Les nouvelles recommandations sur l’usage des biomarqueurs dans la prise en charge des cancers colo-rectaux

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Introduction

Le cancer colorectal (CCR) représente en France l’un des cancers les plus fréquents, avec 47 582 nouveaux cas rapportés en 2023 (2e rang chez la femme et 3e chez l’homme). Il est également l’un des plus meurtriers et constitue la 2e cause de décès par cancer chez l’homme et la 3e chez la femme. Il s’agit d’un groupe de cancers pour lesquels de plus en plus de décisions médicales, chirurgicales et indications thérapeutiques sont basées sur l’analyse d’altérations moléculaires. L’apparition de nouveaux traitements et le déploiement des techniques d’analyse moléculaire disponibles ont incité l’Institut national du cancer (INCa) à coordonner, en 2021-22, un référentiel de bonnes pratiques et de prise en charge en cancérologie pour actualiser les indications des tests moléculaires en vue de la prescription de traitements de précision dans les CCR. Cet article propose une synthèse des recommandations sur les biomarqueurs tissulaires nécessaires à la prise en charge des patients porteurs d’un CCR en 2023 et sur les indications thérapeutiques en rapport.

La carcinogenèse colorectale est un processus complexe se produisant habituellement par étapes, caractérisées par des altérations génétiques successives maintenant bien connues (1). L’analyse (epi)génétique des CCR a permis de décrire trois grands sous-types, caractérisés par :

• L’instabilité chromosomique (75 % des CCR) (chromosomal instability – CIN), caractérisée par la présence de nombreuses anomalies chromosomiques impliquant des chromosomes entiers ou seulement des fragments chromosomiques.
• L’instabilité génétique type instabilité microsatellitaire (15 %) (microsatellite instability – MIN), caractérisée par la présence d’un déficit de la voie de réparation MMR dû soit à la présence de mutations inactivatrices des gènes MMR (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) d’origine germinale ou somatique, soit à l’hyperméthylation du promoteur du gène MLH1.
• L’hyperméthylation des îlots CpG (25 %) (CpG island methylator phenotype – CIMP), caractérisé par une hypométhylation globale de l’ADN (avec l’activation possible de certains oncogènes) et l’hyperméthylation des îlots CpG d’autres gènes (dont MLH1, MGMT, HIC1) entraînant l’extinction de leur expression.

Les voies de signalisation les plus fréquemment altérées dans les CCR sont la voie WNT/b-caténine (les gènes le plus fréquemment mutés étant APC, CTNNB1 et RNF43) et la voie RAS/MAPK (KRAS, NRAS, BRAF) auxquelles s’associe l’instabilité génomique liée aux altérations TP53.

Quelles cibles moléculaires dans les CCR ?

Mutations des gènes RAS et BRAF, voie des MAPK

La voie de signalisation RAS (Rat sarcoma virus)/MAPK (Mitogen activated protein (MAP) kinase (MAPK)), située en aval de nombreux récepteurs de facteurs de croissance, dont celui du facteur de croissance épidermique (EGF), est très fréquemment impliquée dans la carcinogénèse colorectale. La dérégulation de cette voie de signalisation se produit par le biais de multiples mécanismes, y compris des mutations activatrices qui conduisent à une activation permanente de la protéine avec l’activation de la voie de signalisation en aval et/ou des gains du nombre de copies du gène (amplification).

