Les causes principales des maladies cholestatiques chroniques de l’adulte sont la cirrhose biliaire primitive (CBP) et la cholangite sclérosante primitive (CSP). Malgré de nombreuses incertitudes quant à leur pathogénie exacte, ces maladies sont considérées de nature autoimmune. Leurs formes classiques sont bien connues. Cependant, des données récentes suggèrent que ces maladies sont relativement hétérogènes et que des sous-groupes doivent être individualisés [1]. Leur connaissance a des conséquences pratiques sur les plans diagnostiques et thérapeutiques. Cette courte mise au point propose une classification adaptée à l’exercice clinique.

Cirrhose biliaire primitive

Le diagnostic de CBP repose classiquement sur la présence de 3 grands signes [2] :

a) Biologie : cholestase chronique (PAL > 1,5 N et/ou GGT > 3 N) ;

b) Immunologie : présence d’anticorps anti-mitochondries anti M2 à un taux significatif (> au 1/80 e ) dont la sensibilité est d’environ 95% et la spécificité supérieure à 97 % ;

c) Histologie : cholangite destructrice lymphocytaire.

L’association des trois critères est observée dans les formes typiques classiques. Cependant, un critère peut manquer, en particulier la cholangite destructrice lymphocytaire qui n’est présente que dans environ 50% des cas [3]. On admet donc que le diagnostic peut être retenu si deux de ces trois critères sont présents (en l’absence d’autre cause identifiable).

» Cirrhose biliaire primitive séronégative

La principale difficulté diagnostique est représentée par l’absence d’anticorps anti-mitochondries en immunofluorescence indirecte (technique habituellement utilisée). Il est alors intéressant de rechercher les anticorps anti-mitochondries par Western Blot utilisant comme antigène un extrait mitochondrial de foie de rat. Ces anticorps ont été caractérisés par la reconnaissance d’un ou plusieurs des 5 peptides appartenant au complexe multi-enzymatique des oxodeshydrogénases mitochondriales [4, 5]. Si le Western Blot, dont la sensibilité est supérieure à celle de l’immunofluorescence [6], est négatif, il faut discuter les autres causes d’atteinte des canaux biliaires interlobulaires et septaux proximaux (petites voies biliaires) représentées par les cholangites médicamenteuses (phénotiazine, haloperidol, imipramine, amoxicilline-acide clavulanique…), une cholangite sclérosante primitive des petits canaux, une sarcoïdose (ou l’élément essentiel est la présence de granulomes), éventuellement une ductopénie idiopathique ou une maladie de Hodgkin et enfin, de façon théorique, une réaction du greffon contre l’hôte ou un rejet de greffe hépatique (Tableau 1). Si ces maladies sont éliminées, le diagnostic de CBP séronégative peut être proposé. Dans notre expérience reposant sur un suivi prolongé et l’utilisation du Western Blot, il s’agit d’une forme rare (environ 5% de l’ensemble des CBP) [7].

Dans cette situation définie par l’existence d’une cholestase chronique et d’une cholangite lymphocytaire mais sans anticorps antimitochondries, d’autres anticorps anti-tissus sont présents dans 80-90% des cas (anti-noyaux et/ou anti-muscle lisse) et la CBP séronégative est alors appelée cholangite autoimmune [8]. Ces deux termes sont donc pratiquement synonymes. Les anticorps anti-noyaux sont parfois des anti-gp 210 des pores nucléaires qui sont spécifiques de la CBP. Les anti-gp 210 sont détectables par une technique Elisa et donnent un aspect cerclé en immunofluorescence [9].

Fait important, ces CBP séronégatives, en dehors du cas particulier de l’association à une authentique hépatite autoimmune, ont le même profil clinique, biologique, histologique et évolutif, y compris sous acide ursodésoxycholique (AUDC), que les CBP avec anticorps anti-mitochondries [10].

Les cholangites autoimmunes doivent être bien différenciées des formes mixtes CBP/hépatite autoimmune encore appelées « overlap syndrome ». Le terme cholangite autoimmune étant à l’origine d’une certaine confusion dans la littérature, il serait sans doute souhaitable d’utiliser uniquement le terme CBP séronégative (CBP anti-mitochondries-négative) [11].

