Traitements systémiques des cancers des voies biliaires

Objectifs pédagogiques

• Connaître l’épidémiologie et les facteurs de risque
• Connaître les modalités diagnostiques et les anomalies moléculaires influençant la prise en charge
• Connaître la prise en charge oncologique des formes résécables
• Connaître la prise en charge oncologique des formes avancées

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Nous vous invitons à tester vos connaissances sur l’ensemble des QCU tirés des exposés des différents POST'U. Les textes, diaporamas ainsi que les réponses aux QCM seront mis en ligne à l’issue des prochaines journées JFHOD.

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INCYTE, SERVIER, TAHIO, ROCHE, MSD, ASTRA-ZENECA

Mots-clés

cholangiocarcinome intra-hépatique, cholangiocarcinome péri-hilaire, écho-endoscopie, portrait moléculaire, mutations actionnables, fusions de gènes

Abréviations

CAPOX : Capecitabine – oxaliplatine CC : Cholangiocarcinome

CCe : Cholangiocarcinome Extra-hépatique CCi : Cholangiocarcinome Intra-hépatique CCp : Cholangiocarcinome Péri-Hilaire GEMOX : Gemcitabine-Oxaliplatine CISGEM : Cisplatine-Gemcitabine

CSP : cholangite sclérosante primitive FGFR : Fibroblast Growth factor Receptor

FOLFIRI : Acide folinique – 5fluorouracile- Irinotecan FOLFOX : Acide folinique – 5fluorouracile- oxaliplatine HER2 : human epidermal growth factor receptor 2

IDH1 : Isocitrate déshydrogénase MMR : Miss Match Repair

MSI : Microsatellite Instability

NTRK : Récepteur de la tyrosine kinase neurotrophique

Introduction

Cholangiocarcinomes un ensemble hétérogène de tumeurs

Le terme de cholangiocarcinome (CC) regroupe un ensemble hétérogène de tumeurs malignes qui ont pour point commun un développement à partir de cellules de l’arbre biliaire (1). On peut ainsi distinguer (figure 1) :

• Les CC intrahépatiques (CCi) à petits canaux (développés aux dépens de cellules progénitrices hépatiques et se présentant comme une lésion nodulaire « mass forming ») ou à grand canaux (développés aux dépens de cellules biliaires ou de cellules progénitrices biliaires et à développement intra ou péri-canalaire) (2).
• Les CC péri-hilaires (CCp) : anciennement appelés tumeur de Klatskin.
• Les CC extra-hépatiques (CCe) situés en dessous de la convergence biliaire inférieure.
• Les adénocarcinomes de la vésicule biliaire.
• De façon plus discutée, les ampullocarcinomes dans leur forme excréto-biliaire parfois inclus dans les essais cliniques de traitement des cholangiocarcinomes.

Chacune de ces formes tumorales a une origine, une carcinogenèse, des facteurs de risques, une biologie, une présentation clinique et une évolution particulière (3) qui justifient des approches diagnostiques et thérapeutiques spécifiques. Cette revue portera principalement sur les spécificités de prise en charge des CCi et CCp.

Cholangiocarcinomes : tumeurs de mauvais pronostic et hétérogénéité de prise en charge

Les CC entrent dans la définition des cancers de mauvais pronostic avec une survie globale à 5 ans inférieure à 33 %. Ce mauvais pronostic est principalement lié à un diagnostic tardif. L’analyse des pratiques en France sur les données du PMSI montre ainsi que 60 % des patients sont pris en charge d’emblée par soins de support exclusifs et que 25 % décèdent lors du premier séjour hospitalier (4). Mais un effort doit aussi être porté sur l’optimisation de la prise en charge des patients résécables, dont le pronostic reste encore très sombre, et sur l’accès à la médecine personnalisée en pleine expansion dans le traitement du CC (5). Cette optimisation nécessite l’expertise d’une équipe multidisciplinaire complète (radiologique, endoscopique, chirurgicale, oncologique) dès le début de la prise en charge, ce qui nécessite de mieux définir et fluidifier les parcours des soins entre structures à « faible volume » (qui reçoivent deux tiers des nouveaux patients) et centres possédant l’expertise multidisciplinaire.

Épidémiologie

La carcinogénèse biliaire résulte d’une interaction complexe entre génétique et facteurs de risque environnementaux. Schématiquement, les facteurs de risque des CCi à petit canaux sont comme pour le CHC ceux de maladie chronique du foie. En effet, ces tumeurs sont probablement développées à partir de cellules progénitrices hépatiques bi-potentes qui peuvent donc s’orienter vers un phénotype de CHC ou de CCi ou de forme mixte hépato-cholangiocarcinome associant à la fois un phénotype de CHC et de CCi (2). Un état inflammatoire chronique des voies biliaires sera plus fréquemment identifié dans les CCi à grands canaux, les CCp et CCe développés à partir de cellules progénitrices biliaires canalaires ou présentes dans les glandes péri-biliaires. Ces facteurs de risque diffèrent selon la zone géographique (6), expliquant ainsi les variations d’incidence dans le monde avec des taux d’incidence très élevés en Asie du Sud-Est – Thaïlande liés à l’infection parasitaire endémique des voies biliaires par Clonorchis sinensis et Ophistorchis viverrini.