• KRAS, NRAS et HRAS sont des protéines cytoplasmiques dotées d’une activité GTPase. Elles fonctionnent comme des interrupteurs moléculaires qui permettent le transfert de l’information provenant des stimuli extracellulaires vers des protéines effectrices du noyau (facteurs de transcription et en protéines du cycle cellulaire) pour promouvoir la croissance, la différenciation, la prolifération et la survie des cellules. Ces protéines sont codées par les gènes RAS qui peuvent être mutés dans la moitié des CCR. Ces mutations sont des mutations activatrices, localisées dans certaines régions des gènes appelées hot spots KRAS est le gène le plus fréquemment muté, entre 30 et 45 % des CCR selon la localisation droite/gauche, suivi par NRAS (2-7 %) et HRAS (<1 %) (https://cancer.sanger.ac.uk/cosmic). Les mutations NRAS et KRAS sont généralement mutuellement exclusives. Ces mutations placent les protéines RAS dans un état d’activation permanente (conformation liée au GTP), entraînant l’activation des protéines de la voie de signalisation en aval et déterminant une augmentation de la prolifération, de l’angiogenèse et de la motilité, ainsi qu’une diminution de l’apoptose et des modifications du métabolisme cellulaire.
• La protéine BRAF est une protéine de la famille des sérines/thréonines kinases s’intégrant également dans la voie de signalisation des MAPK. Elle est codée par le gène BRAF, localisé sur le bras long du chromosome Les mutations BRAF sont identifiées en moyenne dans 14 % des cancers colorectaux, plus fréquentes à droite (26%) qu’à gauche (8 %) ou du rectum (3 %) (https://cancer.sanger.ac.uk/cosmic). Les mutations BRAF-V600E et RAS sont habituellement mutuellement exclusives.

L’instabilité microsatellitaire

La réplication de l’ADN pendant la phase S du cycle cellulaire est un processus critique au cours des divisions cellulaires, soumis à une stricte régulation dont le résultat est contrôlé par plusieurs mécanismes de réparation. Le système de réparation des mésappariements de l’ADN est constitué des protéines MMR (mismatch repair), MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2, qui agissent en hétérodimères fonctionnels : MSH2 avec MSH6 et MLH1 avec PMS2. La présence de mutations dans ces gènes entraîne un déficit fonctionnel du système (deficient mismatch repair ou dMMR), se traduisant par la diminution de la capacité de réparation des mésappariements de l’ADN, aussi bien pour les variations du nombre des répétitions des microsatellites, que pour les erreurs d’incorporation de nucléotides (substitutions). Les microsatellites sont de petites séquences nucléotidiques répétées, représentant environ 1,6 % du génome humain et qui ont la particularité d’être très facilement mutées lors de la division cellulaire. La mise en évidence de leur variation dans les tumeurs est facilement réalisable avec les techniques de biologie moléculaire et constitue un biomarqueur (tumeurs MSI-H). Les mutations des gènes MMR peuvent avoir une origine germinale (dans ce cas on parle de syndrome de Lynch) ou somatique. En plus des altérations de l’ADN, le déficit MMR peut être secondaire aux modifications épigénétiques des gènes MLH1 (hyperméthylation du promoteur) et MSH2 (délétion partielle ou totale du gène EPCAM, entraînant la méthylation du promoteur du gène MSH2, représentant 1 % des syndromes de Lynch). Les cancers colorectaux MSI-H sporadiques sont plus fréquemment retrouvés chez les femmes, à un âge plus avancé, développés au niveau du côlon droit (81 % contre 58 % pour cancers colorectaux MSI-H reliés au syndrome de Lynch) et associés à une mutation du gène BRAF V600E (30 % des cas). Globalement, le phénotype MSI-H confère un excellent pronostic avec très peu d’évolution vers le stade métastatique, ce qui explique la proportion décroissante de MSI-H avec le stade (15-18 % dans les stades II, 9-10 % dans les stades III et 4-5 % dans les stades IV).