» Forme mixte cirrhose biliaire primitive-hépatite autoimmune

Habituellement, CPB et hépatite autoimmune (HAI) sont facilement distinguées. Cependant, les éléments caractéristiques des 2 maladies peuvent être présents chez un même sujet. Il est en effet désormais bien établi qu’une HAI peut s’associer à une CBP soit simultanément, soit consécutivement [12, 13]. Les signes devant faire suspecter une HAI sont : a) une élévation de l’activité des transaminases supérieure à 5 N, b) une élévation des IgG supérieure à 2 N ou la présence d’anticorps anti-muscles lisses de spécificité anti-actine, c) des lésions inflammatoires périportales et lobulaires marquées.

Il a été proposé d’appliquer le score décrit en 1996 [14] et modifié en 1999 [15] par le groupe international des hépatites autoimmunes, mais cette démarche n’a pas encore été bien validée.

En pratique, le diagnostic de forme mixte CPB/HAI peut être retenu lorsqu’au moins 2 des critères de CBP et 2 des critères de HAI sont présents. Il peut donc s’agir de l’association d’une cholangite autoimmune (anticorps anti-mitochondries négatifs) et d’une HAI. En appliquant ces critères diagnostiques conventionnels, l’expérience de l’hôpital Saint-Antoine [12] a montré les faits suivants chez les patients ayant une CBP : a) l’association à une HAI n’est pas rare (9%); b) des poussées d’hépatite autoimmune sont possibles spontanément ou sous acide ursodésoxycholique (AUDC); c) un traitement combiné AUDC/corticoïdes est le plus souvent nécessaire pour obtenir une réponse thérapeutique complète.

Ces formes mixtes peuvent représenter une cause importante et méconnue de résistance à l’AUDC. Ceci est en accord avec la récente démonstration que la sévérité de la nécrose parcellaire lymphocytaire et de l’inflammation lobulaire est un facteur prédictif de progression de la fibrose chez les patients ayant une CBP traitée par AUDC [3].

La pathogénie de ces formes mixtes est discutée : s’agit-il de l’association de 2 maladies distinctes, d’un continuum entre 2 maladies ou encore d’une forme « hépatitique » de la CBP chez les individus génétiquement prédisposés (HLA B8, DR3 ou DR4) [16]?

» Cirrhose biliaire primitive « cholestase négative »

Une dernière situation particulière est la découverte fortuite d’anticorps anti-mitochondries en l’absence de cholestase biologique [17]. La biopsie hépatique, si elle est réalisée, montre alors le plus souvent des lésions biliaires typiques ou compatibles avec une CBP sans fibrose extensive associée. Un suivi très prolongé (18 ans) a permis de montrer qu’une cholestase et des symptômes apparaissent chez la quasi-totalité des patientes. Cependant, l’évolution est très lente sur le plan histologique sans constitution de cirrhose et aucun décès de cause hépatique n’est observé [18]. Cette forme « cholestase négative » pourrait correspondre soit à un stade très précoce de l’ensemble des CBP, soit à un sous groupe ayant une histoire naturelle différente. La présence d’anticorps anti-mitochondries est donc quasi spécifique de la CBP. Des anticorps anti-mitochondries (confirmés en Western Blot) ont cependant été observés dans des hépatites chroniques C et des pathologies immunitaires variées, essentiellement hématologiques (Hodgkin, anémie hémolytique autoimmune) [19].

Cholangite sclérosante primitive

Le diagnostic de CSP repose sur 4 types de signes dont le principal est la présence d’anomalies radiologiques des voies biliaires [20] :

a) biologie : cholestase chronique,

b) histologie : cholangite fibreuse et oblitérante,

c) radiologie : anomalies des voies biliaires intra et/ou extra hépatiques,

d) association à une autre maladie et en particulier à une maladie inflammatoire du côlon.

Ces 4 signes ne sont observés que dans les formes caricaturales et on considère maintenant que le diagnostic de CSP peut être retenu en présence de deux (incluant au moins un critère histologique ou radiologique) de ces quatre critères, en l’absence d’autre étiologie identifiable (cf. infra) . D’autre part, le caractère possiblement secondaire d’une cholangite sclérosante doit toujours être discuté (lithiase de la voie biliaire principale, traumatisme chirurgical des voies biliaires, chimiothérapie par voie artérielle hépatique, injection d’un produit toxique dans les voies biliaires lors du traitement d’un kyste hydatique, états d’immunosuppression sévère incluant notamment l’infection VIH).