L’épidémiologie du CC en France est imparfaitement connue. Les données de registre en France ne sont disponibles que pour les formes extra- hépatiques (voie biliaire principale et vésicule biliaire) et relèvent près de 3 000 cas en 2018 (https://www.e-cancer.fr/Professionnels-de-sante/Les-chiffres-du-cancer-en-France/Epidemiologie-des-cancers). L’incidence du cholangiocarcinome intra-hépatique est également estimé à 3 000 cas en 2018 selon les données globocan (7) tandis que les données PMSI (2014-2015) recueillaient 3 650 cas sur 2 ans (4). Ces chiffres restent cependant difficiles à interpréter du fait d’incertitude de codage en particulier pour les CCp classés parfois CCi ou parfois CCe…

Le CC affecte principalement les personnes âgées de 60 à 80 ans mais la survenue chez les patients de moins de 70 ans augmente. Les CCi pourraient représenter 11 % des tumeurs primitives du foie diagnostiquées chez les patients de moins de 45 ans (8) sans facteur de risque identifié le plus souvent. Dans l’analyse des données PMSI (2014-2015), 6,7 % des patients avaient moins de 50 ans au diagnostic et 51 % avaient entre 50-69 ans (4).

La plupart des publications sont en faveur d’une diminution de l’incidence et de la mortalité des CCe et d’une augmentation de celles de CCi en population occidentale (9). Cette incidence croissante pourrait cependant être en partie expliquée par des modifications des codages au cours du temps et par un meilleur diagnostic différentiel entre CCi et « adénocarcinome de primitif inconnu ». Il a été ainsi montré une diminution du nombre de métastases de primitif inconnu en miroir d’une augmentation du nombre de CCi aux États-Unis (10).

Facteurs de risque (figure 1) (11)

Figure 1 : les différents sous-types de cholangiocarcinomes et les facteurs de risque
en fonction du sous-type

CSP : cholangite sclérosante primitive, MAFLD : metabolic associated fatty liver disease

Une revue complète des facteurs de risque est faite dans les recommandations AFEF 2022 sur la prise en charge des cholangiocarcinomes. Les facteurs de risque peuvent être communs aux différents CC [diabète de type 2 (OR 1,7 pour CCi et 1,5 pour CCe), alcool (OR 3,1 pour le CCi et 1,75 pour le CCe) et le tabac (OR 1,2)] ou spécifiques d’une localisation tumorale sur l’arbre biliaire.

• Le CCi a de nombreux facteurs de risque communs avec le carcinome hépatocellulaire (CHC) tels que la cirrhose (OR variant de 15 à 22), la stéatopathie métabolique, l’alcool et les hépatites virales B (OR 4.5) et C (OR 4.2).
• Le CCp a pour principal facteur de risque en occident l’inflammation chronique des voies biliaires observée principalement dans la cholangite sclérosante primitive (CSP), les pathologies kystiques et lithiasiques des voies biliaires.
• La survenue d’un CC sur CSP est observée dans 30 à 50 % des cas dans la première année de connaissance de la CSP, puis avec une incidence annuelle de 0,6 à 1,5 % (12).
• Un CC compliquerait environ 7 % des maladies et syndrome de Caroli (13) dans le contexte de la stase biliaire, inflammation et lithiases développées dans les voies biliaires malformées et dilatées. La fibrose hépatique congénitale seule semble en revanche rarement associée au CCi, tout comme les complexes de Von Meyenburg / microhamartomes biliaires observés chez environ 5 % des sujets qui ont un risque de survenue de CCi trop controversé et exceptionnel pour justifier une surveillance.
• Le kyste du cholédoque, qui peut être associé à la maladie de Caroli, est une pathologie congénitale très rare se caractérisant par une ou plusieurs dilatations kystiques communicantes des voies biliaires qui peut s’étendre aux canaux intra-hépatiques. La dégénérescence tumorale survient principalement à l’âge adulte et concerne surtout les kystes de type I et IV selon la classification de Todelani avec une incidence très faible (0,4 %) avant 18 ans puis augmentant avec l’âge pour atteindre 38 % après 60 ans (14).
• La lithiase biliaire intrahépatique est rare dans les pays occidentaux. Les calculs pigmentaires sont observés dans la maladie de Caroli et les sténoses biliaires, quelle que soit l’étiologie, semblent associés à sur-risque de CC (OR de 3 à 50) (15). La mutation ABCB4 est responsable de maladies cholestatiques (dont le LPAC syndrome) à l’origine de calculs cholestéroliques dont la relation avec la survenue de CC n’est pas établie.
• Des facteurs de risque environnementaux sont suspectés dans la survenue de L’asbestose semble être associée à un sur-risque de développer un CCi (OR 4,8) ainsi que l’exposition aux solvants organiques tels que des solvants utilisés dans l’industrie de l’imprimerie, le 1,2-dichloroéthène, le 1,2-dichloropropane.
• Sur le plan constitutionnel, certaines prédispositions génétiques ont été décrites : les principales sont associées au syndrome de Lynch et aux mutations des gènes BRCA 1 et 2. En cas de syndrome de Lynch, le risque cumulé de développer un CC à 70 ans est estimé entre 1,4 et 4,1 % (16). Dans la majeure partie des cas, des adénocarcinomes colorectaux et cancers de l’endomètre sont diagnostiqués avant le CC. Néanmoins, certains patients porteurs de syndrome de Lynch pouvaient développer un CC sans autre antécédent personnel de cancer, justifiant le dépistable oncogénétique en cas de statut MSI chez un patient porteur d’un Le risque relatif de développer un CC chez les porteurs d’une mutation BRCA 2 est estimé à 5 % (17).

Diagnostic et bilan pré-thérapeutique du cholangiocarcinome intra-hépatique

Présentation clinique

Les symptômes étant peu bruyants, le diagnostic est souvent fait tardivement sur des douleurs abdominales, une altération de l’état général progressive, et parfois sur une évolution métastatique (péritonéale, pulmonaire mais aussi osseuse). Le diagnostic à un stade plus précoce est souvent fortuit ou fait dans le cadre du suivi d’une hépatopathie chronique.