Les autres anomalies somatiques dont la recherche est recommandée : amplification/hyperexpression HER2 (FISH/IHC), mutations NTRK, POLE et POLD1

• HER2 (Human epidermal growth factor receptor 2) est une protéine membranaire codée par le gène ERBB2. HER2 est le seul membre de la famille EGFR qui ne lie pas de ligand et qui est activé par homo- ou hétéro-dimérisation. La surexpression de HER2 est généralement due à l’amplification du gène ERBB2, ce qui entraîne l’activation de HER2 indépendamment de l’homo ou hétéro-dimérisation. Dans le cancer colorectal, la surexpression de HER2/l’amplification de ERBB2 a été identifiée dans 2 et 5 % des CCR tous stades confondus (2). La surexpression de HER2 et l’augmentation du nombre de copies d’ERBB2 sont considérées comme des biomarqueurs prédictifs d’efficacité des traitements anti-HER2, mais de mauvaise réponse aux anti-EGFR (3, 4). Sur le plan clinique, les CCR avec surexpression de la protéine HER2 sont plus fréquemment associés à une localisation colique gauche ou du rectum, une fréquence plus importante de métastases pulmonaires, cérébrales et ovariennes (5, 6).
• Les gènes NTRK (NTRK1, NTRK2 et NTRK3) codent pour des récepteurs transmembranaires à activité tyrosine kinase, TRKA, TRKB et TRKC (tropomyosin receptor kinase), qui jouent un rôle dans la prolifération cellulaire et la physiologie du système nerveux. Des fusions de gènes NTRK peuvent être retrouvées dans les CCR, conduisant à la formation d’un gène chimérique associant la partie 3’ d’un gène NTRK et la partie 5’ d’un autre gène (codant notamment pour des facteurs de transcription) et à la synthèse d’une protéine pourvue d’une activité Ces fusions sont rares dans les CCR (< 1 % des cas), et particulièrement associées à une localisation colique droite, un nombre élevé de mutations tumorales (médiane=53 mut/MB), une instabilité des microsatellites (MSI-H, 76 %) et un enrichissement en mutations POLE et POLD1 (7). Le dépistage des fusions NTRK peut être effectué par IHC, mais est le plus souvent recherché par séquençage (RNA-Seq). Les recommandations américaines du NCCN (National Comprehensive Cancer Network) limitent la recherche des fusions NTRK aux patients avec une tumeur RAS et BRAF sauvages et dMMR.
• Les gènes POLE et POLD1 codent pour des ADN polymérases impliquées dans la réplication de l’ADN au cours de la phase S du cycle cellulaire. Des mutations localisées dans la région codant pour le domaine exonucléase de POLE et plus rarement de POLD1 ont été incriminées dans la survenue de CCR Il s’agit d’altérations rares (environ 1 à 3 % des cas) qui s’accompagnent d’une charge mutationnelle très élevée (phénotype hypermuté) et d’une sensibilité élevée aux inhibiteurs PD-1/PD-L1 (8, 9).

