rhumatoïdes, Anticorps anti-thyroglobuline ou anti-peroxydase) chez des patients asymptomatiques, avant initiation d’un traitement par ICPI, est controversé. Cet élément est inconstamment associé à une majoration du risque d’irAE, en particulier cutanés et thyroïdiens, mais également inconstamment associé à un meilleur pronostic oncologique sous ICPI, dans des études de faible niveau de preuve (101), (16). Il n’apparaît pas associé à un sur-risque d’irAE graves. Par conséquent le dosage de ces marqueurs n’apparaît pas utile en pratique clinique puisqu’il ne modifie pas la prise en charge des patients.

Enfin, une situation particulière est celle des manifestations auto-immunes liées à un syndrome paranéoplasique. Les syndromes paranéoplasiques les plus fréquents sont neurologiques, neuromusculaires ou ostéo-articulaires (encéphalite, syndrome de Lambert-Eaton, ostéoarthropathie hypertrophiante, dermatomyosite). Il existe un risque d’aggravation du syndrome paranéoplasique sous ICPI, retrouvé dans 50 % des cas dans une étude issue de la base française de pharmacovigilance (67). L’introduction d’une immunothérapie dans cette situation rare doit faire l’objet d’une discussion en RCP de recours.

Patients fragiles : altérés, âgés, ou avec comorbidités

Les patients fragiles représentent une situation clinique difficile. On peut redouter que la survenue d’un irAE grave impacte fortement leur pronostic et leur qualité de vie. On peut également craindre une moindre efficacité des ICPI, du fait de l’altération de la réponse immune avec l’âge (immuno- sénescence) ou en cas d’état nutritionnel dégradé. Enfin, chez ces patients le pronostic global n’est pas lié qu’à la maladie cancéreuse, et l’utilité du traitement anti-cancéreux pose question.

Il n’y avait en général pas de limite d’âge à l’inclusion dans les essais d’ICPI de phase II-III, mais les patients avaient en règle un très bon état général, avec un performans status (PS) ECOG 0 ou 1. Les patients âgés étaient largement sous-représentés dans ces études cliniques : l’âge moyen des patients inclus dans les études pivot d’immunothérapie dans les cancers bronchiques était de 10 ans inférieur à l’âge de survenue de cette pathologie dans la population occidentale (41).

La cohorte REISAMIC apporte des données « de vraie vie » particulièrement intéressantes sur les facteurs associés plus spécifiquement au risque d’irAE grave ou de décès toxique (90). Cette cohorte monocentrique a inclus de façon prospective tous les patients traités par anti-PD(L)1 – majoritairement en monothérapie – à l’Institut Gustave Roussy, soit 1 187 patients (environ 2/3 de mélanomes et 1/3 de cancers bronchiques, <10 % de cancers autres). Elle s’est intéressée à l’identification des facteurs significativement associés au risque de survenue d’un irAE de grade 4 (très sévère) ou 5 (décès toxique), par rapport au risque d’irAE moins grave (de grade 1 à 3). L’origine toxique des décès était évaluée au cas par cas après enquête de pharmacovigilance. Un performans status ECOG ≥ 2 apparaissait particulièrement corrélé au risque de toxicité grave : 29 % des patients présentant un irAE de grade 4-5 avaient un PS≥ 2, versus seulement 5,8 % des patients présentant un irAE de grade 1 à 3 (p=0,0004). Une hypo-albuminémie <35 g/L, témoin de la fragilité nutritionnelle, était également significativement associée à une fréquence plus élevée d’irAE très grave.

Une méta-analyse systématique de la littérature (102) a comparé la survie, la réponse tumorale et les effets indésirables chez 26 442 patients traités par ICPI dans des études interventionnelles ou (majoritairement) observationnelles pour un cancer bronchique, en fonction de leur PS ≤ 1 ou ≥ 2 (ces derniers représentant 15 % des patients de la méta-analyse). Contrairement à REISAMIC, les données de toxicité (disponibles pour 7 300 patients) n’étaient pas significativement différentes en fonction du PS (toutefois, le grade des irAE n’était pas détaillé). Le taux de réponse tumorale objective n’était également pas impacté par le PS, en revanche le taux de contrôle tumoral, la survie sans progression et la survie globale étaient nettement réduits en cas de PS ≥ 2.