Le principal problème est représenté par la difficulté à poser un diagnostic positif de CCi et donc à écarter le diagnostic de localisation secondaire d’un adénocarcinome de primitif inconnu. Cette hésitation peut conduire à une errance diagnostique et la multiplication d’examens complémentaires retardant la prise en charge thérapeutique. La qualité du bilan radiologique initial et l’expertise anatomo-pathologique sont ainsi des éléments essentiels à une prise en charge optimale.

Examens complémentaires radiologiques

Le scanner multiphasique hépatique (sans injection, phases artérielle, portale et tardive) est la méthode d’imagerie standard de première intention. L’IRM avec injection dynamique de gadolinium n’est pas recommandée de façon systématique – en particulier si des métastases extra-hépatiques sont identifiées sur le scanner – mais utile si une résection est envisagée. La présence d’une rétraction capsulaire, un rehaussement en couronne au temps artériel, un aspect en cible de la lésion sur les séquences de diffusion orientent fortement vers un cholangiocarcinome plutôt que vers un CHC chez les patients avec hépatopathie sous-jacente. Néanmoins, ces arguments ne sont pas suffisants pour affirmer le diagnostic et la preuve histologique reste nécessaire. La TEP-FDG pourrait être utile pour le bilan d’extension ganglionnaire et à distance en cas de résection envisagée (18) mais n’est pas recommandée systématiquement et sa réalisation ne doit pas retarder la prise en charge.

Analyse anatomopathologique

L’examen anatomo-pathologique est la pierre angulaire du diagnostic. Le principal diagnostic différentiel est la localisation métastatique d’un adénocarcinome d’autre origine. L’analyse morphologique et l’immunohistochimie permettent d’orienter fortement le diagnostic en suivant un algorithme représenté en Figure 2. Le phénotype « classique » des CCi est CK7+, CK20-. La CK19 qui s’est faussement imposée comme un marqueur des CC est une cytokératine ubiquitaire, exprimée par toutes les métastases d’adénocarcinome. La CRP (C-Reactive protéine) est un marqueur prometteur pour différencier les CCi des métastases hépatiques d’adénocarcinomes avec une sensibilité et une spécificité de 93 % et 88 % (19).

Figure 2 : Principaux diagnostics différentiels d’un adénocarcinome sur biopsie hépatique,
avec profils classiques

Diagnostic et bilan pré-thérapeutique du cholangiocarcinome péri-hilaire

Les CCp et CCe sont le plus souvent révélés par un ictère. L’évaluation de la résécabilité et l’obtention d’une preuve histologique sont deux points majeurs de la prise en charge initiale nécessitant une expertise multidisciplinaire (radiologie, endoscopie, anatomo-pathologie, chirurgie) pour coordonner la réalisation des examens dans les meilleurs délais. Les examens scanner et IRM doivent précéder impérativement tout geste endoscopique.

Examens radiologiques

Le scanner multiphasique hépatique avec reconstruction MPR (multiple plan reconstruction) et MIP (maximum intensity projection), réalisé avant mise en place de prothèse biliaire est la méthode d’imagerie standard pour le bilan d’extension locale et le bilan d’extension ganglionnaire et métastatique. Il permet également de réaliser les volumétries hépatiques avant hépatectomie majeure.

L’IRM doit associer une cholangio-IRM et une IRM hépatique avec injection de gadolinium et être réalisé avant la mise en place de la prothèse biliaire. Elle permet une meilleure évaluation de l’extension biliaire et peut orienter vers un diagnostic de malignité en cas de sténose indéterminée mais est inférieure au scanner pour la précision de l’atteinte vasculaire.

La place de la TEP-FDG reste à définir avec une spécificité faible en cas de cholangite sous-jacente et une sensibilité limitée pour estimer l’atteinte ganglionnaire.

Examens endoscopiques

Plusieurs études démontrent l’utilité de l’échoendoscopie (EE) dans l’identification de ganglions avec une sensibilité supérieure à celle de l’imagerie en coupe sans prédire leur caractère pathologique cependant, ce qui justifie une confirmation histologique (20).

La cholangio-pancréatographie rétrograde par voie endoscopique (CPRE) permet d’obtenir avec précision la représentation de diverses anomalies des canaux biliaires. Néanmoins, du fait de son caractère invasif, elle ne doit plus être réalisée à but seulement diagnostique mais s’intégrer dans une démarche d’obtention de preuve histologique et/ou de drainage préopératoire.

La cholangioscopie endoscopique à l’aide d’un cholangioscope dédié permet la réalisation de biopsies ciblées. Elle pourrait changer la prise en charge chirurgicale initialement prévue dans 30 % des cas (18) et modifier la classification anatomique des CCp dans plus de 40 % des cas (21).

Stratégie d’obtention de la preuve histologique

L’obtention d’une preuve anatomo-pathologique est une étape souvent difficile.

En situation métastatique il est recommandé de biopsier le site le plus facile d’accès (métastases hépatiques le plus souvent), ce qui permet l’obtention d’un matériel suffisant pour faire le diagnostic et réaliser un portrait moléculaire de la tumeur.

En l’absence de métastases les prélèvements réalisés en endoscopie ont une valeur prédictive positive faible et une première série de prélèvements négatifs ne doit donc pas faire exclure le diagnostic de CC.