Le rôle de l’anatomopathologiste dans la détermination des biomarqueurs

• Toute analyse de génétique somatique sur tissu nécessite une préparation, une qualification et une sélection des échantillons. Les analyses peuvent être réalisées sur un échantillon tissulaire issu de la tumeur primitive (de préférence sur un prélèvement avant chimiothérapie du fait du risque d’avoir une moindre qualité/quantité de matériel tumoral après traitement) ou d’une métastase (recommandations du NCCN et TNCD). Les recommandations conseillent de privilégier l’utilisation de l’échantillon le plus riche en cellules tumorales et/ou le plus récent. En effet, il a été montré que les marqueurs moléculaires standards sont similaires dans les deux types de prélèvements, primitif ou secondaire. Un minimum de 6 à 8 biopsies sur la lésion tumorale colorectale est recommandé, ainsi qu’une fixation en formol tamponné pendant au moins 6 heures pour permettre une phase pré analytique optimale sur biopsie. Pour les pièces opératoires, la durée de fixation recommandée est de 24 à 48 heures.
• Le diagnostic d’adénocarcinome colorectal infiltrant implique la recherche systématique d’une déficience du système MMR. Des critères histologiques tels que la présence d’un contingent mucineux, un stroma inflammatoire abondant, la présence de nombreux ganglions dans le curage ganglionnaire peuvent faire suspecter un statut dMMR. L’évaluation du statut MMR peut être réalisée par immunohistochimie ou par biologie moléculaire. Puisque cette recherche est systématique, elle doit être réalisée selon une séquence permettant d’obtenir un résultat avec les 2 techniques. Le plus logique est donc de réaliser l’immunohistochimie en première intention pour déterminer quelle protéine est perdue. En effet, le carottage des zones tumorales pour réalisation des techniques moléculaires risque d’épuiser le matériel, ne permettant pas d’individualiser la protéine défaillante. Dans les stades localisés, le résultat du test MMR doit être rendu 4 semaines au plus tard après la chirurgie afin d’être disponible au moment de la décision de chimiothérapie adjuvante en RCP. Dans un second temps, la biologie moléculaire confirmera le statut MSI-H et recherchera une éventuelle hyperméthylation de MLH1 ou une mutation BRAF-V600E en fonction des résultats immunohistochimiques.
• Recherche d’une surexpression HER2 par IHC
• La surexpression de la protéines HER2 et l’amplification du gène ERBB2 peuvent être détectées respectivement par IHC et hybridation in situ (FISH ou SISH) chez les patients en échec de traitement qui pourraient bénéficier d’un traitement anti-HER2. Les critères diagnostiques de la positivité de HER2 dans les CCRm sont basés sur un consensus international publié en 2015 (10). Ils prennent en compte à la fois le pourcentage de cellules positives (< 10 %, 10-49 % et ≥ 50 %) mais également la localisation cellulaire du marquage (circonférentielle, basale ou latérale). Bien que le NGS soit capable de mettre en évidence une amplification, le plus souvent sur ADN extrait du bloc tumoral mais aussi sur ADN tumoral circulant, il n’existe pas de recommandations permettant l’utilisation de cette technique sans confirmation ultérieure par FISH (11).
• Pour permettre un examen de génétique somatique optimal, l’anatomopathologiste cercle une zone tumorale et réalise une évaluation de la « cellularité tumorale ». Il s’agit d’une évaluation du pourcentage de cellules tumorales par rapport aux cellules totales dont les éléments inflammatoires et le stroma, ayant un impact sur la validité du résultat de l’analyse moléculaire.

Séquençage de nouvelle génération sur ADN ou ARN

Identification des mutations des gènes KRAS, NRAS et BRAF

Plusieurs techniques d’analyse existent. Le séquençage Sanger ou le pyroséquençage ainsi que les techniques ciblant les hot spots mutationnels, comme la PCR quantitative ou la ddPCR, ont perdu de leur importance devant l’essor du séquençage de nouvelle génération (NGS) sur panel de gènes. Le NGS permet l’analyse d’un nombre très élevé de cibles simultanément, en réalisant le séquençage de plusieurs régions génomiques (gènes en entier ou seulement certains exons porteurs de mutations récurrentes) sur des échantillons biologiques provenant de plusieurs patients, en économisant ainsi le matériel biologique et en réduisant le temps et le coût des analyses. L’analyse NGS peut être réalisée soit sur ADN génomique extrait de prélèvements tissulaires frais/congelés ou fixés en formol et inclus en paraffine voire à partir de l’ADN circulant (DNA-Seq), soit sur ADN complémentaire préparé à partir de l’ARN extrait des prélèvements tissulaires (RNA-Seq). Dans le cadre du Plan France Médecine Génomique 2025 (plateformes SeqOIA et AURAGEN), un séquençage du génome complet est mis à disposition pour les patients avec un cancer colorectal métastatique prétraité (au moins deux lignes de traitements) mais il nécessitait jusqu’à présent de disposer d’échantillons tumoraux congelés ce qui est rare en routine.