La divergence de ces résultats concernant le risque de toxicité pourrait être expliquée par l’hétérogénéité des causes conduisant à une altération du PS ≥ 2 : patients altérés du fait de la maladie tumorale, ou de leurs comorbidités, ou de leur âge.

Les données sur l’utilisation des ICPI chez les sujets âgés sont également limitées. Les analyses en sous-groupe en fonction de l’âge dans les études pivot manquent de puissance pour être informatives. Les séries décrivant plus spécifiquement le devenir sous ICPI des patients âgés sont majoritairement des séries rétrospectives ne permettant pas de comparaison aux sujets plus jeunes. Une large étude multicentrique rétrospective européenne et américaine (76) a décrit 928 patients de plus de 80 ans (âge médian 83 ans) traités par ICPI en monothérapie (85 % par anti-PD1 ; 1/3 pour mélanome, 1/3 pour cancer bronchique, 1/3 pour autre cancer). Le devenir oncologique, stratifié en fonction du type de cancer traité, n’était pas différent entre les patients de 80-85 ans et ceux >85 ans. 40 % des patients présentaient au moins un irAE de grade ≥1, et 12 % au moins un irAE de grade ≥3, avec 16 % d’arrêt de traitement pour ce motif. La fréquence des irAE et leur gravité ne différaient pas entre les différentes tranches d’âges, même s’ils conduisaient plus fréquemment à un arrêt thérapeutique chez les >90 ans. Ce profil de tolérance ne semble donc pas très différent de celui des sujets plus jeunes, avec le biais de patients sans doute très sélectionnés.

L’étude prospective observationnelle ELDERS (42) a comparé le devenir de 2 groupes de 70 patients, d’âge < ou > à 70 ans, traités par ICPI (monothérapie, >90 % par pembrolizumab) pour un cancer bronchique ou un mélanome. L’objectif principal était la survenue d’irAE de grade ≥3. La moitié des patients de la cohorte >70 ans présentait une fragilité gériatrique détectée par le questionnaire G8, avec en particulier plus de comorbidités et de poly-médication. Néanmoins le risque d’irAE de grade ≥3 n’était pas significativement différent entre les 2 cohortes d’âge. En revanche, le score G8 était prédictif du risque d’hospitalisation et de mortalité.

Un sur-risque de toxicité chez les sujets âgés est en revanche attendu en cas d’association ICPI + chimiothérapie, comme cela a été décrit pour les cancers bronchiques (41). Dans les études ayant évalué l’association ICPI + chimiothérapie dans les cancers œso-gastriques (Keynote-590; Checkmate-648 et 649), l’âge médian des patients était de 63-64 ans, avec de l’ordre de 40 % de >65 ans (précisé dans Keynote-590 et Checkmate-649). Le devenir plus spécifique du sous-groupe des patients >65 ans n’est pas détaillé.

Au total, les données disponibles chez les sujets très âgés ne font pas de l’âge une contre-indication a priori à la prescription de l’immunothérapie, mais la fragilité gériatrique doit être prise en considération. Une prudence particulière s’impose quant à l’utilisation de l’association ICPI + chimiothérapie compte tenu du manque de données chez les sujets âgés et de la toxicité particulièrement élevée de ces schémas. En revanche, un performans status altéré ≥2 est associé dans certaines études à une sur-toxicité de l’immunothérapie et en particulier à une majoration du risque d’irAE très graves. Cet élément doit être pris en compte, surtout que le pronostic oncologique en cas de PS ≥ 2 est systématiquement altéré.

Enfin, la question se pose du risque d’irAE en cas de pathologie d’organe préexistante (cœur – poumon – rein – foie). Les ICPI étant des anticorps monoclonaux, leur clairance n’est ni hépatique, ni rénale. Une modification de la pharmacocinétique par une insuffisance rénale ou hépatique chronique n’est donc pas attendue. En revanche peut se poser la question d’un éventuel risque de sur-toxicité chez les patients présentant une comorbidité d’organe majeure.

Les patients atteints de pathologie respiratoire chronique (pneumopathie interstitielle, mais aussi BPCO, asthme), fumeurs actifs ou ayant une histoire de tabagisme important, ont un risque augmenté de pneumopathie immuno-induite sous anti-PD(L)1 (113), (14), (24). Ces résultats proviennent majoritairement d’études consacrées au cancer bronchique, situation exposant à un sur-risque de toxicité pulmonaire, il est donc incertain qu’ils puissent être extrapolés aux patients traités pour d’autres types de cancers. De plus, même dans le cancer bronchique, cette situation ne contre-indique pas un traitement par ICPI ce d’autant que la survenue de ce type de toxicité a pu être identifiée comme associée à un meilleur pronostic oncologique (47).