• L’écho-endoscopie avec cytoponction est un examen de choix avec une sensibilité dépassant les 70 % dans la plupart des études. Elle permet également la ponction de ganglions suspects ou de métastases du foie gauche de petite taille.
• Le brossage et la biopsie lors d’une CPRE sont recommandés lorsqu’il existe une indication de drainage biliaire. En effet, si leurs sensibilités respectives sont faibles (entre 30 et 50 %), la combinaison des 2 méthodes améliore la sensibilité jusqu’à 60 % (22) en réalisant au moins 5 passages avec la brosse et au moins 3 biopsies (23).
• La cholangioscopie permet des biopsies ciblées de la sténose avec une meilleure précision diagnostique par rapport au brossage seul (77 % vs 59 %) (24).

Schématiquement la stratégie diagnostique est définie en RCP avec l’imagerie de coupe (TDM et IRM si tumeur non métastatique) avant tout geste endoscopique.

• En cas de tumeur potentiellement résécable, l’écho-endoscopie est systématique. Elle peut modifier la décision chirurgicale en cas de présence d’adénopathies métastatiques. La ponction sous écho-endoscopie de la tumeur elle-même doit être discutée de façon multidisciplinaire en raison du risque théorique d’essaimage lors de la ponction (très faible). Les prélèvements réalisés en CPRE ne seront faits qu’en cas d’indication de drainage préopératoire. La cholangioscopie préopératoire n’est pas indiquée à titre systématique. Si forte présomption de cancer, la prise en charge chirurgicale ne doit pas être retardée en cas de négativité des prélèvements.
• En cas de tumeur non opérable et non métastatique : l’écho-endoscopie avec ponction est la technique de choix de première intention en l’absence d’indication à un drainage biliaire. Si indication à un drainage biliaire, la combinaison d’un brossage et de prélèvements à la pince est recommandée, si possible associée à des prélèvements sous écho-endoscopie pour améliorer les performances diagnostiques. L’utilisation de la cholangioscopie en première intention est discutée. Elle est proposée plutôt en seconde intention après un premier bilan négatif.
• En cas de première cytologie négative, selon les recommandations de l’AFEF et du TNCD, il est probablement recommandé de réitérer la CPRE avec brossage et biopsies.
• En cas de premier prélèvement biliaire « atypique » une relecture cytologique est souhaitable avant de réitérer les prélèvements si doute persistant.
• Une cytologie suspecte (selon la formulation de la Papanicolaou Society of Cytopathology) est suffisante pour débuter un traitement par chimiothérapie ou poser l’indication d’une chirurgie, après validation en RCP spécialisée.
• En cas de cytologie / histologie négative à deux reprises, devant un tableau clinique et radiologique évocateur de cholangiocarcinome et après cholangioscopie et dosage des IgG4, la possibilité de débuter un traitement par chimiothérapie en cas de tumeur non résécable doit être validée en RCP.

Le CC représente la première cause des sténoses biliaires périhilaires. Les autres causes sont indiquées dans le tableau 1. Globalement, dans 15 % (3-30 % selon les séries avec stabilité dans le temps) il n’est pas retrouvé de lésion maligne sur la pièce de résection pour suspicion de CC. Une discussion multidisciplinaire est donc toujours nécessaire en particulier en cas de doute fort sur la nature de la lésion (patient jeune, absence d’altération de l’état général…) avant de prendre la décision chirurgicale.

Prise en charge des formes résécables

Dans tous les cas, la résection, reposant sur des gestes potentiellement lourds chez des patients fragilisés par le cancer et l’ictère, doit être encadrée par des soins de support comportant une prise en charge nutritionnelle et une activité physique adaptée.

Cholangiocarcinome intra-hépatique

La résécabilité d’un CCi est définie par la résection complète (idéalement R0) en laissant un foie fonctionnel restant suffisant. Un curage d’au moins 6 ganglions est classiquement recommandé. La taille (> 50 ou 75 mm selon les séries) et/ou le caractère multifocal (> 3 ou présence de nodules satellites) et/ou un envahissement ganglionnaire local et/ou un CA 19-9 élevé (> 37 UI/ml en l’absence de cholestase) sont des facteurs de mauvais pronostic (25) sans représenter une contre-indication absolue à la chirurgie. Cependant lorsque plusieurs facteurs de mauvais pronostic sont présents, la chirurgie n’apporte pas de bénéfice par rapport à un traitement médical (26). Le risque de récidive est élevé, estimé dans des séries (souvent anciennes et de faible niveau de preuve) à 90 %. Le taux de survie globale à 5 ans après chirurgie varie entre 30 % et 41 % avec un impact majeur du statut N1 (le statut R1 n’impacte la survie qu’en cas de statut N0) (27).

Les données de la transplantation hépatique reposent sur l’analyse rétrospective de découvertes fortuites de CCi sur l’explant. Les taux de récidive sont faibles en cas de CCi de moins de 2 cm (18 % à 5 ans) mais montent à plus de 60 % à 5 ans pour les lésions de plus de 2 cm (28). La transplantation hépatique n’est pas recommandée hors essai clinique.

Cholangiocarcinome péri-hilaire

La résection nécessite le plus souvent des hépatectomies majeures avec résection de la convergence biliaire, parfois de la bifurcation portale, et plus rarement d’une artère du foie restant et un curage d’au moins 5 ganglions est considéré comme nécessaire. De ce fait il est nécessaire de bien évaluer le foie sous-jacent cholestatique et de rechercher une hépatopathie ou une biliopathie sous-jacente. Les facteurs pronostiques principaux de survie globale sont représentés par une bilirubinémie pré-opératoire > 50 µmol/l/L, un envahissement ganglionnaire et le statut R1 (marge radiale et/ou distale). Comme pour le Cci, l’envahissement ganglionnaire semble le facteur pronostique péjoratif le plus important (29). Le taux de survie globale à 5 ans est de 20 à 30 % (41 à 67 % à pour les patients N0R0M0) (30).