Contrairement à la CBP, il faut souligner qu’il n’existe pas d’anticorps anti-tissus caractéristiques et quasi-constants. En effet, la sensibilité des anti-cytoplasmes des polynucléaires neutrophiles de type périnucléaire (pANCA) est très variable selon les séries (26 à 85%) et leur spécificité est médiocre car ils sont observés également dans les colites inflammatoires et les hépatites autoimmunes [21, 22].

Une colite inflammatoire (habituellement une rectocolite hémorragique) est présente dans 3/4 des CSP. L’absence d’association patente à une colite inflammatoire doit faire réaliser systématiquement une coloscopie avec biopsies, car la colite est souvent peu active, voire totalement latente bien qu’il s’agisse d’une pancolite de façon quasi-constante [23]. D’autres maladies peuvent être associées : fibrosclérose multifocale, pancréatite, diabète et diverses maladies dysimmunitaires (lupus, polyarthrite rhumatoïde…) [20].

La cholangite fibreuse est absente sur la ponction biopsie hépatique dans plus de 2/3 des cas et 5 à 10% des biopsies sont normales [24]. En conséquence, une biopsie hépatique non évocatrice voire normale ne doit pas faire éliminer le diagnostic de CSP.

» Cholangite sclérosante primitive des petites voies biliaires

Une image histologique de cholangite sclérosante peut être observée sur la ponction biopsie hépatique en l’absence d’anomalie radiologique des voies biliaires. Le diagnostic de CSP des petites voies biliaires (« small-duct PSC »), ancienne « péricholangite » [25], peut alors être proposé. Pour porter de façon certaine ce diagnostic, les critères suivants doivent être réunis [26] : a) cholestase chronique, b) histologie hépatique compatible avec une CSP, c) association à une colite inflammatoire, d) cholangiographie normale et e) absence d’autre cause de cholestase chronique (Tableau 1). En l’absence de colite inflammatoire, la présence d’une maladie associée autre a probablement la même valeur sémiologique. La prévalence exacte et l’histoire naturelle de cette « small-duct PSC » sont encore mal connues. Il a été initialement suggéré que plus de 15% des CSP associées à une colite inflammatoire étaient du type « small-duct » mais la prévalence est habituellement inférieure à 5% dans les séries n’ayant inclus des patients qu’avec une cholangiographie d’excellente qualité [27]. Cette forme pourrait représenter le stade initial des CSP puisqu’une atteinte secondaire des gros canaux biliaires a été décrite [25]. Cependant, de rares malades avec une hépatopathie évoluée ou un cholangiocarcinome peuvent toujours n’avoir qu’une CSP des petites voies biliaires [26, 27].

» Forme mixte cholangite sclérosante primitive-hépatite autoimmune

Chez l’enfant ou l’adulte jeune, une CSP peut être très difficile à distinguer d’une HAI. Des observations de CSP ont été rapportées chez des enfants ayant des signes caractéristiques d’HAI (anticorps anti-noyaux et/ou anti-muscle lisse, hypergammaglobulinémie et histologie compatible) et chez lesquels ont ensuite été mises en évidence des anomalies cholangiographiques typiques de CSP [28]. Le terme de cholangite sclérosante autoimmune a même été proposé [29]. Chez l’adulte jeune, des observations convaincantes d’association CSP/HAI ont également été rapportées [30]. Sauf dans les formes caricaturales, les critères diagnostiques ne sont pas encore bien établis et à nouveau, la prévalence réelle et l’histoire naturelle de cette forme ne sont pas connues. En utilisant la version initiale du score proposé par le groupe international des hépatites autoimmunes chez 114 patients ayant une CSP, Boberg et coll. trouvèrent que 40 (35%) avaient une HAI certaine (2%) ou probable (33%) associée [31]. Cependant, en appliquant la seconde version du score chez ces mêmes malades, un diagnostic d’HAI n’était plus porté que dans 11% des cas (certain : 2%, probable : 9%) [15]. Le traitement optimal de ces formes n’est pas connu mais un effet bénéfique des corticoïdes a été rapporté dans la majorité des observations [28-31].

Conclusion

Les études récentes sur la CBP et la CSP ont clairement montré qu’il existe des sous groupes au sein de ces maladies auparavant considérées comme homogènes. La reconnaissance de ces formes est nécessaire à une prise en charge optimale et pourrait aboutir à une meilleure compréhension de la pathogénie. La classification proposée des maladies primitives des voies biliaires intra-hépatiques de l’adulte est indiquée dans le tableau 2.

 

REFERENCES

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