Les facteurs de risque cardiovasculaires (HTA, diabète), cardiopathies (notamment ischémique), l’insuffisance rénale chronique sont inconstamment rapportés comme susceptibles de majorer, respectivement, le risque d’irAE cardiaque, et rénal. L’augmentation du risque d’irAE en général par l’insuffisance rénale chronique est débattue (24). Une cardiopathie chronique est tout de même retenue par l’European Society of Cardiology comme un facteur de risque de cardiotoxicité en cas d’immunothérapie, justifiant une évaluation échocardiographique avant traitement, sans modifier le suivi sous traitement (66).

Chez les patients cirrhotiques traités pour hépatocarcinome, la cirrhose doit être parfaitement compensée. Dans l’étude de phase III IMBrave 150 (Atézo+Béva vs. Sorafenib), comme dans l’étude Himalaya (Durva+Treme vs. Sorafenib) tous les patients étaient Child-Pugh A, et les 3/4 étaient A5. Quelques études (une de phase I/II pour le Nivolumab, et des séries rétrospectives) ont inclus de petits effectifs (<50 patients) de patients Child-Pugh B (89), (27), (64), (91) traités par mono-immunothérapie (Nivolumab, Pembrolizumab, ou Atézolizumab + Bevacizumab). Le profil de tolérance paraissait similaire à celui des patients Child-Pugh A, en revanche la survie globale était fortement altérée chez les patients Child-Pugh B, en moyenne réduite de moitié. Le pronostic de ces patients est donc dominé par la sévérité de la maladie hépatique.

Au total, la présence d’une pathologie chronique respiratoire, cardiaque, rénale, hépatique, doit engager à la prudence et à une surveillance rapprochée sous traitement compte tenu surtout du risque de décompensation plus sévère en cas d’irAE touchant ces organes, mais ne constituent pas une contre-indication à l’immunothérapie. Une augmentation du risque d’irAE touchant plus spécifiquement ces organes est retrouvée de façon inconstante en particulier pour les pathologies respiratoires, cardiaques, et l’insuffisance rénale chronique. Les patients cirrhotiques ne semblent pas présenter de majoration de la toxicité hépatique sous ICPI mais le pronostic des patients cirrhotiques Child- Pugh B ou C est dominé par celui de leur maladie hépatique. Dans le carcinome hépatocellulaire avancé, l’AMM des associations Atézolizumab + Bevacizumab et Durvalumab + Tremelimumab a été octroyée pour des patients ECOG 0 à 1 et Child-Pugh A. Un score de Child- Pugh B ou C reste donc à ce jour une non-indication à un traitement à base d’immunothérapie (17).

Populations particulières : patients transplantés, patients infectés chroniques (VIH, VHB, VHC)

Les patients transplantés d’organe solide traités par ICPI ont un risque élevé de perte de leur greffon, avec survenue d’un rejet chez 40-50 % des cas (28), même si ce risque semble pouvoir être atténué par l’adaptation du traitement anti-rejet (20). Ce risque ne pouvant être « facilement » pallié que pour les transplantés rénaux par l’hémodialyse, ces patients sont donc, en règle générale, contre-indiqués à l’immunothérapie.

Les données concernant l’utilisation des ICPI chez les patients affectés d’une infection virale chronique (VIH, VHB ou VHC) sont rassurantes en termes d’évolution de l’infection virale, d’effet indésirable du traitement, et d’efficacité de celui-ci.

Les patients vivant avec le VIH étaient exclus des essais cliniques évaluant les ICPIs en oncologie, en-dehors de petites études de phase I dédiées à cette population (97), (104), (10). En revanche, des séries rétrospectives de plus en plus nombreuses apportent des données rassurantes : (1) l’immunothérapie n’impacte pas significativement l’infection par le VIH, en particulier en terme de charge virale et de taux de Lymphocytes T CD4 (même si les espoirs initiaux que l’immunothérapie puisse favoriser la clairance virale ont été déçus : (1) ; (2) la présence d’une infection par le VIH ne paraît pas significativement modifier, ni le risque de survenue d’un irAE, ni l’efficacité de l’immunothérapie, et les taux de réponse thérapeutique dans cette population paraissent similaires à ceux observés chez les patients non infectés, avec des réponses thérapeutiques objectives y compris chez des patients ayant un taux de Lymphocytes T CD4 bas (dans la limite de l’absence d’étude cas-contrôle).