La transplantation hépatique a une place dans le traitement des CCp non métastatiques, de diamètre < 3 cm sans envahissement ganglionnaire mais non résécables du fait d’une extension aux canaux biliaires ou de la présence d’une hépatopathie sous-jacente (telle qu’une CSP) contre-indiquant une hépatectomie majeure. La transplantation est réalisée après traitement néo-adjuvant selon le protocole « Mayo-Clinic » associant une chimiothérapie avec du 5FU et une radiothérapie externe avec un boost (31). Une laparotomie exploratrice est réalisée juste avant l’inscription sur liste d’attente de greffe avec curage ganglionnaire, de façon à éliminer un envahissement ganglionnaire sur une analyse histologique définitive. En intention de traiter, 25 à 30 % des patients ne seront pas transplantés en raison notamment de progression tumorale. La survie sans récidive peut atteindre 65 % avec un taux de SG à 5 ans en intention de traiter à 53 %, les résultats étant meilleurs en cas de CSP.

Traitement néo-adjuvant

Les données reposent sur des études à faible effectif et des séries rétrospectives. Une revue récente systématique de 21 études (5 009 patients) montre une tendance à l’amélioration de la survie globale chez les patients ayant reçu un traitement néo-adjuvant (38,4 vs. 35,1 mois) (32). Ces résultats sont difficiles à interpréter du fait de l’hétérogénéité des traitements (chimiothérapies, radiothérapies, radiologie interventionnelle) et des sous-types tumoraux. Même si les mauvais résultats de la chirurgie des tumeurs N1 ou avec CA 19-9 élevés sont confirmés dans cette étude et poussent à la réalisation de nouvelles études dans cette population à risque, un traitement néo-adjuvant ne peut être recommandé hors essai clinique.

Traitement adjuvant

Traitement systémique adjuvant des cholangiocarcinomes

De nombreuses études, surtout rétrospectives, ont évalué l’intérêt de traitements adjuvants (chimiothérapie, radiothérapie ou radio-chimiothérapie). Une méta-analyse sur les données de 20 études publiées entre 1960 et 2010 (6 712 patients) a montré un bénéfice de survie globale à la limite de la significativité d’un traitement adjuvant quel qu’il soit par rapport à la chirurgie seule pour tous les types de cancer biliaire (HR 0,74 ; p=0,06). Le bénéfice était plus marqué en cas de statut N+ (OR : 0,49 ; p=0,004) ou R1 (OR : 0,36 ; p=0,002) (33).

Les résultats de quatre essais randomisés de phase III à base de gemcitabine ou de fluoropyrimidine (traitement adjuvant vs. surveillance) ont été plus récemment publiés. Il n’a pas été montré de bénéfice à une chimiothérapie adjuvante par gemcitabine seule (essai BCAT en population asiatique (34)) ou associée à l’oxaliplatine (essai Français prodige 12 (35)).

Les résultats semblent plus favorables avec les fluoropyrimidines. L’essai britannique BILCAP (36) a randomisé en adjuvant 447 patients entre capécitabine (1 250 mg/m² x 2/jour, 2 semaines sur 3 ; 8 cycles) et surveillance. Le bénéfice en survie globale (critère de jugement principal) n’a pas atteint la significativité en analyse primaire mais l’a atteint – de façon très discutable sur le plan méthodologique – en intention de traiter et après ajustement selon le sexe, le statut ganglionnaire et le grade histologique (HR : 0,71 ; p=0,01). Le bénéfice potentiel semble s’effacer dans le temps avec des survies sans récidive similaires à 5 ans (34 vs. 31 %) (37). Un deuxième essai en population japonaise (essai ASCOT) renforce néanmoins le rationnel de l’utilisation d’une fluoropyrimidine en traitement adjuvant (38). Cet essai évaluant le S-1 (fluoropyrimidine orale non validée en population européenne) est positif sur l’objectif principal de survie globale (HR=0.69, IC 95 % 0.51-0.94). La survie sans récidive n’est pas améliorée de façon statistiquement significative. Sur la base de ces résultats, il est néanmoins recommandé de proposer une chimiothérapie adjuvante par capécitabine pendant 6 mois après résection chirurgicale R0 ou R1 d’un cholangiocarcinome, sous réserve d’un état général conservé (PS 0-1) et d’un délai postopératoire n’excédant pas 16 semaines (Recommandations AFEF et TNCD). La réalisation de ce traitement adjuvant n’est pas conditionnée à la localisation de la tumeur ni à l’existence ou non de facteurs de mauvais pronostic tels qu’un statut N1 ou R1.

Place de la radiothérapie dans le traitement des CCp

Les études consacrées à la radiothérapie adjuvante des CCp sont majoritairement rétrospectives, avec un faible niveau de preuve et des résultats contradictoires. Dans l’essai de phase II mono-bras SWOG S0809 (39), 79 patients avec un CCp (ou un carcinome vésiculaire) recevant une chimiothérapie adjuvante par gemcitabine plus capécitabine suivie d’une radiothérapie sensibilisée par capécitabine avaient une survie globale médiane de 35 mois. Le statut R0 ou R1, n’influençait pas le pronostic. De façon globale une méta-analyse publiée en 2021 incluant 21 études avec 1 465 patients et conclue à un bénéfice en termes de survie globale à 5 ans et de contrôle local pour les patients avec envahissement ganglionnaire ou marge positive (40). Néanmoins, une méta-analyse publiée en 2022 (19 études, 5 595 patients) ne montre pas d’avantage de la radio-chimiothérapie sur la chimiothérapie adjuvante (41). Ces résultats sont à prendre avec précaution du fait de la nature rétrospective de la majorité des études. Sur la base de ces données, les recommandations de la FFCD et du TNCD considèrent cependant que la chimio-radiothérapie adjuvante peut être discutée dans le cadre de RCP spécialisée pour les patients opérés d’un CCp en cas de résection R1 selon un schéma associant capécitabine 4 à 6 mois puis radiothérapie de clôture sensibilisée par la capécitabine.