L’évaluation du statut MMR tumoral

Il peut être réalisée par une technique de biologie moléculaire ou par IHC. La technique de biologie moléculaire la plus répandue est basée sur l’amplification d’un panel de cinq marqueurs mononucléotidiques (le panel NCI pentaplex) ; une tumeur est considérée comme présentant une instabilité des microsatellites (MSI-H) si au moins 3 marqueurs sont instables. La capacité du test à détecter l’instabilité microsatellitaire est fortement liée à la proportion d’ADN tumoral dans l’échantillon analysé ; les recommandations actuelles retiennent comme seuil, dans le CCR, un pourcentage de cellules tumorale de 20 % (INCa 2021). La concordance, dans le CCR, de l’instabilité microsatellitaire et de l’IHC est très bonne, un résultat négatif avec une de ces deux techniques ne nécessitant pas d’être complété par l’autre technique. Cependant, lorsqu’un traitement par immunothérapie est envisagé ou dans un contexte familial évocateur d’un syndrome de Lynch, les deux techniques doivent être réalisées. Si le résultat obtenu avec une technique (IHC ou biologie moléculaire) atteste d’une déficience MMR, il devra être confirmé par l’autre technique. (INCa 2021).

L’ADN tumoral circulant

Les biopsies liquides qui détectent l’ADN tumoral circulant (ou ADNtc) pourraient modifier la prise en charge des patients atteints de CCR dans les années à venir avec des applications potentiellement nombreuses. Pour les stades précoces, l’ADNtc pourrait permettre l’évaluation de la maladie résiduelle moléculaire après chirurgie, le contrôle de l’efficacité de la chimiothérapie adjuvante et la détection précoce de la récidive au cours de la surveillance. L’évaluation de l’ADNtc pourrait également compléter les analyses tissulaires standard en situation métastatique pour la caractérisation des altérations moléculaires tumorales, avec la possibilité supplémentaire de surveiller les mutations émergentes sous la pression sélective de la thérapie ciblée. Aujourd’hui, l’INCA ne recommande la détection de mutations de RAS et BRAF à partir de l’ADNtc que dans certains cas particuliers, (1) en l’absence de matériel tumoral disponible et/ou (2) en cas de nécessité d’obtenir les résultats dans un délai < 21 jours (uniquement pour la prise en charge d’un patient nécessitant une mise en traitement rapide) (recommandations INCA 2022).

Quand demander la recherche de biomarqueurs dans les CCR ? Pourquoi ?

Stades localisés (figure 1 et tableau 1)

Cancers du côlon

L’évaluation du statut MMR est indispensable pour les tumeurs coliques non métastatiques car, compte tenu de leur bon pronostic, une chimiothérapie adjuvante n’est pas indiquée pour les tumeurs coliques de stade II dMMR et sans facteur histopathologique péjoratif (=stade pT4b essentiellement) [TNCD] (12). En cas de statut dMMR/MSI-H, la réalisation d’une immunothérapie (néo)adjuvante pourra être proposée dans le cadre d’un essai thérapeutique si disponible (IMHOTEP NCT04795661). De plus, les patients avec tumeur colique dMMR/MSI-H sans mutation BRAF-V600E ou hyperméthylation du promoteur du gène MLH1 seront orientés vers une consultation d’oncogénétique pour le dépistage du syndrome de Lynch (recommandation INCA 2022). L’évaluation du statut MMR est possible sur des lésions adénomateuses colorectales mais sa sensibilité est plus faible (recommandations INCA 2021).

Figure 1 : Analyse des biomarqueurs dans les adénocarcinomes colorectaux (recommandations de l’INCA)

Tableau 1 : Récapitulatif des biomarqueurs dans les CRC (recommandations INCA)

Cancers du rectum

La stratégie thérapeutique des adénocarcinomes du rectum localisés repose sur un traitement néoadjuvant par chimiothérapie + radiochimiothérapie dans la plupart des cas. La recherche du statut MMR/MSI tumoral est recommandée, en particulier pour évaluer la possibilité d’inclusion dans des essais d’immunothérapie. Les données préliminaires d’un essai thérapeutique non randomisé suggèrent une grande efficacité de l’immunothérapie dans le traitement néoadjuvant des adénocarcinomes du rectum dMMR/MSI-H (13). Les recommandations concernant les modalités de recherche du statut MMR tumoral de même que les indications de consultation d’oncogénétique sont identiques à celles des tumeurs coliques.