Plusieurs petites séries rétrospectives ont relaté le devenir des patients affectés, ou antérieurement affectés, d’une hépatite chronique B ou C (74), (93), (81), (75). La présence d’une hépatite B ou C, active ou guérie, ne modifiait pas le risque d’irAE hépatique de grade 3 ou 4. Chez les patients guéris d’une hépatite B, ou en cours de traitement antiviral B ou C, il n’était pas décrit de réactivation ou d’aggravation de l’infection virale. Les deux grandes études de phase III ayant évalué l’immunothérapie dans le carcinome hépatocellulaire ont inclus 20 à 50 % de patients infectés par le VHB ou le VHC (études IMBrave150 et Himalaya ; les patients co-infectés étaient exclus). Les données concernant les patients infectés de l’étude IMBrave150 (Atézolizumab-Bevacizumab) ont fait l’objet d’une analyse post-hoc (53) : la sécurité d’emploi globale du traitement ne semblait pas différente chez ces patients par rapport à l’ensemble de la cohorte. Le risque de survenue d’un effet indésirable hépatique quel qu’il soit paraissait également similaire quel que soit le statut virologique du patient (de l’ordre de 15 % tous grades confondus dont 7 % d’hépatites immuno-induites traitées par corticothérapie). Le risque de réactivation virale (re-positivation, ou majoration significative de la charge virale) était faible et sans aucune poussée cytolytique. Par ailleurs, dans le carcinome hépato-cellulaire, l’étiologie virale de la cirrhose et en particulier l’hépatite B apparaît favorable à la réponse thérapeutique aux ICPI (21), (82), (23).

En synthèse, le statut viral VIH, VHB et VHC doit être connu à l’initiation de l’ICPI et pris en charge de façon adéquate, mais ces infections chroniques ne sont pas des contre-indications à un traitement par ICPI.

Des recommandations sur la conduite à tenir chez d’autres populations particulières (greffés de moelle, femmes enceintes ou allaitantes…) sont disponibles dans les Supplementary material des recommandations de l’ESMO (46).

Interactions médicamenteuses de l’immunothérapie

Les ICPI étant des anticorps monoclonaux, ils n’ont pas d’interaction médicamenteuse d’ordre pharmacocinétique.

En revanche, certains médicaments sont susceptibles de majorer le risque de toxicité de l’immunothérapie, ou d’en réduire l’efficacité : l’initiation d’un traitement par ICPI doit donc être l’occasion de « nettoyer » l’ordonnance, de sensibiliser le patient aux risques d’automédication, et les prescripteurs à limiter les prescriptions médicales au strictement indispensable.

Les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) sont significativement associés au risque de toxicité rénale des ICPI et à un plus mauvais pronostic de cette atteinte rénale (40), (98), (22). Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) majorent le risque de toxicité digestive et rénale (68), (40), (22).

Nous ne détaillons pas ici les médicaments qui, prescrits avant l’initiation de l’ICPI, sont susceptibles d’altérer la réponse thérapeutique, tels qu’antibiotiques, glucocorticoïdes > 10 mg/j d’équivalent-prednisone, IPP, psychotropes (63), (26) mais de façon intéressante, la plupart de ces traitements ont également été identifiés comme associés à une réduction significative du risque global d’irAE, suggérant un réel impact sur la réponse immune (63).

Bilan préthérapeutique

Le bilan pré-thérapeutique inclue le recueil précis des antécédents médicaux (en particulier de maladie auto-immune, dont l’historique doit être précisé, les comorbidités notamment cardiaques, respiratoires, rénales, hépatiques, endocriniennes, les facteurs de risque cardiovasculaires, les antécédents thromboemboliques), les traitements habituels ou ponctuels. L’état cutané et le transit habituel du patient sont évalués avant l’initiation du traitement.