Le traitement systémique de première ligne des formes non résécables (tableau 3)

Tableau 3 : études de phase III en première ligne de traitement des cholangiocarcinomes

Chimiothérapie de première ligne

Une bi-chimiothérapie fait mieux qu’une mono-chimiothérapie

Les résultats des essais randomisés sont en faveur de la supériorité d’une bi-chimiothérapie comportant un platine, principalement avec gemcitabine, sur une monothérapie par fluoropyrimidine ou gemcitabine ou sur les soins de support exclusifs. Dans une revue systématique de 104 études de chimiothérapie de première ligne (1985 à 2006, 2 810 patients au total) les taux de réponse objective étaient meilleurs avec les schémas associant gemcitabine et platine (cisplatine ou oxaliplatine) (42). Une analyse actualisée des données (6 337 patients inclus dans 161 études) montrait des survies globales de 9,5 mois chez les patients traités par un schéma gemcitabine-platine (43).

Le schéma CISGEM est le standard de chimiothérapie de première ligne

L’essai de phase III britannique ABC-02 (44) a montré chez 410 patients (PS ECOG 0-1 : 88 % et bilirubinémie totale < 1,5 N) la supériorité de l’association cisplatine-gemcitabine (CISGEM, cisplatine 25 mg/m², gemcitabine 1 000 mg/m², jours 1 et 8, toutes les 3 semaines) administrée pendant 24 semaines sur la gemcitabine seule (survie globale : 11,7 vs. 8,1 mois ; p < 0,001), indépendamment du stade (localement avancé ou métastatique) et de la localisation du cancer biliaire. En analyse de sous-groupes, la bi-chimiothérapie n’apportait cependant un bénéfice significatif que chez les patients PS 0-1. La tolérance de la combinaison est acceptable, et la faible dose de cisplatine ne requiert qu’une hydratation réduite, le traitement pouvant donc être administré en hôpital de jour. Ces résultats ont été confortés par ceux de l’essai randomisé de phase II japonais BT-22 chez 84 patients (45). La durée d’administration dans l’essai BT-22 (48 semaines au lieu de 24 semaines dans l’essai ABC-02) n’a pas semblé améliorer les résultats, ce qui ne permet pas de retenir la poursuite du traitement par CISGEM ou gemcitabine au-delà de 24 semaines comme un standard.

Les schémas GEMOX ou CAPOX sont une alternative si contrindication au cisplatine

Le schéma GEMOX a été étudié dans de nombreuses études, dont plusieurs essais prospectifs. Dans une revue systématique de 33 études portant sur 1 470 patients (46), les médianes de SG étaient de 9,7 mois dans le groupe CISGEM et de 9,5 mois dans le groupe GEMOX et les médianes de SSP de 6,3 et 4,9 mois, respectivement. Le CISGEM était associé à une toxicité supérieure (asthénie, diarrhée, toxicité hépatique et hématologique). Un essai randomisé de phase III de non-infériorité a comparé un schéma GEMOX modifié (mGEMOX : gemcitabine 900 mg/m², oxaliplatine 80 mg/m², J1, J8 reprise J21) au schéma CISGEM chez 260 patients atteints de carcinome vésiculaire avancé. Cet essai n’a pas réussi à démontrer l’équivalence des deux schémas ni une éventuelle supériorité du mGEMOX (47).

Un essai randomisé de phase III a montré par ailleurs la non-infériorité d’un schéma CAPOX (capécitabine-oxaliplatine) par rapport à un schéma de GEMOX modifié (48).

Les autres associations de chimiothérapie

Aucun autre schéma à ce jour (FOLFIRINOX, gemcitabine-nab-paclitaxel, gemcitabine-cisplatine-nab-paclitaxel) n’a montré en phase II-III une supériorité au schéma CISGEM.

Les nouvelles molécules de chimiothérapie (Naliri, S-1)

L’irinotécan nano-liposomal (Naliri) a été évalué dans un essai de phase II randomisé non comparatif, sans bénéfice clair en faveur du bras 5FU-Naliri (49). En Asie, un essai randomisé de phase II a montré une efficacité comparable des combinaisons gemcitabine-cisplatine (schéma différent du CISGEM) et S-1-cisplatine (50). Une étude de phase III a montré la supériorité du triplet gemcitabine-cisplatine-S-1 sur le doublet gemcitabine-cisplatine (51). Le S-1 n’est pas disponible en Europe en 2023.

Thérapies ciblées en première ligne

L’ajout de thérapies ciblées anti-VEGF ou anti-EGFR à la chimiothérapie n’apporte pas de bénéfice de survie dans les études de phase III. L’apport de thérapies ciblées en première ligne en cas d’identification de mutations actionnables (décrites dans le traitement de deuxième ligne) n’est pas connu mais fait l’objet d’essais cliniques en particulier pour les fusions FGFR2.