Stades métastatiques

Aujourd’hui, la recherche d’un défaut de réparation des mésappariements de l’ADN (dMMR)/instabilité des microsatellites (MSI-H), des mutations KRAS (exons 2, 3 et 4), NRAS (exons 2, 3 et 4) et BRAF (exon 15) est indispensable dès le diagnostic de tout CCR métastatique. À partir de la 2e ligne, chez un patient RAS/BRAF sauvage, seront recherchés une hyperexpression/amplification d’HER2/ERBB2 (qui peut être effectuée par IHC/ FISH) et une fusion NTRK (en particulier si statut dMMR/MSI-H) par RNASeq. En situation localement avancée inopérable ou métastatique, le délai de rendu du statut moléculaire doit être idéalement inférieur à 14 jours et ne doit pas dépasser 21 jours. À cette fin, un circuit local optimal doit être mis en place entre tous les intervenants impliqués dans sa détermination (l’oncologue, le chirurgien, l’anatomopathologiste et le biologiste moléculaire).

Les mutations RAS

Le rôle pronostique négatif des mutations RAS chez les patients atteints de cancer colorectal est controversé (14). Leur rôle prédictif comme biomarqueurs de résistance aux anticorps monoclonaux anti-EGFR, cetuximab et panitumumab, est en revanche établi depuis 2013. En effet, les résultats de plusieurs études de phase III avec anti-EGFR en 1^re ligne ont permis de démontrer que le traitement par anti-EGFR chez les patients avec mutation RAS non seulement n’améliorait pas les résultats par rapport à la chimiothérapie (seule ou avec bevacizumab) mais, de surcroît, pouvait être délétère (15, 16). De ce fait, les mutations du gène KRAS (dans les exons 2-3-4) et NRAS (exons 2-3-4) sont désormais considérées comme des critères devant exclure les patients avec un CCRm d’un traitement par anti-EGFR. Elles sont à rechercher dès la 1^re ligne métastatique, avant de prescrire un anti-EGFR mais peuvent également être réévaluées en cours de prise en charge pour discuter du rechallenge des anticorps anti-EGFR chez les patients ayant eu un bénéfice prolongé des anti-EGFR en 1^re ligne (17). La mutation KRAS-G12C (substitution glycine-cystéine au niveau du codon 12) est une mutation retrouvée dans 3 à 4 % des CCR qui suscite beaucoup d’intérêt actuellement. Alors qu’elle est décrite comme un facteur de mauvais pronostic et de moins bonne réponse aux traitements conventionnels (18, 19), elle est ciblée par des inhibiteurs spécifiques dont le sotorasib, l’adagrasib et le divarasib sont les principaux représentants (20-22). Leur combinaison avec un anti-EGFR semble particulièrement intéressante pour les CCR (23,24). L’adagrasib est actuellement évalué, en 2^e ligne, versus chimiothérapie, en combinaison avec le cetuximab, dans l’essai de phase III randomisé KRYSTAL-10 (NCT04793958). D’autres agents ciblant les mutations KRAS-G12D et -G12V sont également en cours de développement.