Le bilan paraclinique à réaliser à l’initiation puis lors du suivi sous traitement a été précisé par différentes sociétés savantes et consensus d’expert. Il diffère légèrement d’une référence à une autre mais on peut en retenir qu’il faut :

• un bilan biologique standard (hémogramme, fonctions rénale avec protéinurie, hépatique…),
• une imagerie thoracique (radiographie thoracique au minimum, mais le scanner est le plus souvent disponible dans le bilan d’extension),
• un bilan endocrinien de base assez complet d’exploration des axes thyréotrope et corticotrope, et le dépistage d’un diabète sucré,
• une vigilance particulière quant au risque de toxicité cardiologique, qui peut se manifester de façon initialement fruste et insidieuse avant d’engager le pronostic Le bilan de référence minimal inclue un dosage de la Troponine cardiaque (cTn) et un ECG pré-thérapeutiques. Le tracé ECG de référence est conservé dans le dossier du patient, et un exemplaire lui est remis qu’il doit avoir sur lui, afin de pouvoir servir à tout moment de comparateur. La réalisation systématique d’une échocardiographie et d’un dosage du nt-pro-BNP est recommandée par l’ESMO mais pas par les autres sociétés, mais cette précaution apparaît indispensable dans les situations les plus à risque : double immunothérapie, combinaison immunothérapie + anthracycline ou + anti-angiogénique, cardiopathie pré-existante.
• de façon plus discutée, le dépistage d’une Infection Tuberculeuse Latente par une IDR à la Tuberculine ou un Quantiféron°, dans l’hypothèse qu’il faille recourir à un traitement anti-TNFa. Cette attitude n’est pas consensuelle mais peut être conseillée notamment avant initiation d’une double immunothérapie, la plus à risque de toxicité digestive.

Bien que cela soit couramment pratiqué et stipulé dans certaines recommandations, il n’est pas utile de rechercher à titre systématique des stigmates biologiques d’auto-immunité (anticorps antinucléaires…) car, en l’absence de symptômes, leur présence n’est pas prédictive de la survenue d’une toxicité significative (16). De même, les valeurs pré-thérapeutiques et sous traitement de la lipasémie n’ont pas de valeur prédictive d’une toxicité pancréatique chez les patients asymptomatiques (6), (43), (72).

Sous traitement, à chaque cure, le patient doit être précisément interrogé sur les symptômes éventuels avec une vigilance particulière sur l’asthénie, la dyspnée, la douleur thoracique, les palpitations…

Les examens paracliniques à renouveler à chaque cure ou périodiquement au cours du traitement sont synthétisés dans le tableau 5.

Tableau 5 : Bilan avant immunothérapie et surveillance des inter-cures.
Bilan pré et per-thérapeutique proposé en 2023 à l’Institut Universitaire du Cancer de Toulouse à l’issue d’un travail collégial de synthèse intégrant les recommandations des sociétés savantes ASCO, ESMO, Sociétés Française et Européenne de Cardiologie, Société Française d’Endocrinologie, les publications issues de consensus d’experts en oncologie et en médecine interne, et les habitudes de prescription d’autres grands centres français d’oncologie.
Remerciements au Dr Iphigénie Korakis ayant coordonné ce travail de synthèse.

Conclusion

Une minorité des patients traités par immunothérapie sont touchés par une toxicité grave, ces traitements étant en général bien mieux tolérés que les thérapeutiques anticancéreuses conventionnelles. Des recommandations standardisées de prise en charge de ces complications, issues de consensus d’experts, sont largement diffusées, et proposent une approche pragmatique. Elles reposent toutefois sur des niveaux de preuve très limités, et les études prospectives évaluant différentes stratégies de prise en charge de ces toxicités font encore largement défaut. Le site Clinicaltrials.gov, recensant les études déclarées au niveau international, affichait en octobre 2023 66 études (dont 14 françaises) ayant pour objet les effets indésirables de l’immunothérapie («immune-related adverse events»), en cours ou prochainement ouvertes, dont 16 études interventionnelles de phase 1 à 3 évaluant des approches variées (essai d’agents biologiques pour des irAE graves ou corticorésistants, prophylaxie pharmacologique, transplantation de microbiote fécal…). On peut donc s’attendre à une évolution rapide des connaissances à ce sujet dans les années à venir, et à une meilleure prise en charge des patients affectés par ces toxicités.

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Remerciements

Aux P^r Laurent Alric, P^r Rosine Guimbaud, D^r Valérian Rivet pour leur relecture attentive.