L’immunothérapie en première ligne

L’ajout de l’immunothérapie au CISGEM est l’avancée la plus récente, après les résultats positifs de deux essais randomisés internationaux de phase III avec le durvalumab (anti-PDL1) dans l’essai TOPAZ-1 (52) et le pembrolizumab (anti-PD1) dans l’essai Keynote 966 (53). Dans ces deux études de design globalement similaire (CISGEM + placebo 24 semaines + entretien avec placebo vs. CISGEM + immunothérapie 24 semaines + entretien par immunothérapie) il existe un bénéfice significatif de l’association avec l’immunothérapie sur la survie globale (HR 0,75 pour le durvalumab, HR de 0,83 pour le pembrolizumab). Le bénéfice de survie globale avec le durvalumab se maintient à long terme dans l’analyse actualisée de l’étude TOPAZ, avec un taux de survie globale doublé à 24 mois (23 % vs. 11 %). En analyse de sous-groupes, le bénéfice semble être moindre dans les tumeurs de la vésicule biliaire. L’immunomarquage anti-PD-L1 ne permet pas de discriminer une population répondant mieux à l’immunothérapie.

Le schéma associant CISGEM + immunothérapie est le standard de première ligne. Le durvalumab a une AMM et est accessible en accès précoce en 2023 dans cette indication.

Le traitement de seconde ligne et la médecine personnalisée

La chimiothérapie conventionnelle (tableau 4)

Tableau 4 : essais de chimiothérapie de seconde ligne. SG : survie globale, SSP : survie sans progression

La chimiothérapie de référence en deuxième ligne des cancers des voies biliaires est le FOLFOX sur la base des résultats de l’essai ABC-06 (54), seul essai randomisé de phase III multicentrique disponible qui a comparé chez 162 patients prétraités par CisGem une chimiothérapie par FOLFOX aux soins de supports exclusifs. Même si les taux de réponse (5 %) et le bénéfice en survie globale (6,2 contre 5,3 mois) sont très modestes, l’étude est statistiquement positive (HR : 0,69, p=0,031). D’autres schémas de chimiothérapie ont été étudiés dans des essais de phase II avec des résultats eux aussi modestes pour le FOLFIRI (55) ou discordants avec le Naliri qui donne des signaux encourageants dans une étude en population asiatique (56) et décevants dans une étude en population allemande (ESMO 2022).

D’une façon générale, l’intérêt d’une bithérapie par rapport à une monothérapie par 5-FU n’est pas démontré en l’absence d’essai comparatif. Une analyse rétrospective récente de plusieurs cohortes multicentriques européennes (dont celle de l’AGEO en France) ne retrouve d’ailleurs pas d’impact sur la SG (entre 6 et 7 mois) du type de chimiothérapie (5-FU seul vs. bithérapies) chez des patients pré-traités par Cis Gem ou GemOx quel que soit l’état général du patient (OMS 0-1 ou OMS 2) (57).

Le schéma FOLFOX est le standard (faible) de chimiothérapie de seconde ligne.

La médecine personnalisée et les thérapies ciblées : les mutations actionnables

Les thérapies ciblées représentent une évolution majeure dans la prise en charge des cancers des voies biliaires avancés (58). En effet, des anomalies moléculaires « actionnables » (c’est-à-dire des anomalies essentielles (drivers) pour la biologie et la survie tumorale et pour lesquelles on dispose de thérapie ciblées) sont présentes dans les CC – surtout les formes intra-hépatiques à petits canaux – avec une forte proportion (30 à 40 % des cas) (59) très supérieure à celle observée dans les autres cancers digestifs (60). Une analyse publiée en 2023 décrit les mutations actionnables identifiées après analyse NGS (Foundation One) de 6 130 cholangiocarcinomes intrahépatiques (61). L’identification de ces anomalies et l’interprétation des résultats obtenus est fondamentale et a conduit à inclure les biologistes moléculaires dans la prise de décision thérapeutique et à mettre en place des RCP de biologie moléculaire.

En pratique (Figure 3), l’utilisation des thérapies ciblées dans le CC nécessite la réalisation d’un portait moléculaire qui comportera la recherche de potentielles mutations actionnables (séquençage ADN ou ARN), et des fusions de gènes (séquençage ARN) ainsi que la recherche d’une surexpression de HER2 et d’un statut dMMR en immunohistochimie (IHC). Un complément d’analyse par une méthode d’hybridation in situ en cas de résultat équivoque de l’analyse de l’expression de HER2, ou d’une PCR pour confirmer le statut dMMR/MSI-H en cas de perte d’expression d’une protéine du système MMR en IHC pourra être nécessaire.

Du fait du délai de réalisation et de rendu du résultat, il est recommandé de réaliser ce portrait moléculaire au plus tôt au cours de la première ligne de traitement, d’autant que les altérations oncogéniques drivers surviennent en règle précocement au cours de l’oncogenèse tumorale, et persistent tout au long de l’évolution de la maladie sans modification sous chimiothérapie de première ligne. Il peut être réalisé sur la tumeur primitive ou sur une métastase.

En l’absence de matériel tissulaire tumoral disponible et de possibilité de nouvelle biopsie, la recherche d’altérations moléculaires tumorales sur ADN circulant peut être envisagée. Néanmoins, si la fiabilité semble bonne pour la détection des mutations (IDH1, BRAF V600E, …), elle pourrait être moins bonne (jusqu’à 18 % seulement) pour la détection des fusions/réarrangements (62).

Les traitements ciblés (Figure 3)

Figure 3 : Portrait moléculaire des cholangiocarcinomes. Fréquences des anomalies moléculaires
actionnables à rechercher en première intention et modalités de recherche de ces anomalies

Les résultats des essais cliniques ayant évalué des thérapies ciblées sont résumés dans le tableau 5. Les anomalies moléculaires pour lesquelles il existe des thérapies ciblées avec une AMM dans l’indication CC sont les mutations d’IDH1 (15 %), les fusions de FGFR2 (15 %), le statut dMMR/ MSI-H (2-5 %), et les fusions de NTRK (<1 %) (tableau 2).