La mutation BRAF-V600E

Les mutations BRAF sont recherchées dès la 1ère ligne métastatique, en même temps que les mutations RAS. La mutation BRAF-V600E a une valeur pronostique péjorative dans les CCR métastatiques retrouvée de façon uniforme dans la littérature (25). Son rôle prédictif sur la non-réponse aux anti-EGFR en première ligne de traitement a été controversée du fait de résultats contradictoires de 2 méta-analyses mais finalement l’étude FIRE4.5 a suggéré la supériorité d’une chimiothérapie associée au bevacizumab en 1ère ligne (26-28). Aujourd’hui, le point essentiel pour la décision thérapeutique est de disposer dès la 1ère ligne métastatique du statut MMR/MS du fait de l’association plus fréquente des mutations BRAF-V600E à une instabilité microsatellitaire (dans 20-30 % des cas). Pour les patients avec CCR BRAF-V600E/pMMR, le choix du traitement de première ligne métastatique repose sur une bi- ou tri-chimiothérapie + bevacizumab (29-31). En seconde ligne, l’anti-BRAF, encorafenib, associé à un anti-EGFR, le cetuximab, s’est imposé comme traitement standard suite aux résultats de l’étude de phase III randomisée, BEACON (32). Les résultats de l’essai de phase III BREAKWATER qui étudie la combinaison encorafenib + cetuximab ± chimiothérapie, en première ligne métastatique, sont attendus (NCT04607421).

Instabilité microsatellitaire

La prise en charge des CCRm dMMR/MSI-H a été révolutionnée depuis l’arrivée, dans le panorama thérapeutique en oncologie, des inhibiteurs de checkpoints immunitaires (ICI) (33-35). Tout patient avec CCR métastatique dMMR/MSI-H est aujourd’hui candidat à un traitement par immunothérapie anti-PD-1 (pembrolizumab) en première ligne métastatique et quel que soit le statut mutationnel RAS/BRAF (33). Le pembrolizumab s’est, en effet, révélé significativement supérieur au traitement de chimiothérapie standard (LV5FU2 + oxaliplatine/irinotecan +/- bevacizumab ou cetuximab) dans l’étude de phase III KEYNOTE-177. Son bénéfice se traduisait par une augmentation de la survie sans progression (16,5 mois vs. 8,2 mois (HR=0.59, IC 95 %0.45-0.79), du taux de réponse (45,1 vs. 33,1 %) mais pas de la survie globale (non atteinte avec pembrolizumab [IC95 % 42.9-NA] vs. 36,7 mois [27.6-NA] (HR=0.74 ; IC95 %, 0.53-1.03; P= 0.0359). La qualité de vie était améliorée par le pembrolizumab dont les effets secondaires étaient significativement moins importants que ceux de la chimiothérapie (36). Les résultats de l’étude Checkmate-8HW ont récemment montré une supériorité en survie sans progression de la combinaison nivolumab + ipilimumab en comparaison à un traitement standard (par chimiothérapie + thérapie ciblée) laissé au choix de l »investigateur. L’étude avait randomisé 839 patients atteints d’un cancer colorectal métastatique présentant une instabilité des microsatellites (MSI-H) ou un déficit de réparation des mésappariements de l’ADN (dMMR). Il y avait 3 bras de traitement mais seule la comparaison entre nivolumab + ipilimumab vs traitement standard ont été présentés. Après 24,3 mois de suivi médian, 72 % des patients traités par nivolumab + ipilimumab et 14 % des patients traités par chimiothérapie étaient en vie, sans progression de la maladie deux ans après le début du traitement traduisant une diminution du risque de progression de la maladie ou de décès par rapport au bras contrôle de 79 % (HR 0.21 [95 % CI 0.14–0.32] ; P < 0.0001). Pour l’instant il n’existe pas d’AMM pour la combinaison nivolumab + ipilimumab dans cette situation. Lorsqu’un traitement par inhibiteurs de points de contrôle est envisagé, la double confirmation du statut MSI-H en biologie moléculaire et dMMR par IHC est indispensable.