Tableau 5 : Anomalies moléculaires ciblables dans les cancers des voies biliaires et molécules associées

* étude vs placebo. ** Etudes de phase I pan-tumeurs incluant des cholangiocarcinomes SG : survie globale, SSP : survie sans progression, RO : réponses objectives

Tableau 2 : études randomisées de traitement adjuvant du cholangiocarcinome

En cas de mutations d’IDH1, l’ivosidenib a montré sa supériorité au placebo en termes de survie sans progression et survie globale (après correction statistique du fait du cross over à progression prévu dans l’étude) dans l’essai de phase III ClarIDHY avec un profil de tolérance favorable (63).

Pour les fusions de FGFR2, plusieurs inhibiteurs de FGFR ont montré des résultats intéressants dans des essais de phase II non comparatifs (en taux de réponse objective et survie globale) permettant au pemigatinib (64) et au futibatinib (65) une obtention d’AMM. Leur profil de toxicité est marqué principalement par des atteintes des phanères, des anomalies du bilan phosphocalcique et des troubles ophtalmologiques. De nouveaux inhibiteurs plus spécifiques du FGFR2 tel que le RLY-4008 sont en développement avec des taux de réponse supérieurs à 80 % et des réponses observées chez des patients ayant développé une mutation de résistance sous un autre inhibiteur de FGFR. La mise à disposition de plusieurs inhibiteurs de FGFR avec des profils de sensibilité différents aux mutations de résistance permet d’envisager des stratégies d’utilisation successive d’inhibiteurs adaptés à ces mutations (détectées sur ADN circulant) apparues sous traitement. Compte tenu de la rareté des cholangiocarcinomes avec fusion FGFR2 et des bénéfices attendus avec des inhibiteurs de FGFR dans les phases II (survie globale > 17 mois contre 7 mois dans les essais de chimiothérapie), il est difficile d’envisager des études de phase III comparatives. Néanmoins des publications suggèrent que les CC avec fusion FGFR2 auraient un profil clinique particulier et un pronostic spontanément meilleur pouvant contribuer aux bons résultats de survie globale dans les études de phases II (66). Pour les tumeurs dMMR/MSI-H, le pembrolizumab permet l’obtention de réponse objective dans 41 % des cas avec une survie globale médiane de 19,4 mois dans l’essai de phase II KEYNOTE-158 (67) et bénéficie de l’AMM multi-tumeurs en France mais non d’un remboursement. Son positionnement stratégique à l’heure de la chimio-immunothérapie de première ligne n’est pas défini.

En cas de fusion de NTRK, le larotrectinib (68) et l’entrectinib (69) bénéficient d’une AMM pan-tumeur en France, incluant les CC, à la suite des résultats poolés de plusieurs essais de phase I et II. Ils ne bénéficient en revanche pas d’un remboursement.

Il existe de nombreuses autres altérations d’intérêt avec des données convaincantes dans la littérature pour lesquels un ciblage thérapeutique est possible, en accès précoce ou dans le cadre d’essais cliniques car sans AMM en 2023. Il s’agit principalement (mais de façon non exhaustive) de la surexpression d’HER2 (15 % des cholangiocarcinomes extra-hépatiques et des cancers de la vésicule biliaire) qui fait l’objet de nombreuses approches thérapeutiques (double blocage par trastuzumab et pertuzumab (70), anticorps bispécifique zanidatamab (71), actuellement disponible en accès précoce, anticorps conjugué trastuzumab-deruxtecan, inhibiteur de tyrosine kinase…), des mutations de BRAF V600E (5 %) (association anti-BRAF et anti-MEK) (72) ou des mutations de KRAS G12C (1 %) (inhibiteurs de KRASG12C) (73).

L’immunothérapie

L’immunothérapie a d’abord été développée en 2^e ligne et au-delà avec des résultats modestes en monothérapie avec les anti-PD1 (taux de réponse de 6 et 11 %). En combinaison, dans un essai de phase II français étudiant le durvalumab (anti-PDL1) et le tremelimumab (anti-CTLA4), les patients stables ou en réponse (partielle ou globale) à la première évaluation (40 % de l’effectif) avaient une SG médiane à 17,9 mois contre 4,4 mois chez les patients en progression, illustrant le fait que seul un sous-groupe de patients (non identifiable à ce jour) semble bénéficier de l’immunothérapie.

Plusieurs essais de phase I ou II ont étudié les anti-PD(L)1 en association à d’autres molécules d’immunothérapie ou des thérapies ciblées (anti- VEGF, inhibiteurs de PARP…) et plusieurs nouveaux types d’immunothérapies sont en développement (CAR-T cells, vaccins thérapeutiques, anticorps bispécifiques).

Si une mutation actionnable est identifiée sur le portrait moléculaire, un traitement ciblé doit être proposé dès la seconde ligne soit dans le cadre d’une AMM, soit dans le cadre d’essais cliniques. Les RCP de biologie moléculaires peuvent aider à déterminer la stratégie.

Conclusion

Les cholangiocarcinomes constituent une entité hétérogène regroupant des tumeurs au profil clinique, biologique et évolutif différent mais ayant un commun un pronostic défavorable en grande partie dû à un diagnostic tardif mais aussi à des complications – ictère, infection notamment – impactant la mise en œuvre de traitements spécifiques. Une prise en charge multidisciplinaire dès le diagnostic est indispensable pour définir la stratégie thérapeutique et offrir au patient les soins optimaux incluant les thérapies ciblées adaptées aux anomalies moléculaires fréquemment identifiées dans ces tumeurs.

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