Amplification du gène ERBB2/hyperexpression de la protéine HER2

La découverte d’une hyperexpression HER2 chez un patient avec CCR métastatique RAS sauvage peut permettre un traitement anti-HER2 après échec d’un traitement de 1^re ligne. Plusieurs études de phase II ont évalué des inhibiteurs HER2 en monothérapie ou en combinaison avec des taux de réponse intéressants, compris entre 30 et 45 %. Il est important de noter que les patients avec un CCR muté KRAS étaient fréquemment exclus de ces essais cliniques et que le taux de réponse aux anti-HER2 dans les cohortes RAS muté semble inférieur à ceux des CCR RAS sauvage. Pour l’instant, aucun anti-HER2 n’a d’AMM européenne dans les CCRm mais le tucatinib a été approuvé en janvier 2023 par la FDA en association au trastuzumab chez les patients avec CCRm, RAS sauvage, prétraités (5FU/capecitabine, oxaliplatine, irinotecan). Dans l’essai de phase II non randomisé MOUNTAINEER, l’association tucatinib (300 mgx2/j-voie orale) -trastuzumab (8 mg/kg en dose de charge initiale, puis 6 mg/kg tous les 21 jours), a en effet permis d’obtenir un taux de réponse de 38,1 % (IC95 %, 27,7-49,3) dont 4 % de réponses tumorales complètes (37). La durée médiane de la réponse était de 12,4 mois (IC95 %, 8,3–25,5). Une stabilisation tumorale était observée dans 33 % des cas permettant au total un taux de contrôle de la maladie de 71 %. En France, la prescription hors AMM d’une combinaison trastuzumab-lapatinib ou trastuzumab-pertuzumab peut être discutée en RCP, en présence d’une hyperexpression/amplification de HER2/ERBB2, en l’absence d’essai clinique ouvert dans cette indication.

Réarrangements/fusions du gène NTRK

Des réponses tumorales ont été observées, dans les CCRm avec fusion NTRK avec les inhibiteurs des protéines de fusion TRK, larotrectinib ou entrectinib, chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique prétraités (38, 39). Le larotrectinib et l’entrectinib ont obtenu une AMM européenne agnostique, en cas de fusion NTRK, chez des patients prétraités, mais ne sont pas remboursés en France.

En cas de résistance ou d’intolérance aux traitements standards autorisés, il est possible de discuter en réunion de concertation pluridisciplinaire et/ou staff moléculaire, la recherche d’éventuelles autres altérations moléculaires actionnables qui permettraient en premier lieu l’inclusion dans un essai clinique ouvert ou un accès sécurisé à des thérapies innovantes dans un dispositif particulier.

Conclusion

De grands progrès ont été réalisés dans le développement des tests d’analyse moléculaire des cancers colorectaux mais leur valeur propre, indépendante, et leur déploiement restent encore inégaux. Les recommandations de l’INCA permettent aujourd’hui d’harmoniser la prise en charge des patients atteints de CCR sur le territoire français. De nouvelles approches, notamment les méthodes basées sur l’analyse de l’ADN tumoral circulant et l’analyse de l’environnement péri tumoral sont développées et pourraient permettre d’affiner la prise en charge des patients avec un traitement de plus en plus personnalisé. Néanmoins, ils doivent être évalués de façon prospective avant d’être pleinement intégrés dans la pratique courante. Par ailleurs, le futur verra peut-être s’intégrer d’autres biomarqueurs comme diverses protéines, vésicules extracellulaires (exosomes), variantes génétiques spécifiques, transcriptions de gènes, microARN (miRNA), longs ARN non codants (lncRNA) et modèles épigénétiques dans la prise en charge des patients atteints d’un cancer colorectal.

Remerciements

Co-auteurs : Cornel Popovici, Flora Poizat, Emmanuel Mitry.

Références

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2. Siena S, Sartore-Bianchi A, Marsoni S, Hurwitz HI, McCall SJ, Penault-Llorca F, et Targeting the human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) oncogene in colorectal cancer. Annals of Oncology. mai 2018;29(5):1108-19.
3. Sartore-Bianchi A, Amatu A, Porcu L, Ghezzi S, Lonardi S, Leone F, et HER2 Positivity Predicts Unresponsiveness to EGFR-Targeted Treatment in Metastatic Colorectal Cancer. The Oncologist. 1 oct 2019;24(10):1395-402.
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