Conseil génétique et cancers du côlon

Prédisposition héréditaire aux cancers du colon, du rectum et de l'utérus

Adaptation du rapport au ministre de la santé, remis le 31 décembre 2003

 

Introduction

La première description du syndrome HNPCC (Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer) date de 1913 et a été complétée en 1966 par Henri Lynch (Warthin et al. , 1913 ; Lynch et al. , 1966). En 1991, le consortium inter­national sur le syndrome HNPCC énonce des critères, dits d'Amsterdam I, définissant ce syndrome sur le plan clinique : 1) trois apparentés atteints de CCR (cancer colorectal) histologi­quement prouvés, un des apparentés devant être lié au premier degré avec les deux autres ; 2) au moins deux générations successives atteintes ; 3) un des cancers diagnostiqué avant l'âge de 50 ans, et 4) exclusion de la polypose rectocolique familiale (Vasen et al ., 1991). Les tumeurs se développant dans le cadre d'une prédisposition de type HNPCC sont le plus souvent la consé­quence d'une altération constitution­nelle d'un gène MMR (MisMatch Repair), associée à une caractéristique des cellules tumorales appelée MSI (MicroSatellite Instability). Pour amé­liorer la sensibilité de détection des patients porteurs d'une mutation dé­létère sur un gène MMR parmi la po­pulation atteinte de cancer, d'autres paramètres, prédictifs de la présence de cette instabilité génomique, ont alors été proposés (conférence de Bethesda, Rodriguez-Bigas et al. , 1997) : la présence de cancers primi­tifs multiples chez un individu, la pré­sence d'adénome colorectal isolé avant 40 ans (ou de cancer avant 45 ans), certaines caractéristiques histologiques (faible différenciation, cellules en bagues à chaton). Les patients atteints de syndrome HNPCC ont un risque également plus élevé de développer d'autres cancers, en particulier de l'en-domètre, mais également des adéno­carcinomes d'autres organes (ovaire, estomac, intestin grêle, épithélium bi­liaire, urinaire). Des tumeurs cutanées et cérébrales ont été également rap­portées dans des familles atteintes de syndrome HNPCC, qui portent alors les noms de syndromes de Muir-Torre et Turcot (Hamilton et al., 1995), sans qu'il s'agisse de prédispositions géné­tiques distinctes. En 1999, les critères d'Amsterdam I ont été élargis pour in­tégrer ces cancers extra-coliques à la définition clinique du syndrome HNPCC, et sont devenus les critères d'Amster-dam II (Vasen et al., 1999) : 1) au moins 3 sujets atteints de cancers apparte­nant au spectre étroit du syndrome HNPCC (CCR, endomètre, intestin grêle, voies urinaires) et histologiquement prouvés ; 2) unis 2 à 2 par un lien de parenté au premier degré sur 2 géné­rations, 3) un des cancers au moins s'étant révélé avant l'âge de 50 ans.

Malgré des progrès significatifs et réguliers dans la prise en charge médicale des patients atteints de cancer colorectal (CCR), la mortalité du cancer colorectal est préoccupante. Troisième cancer le plus fréquent, son incidence est en constante augmentation. Ainsi, malgré la faible fréquence des syn­dromes HNPCC (entre 1 et 2 % de l'en-semble des CCR), le nombre de cas in­cidents de CCR diagnostiqués avant 60 ans chez des personnes porteuses d'un syndrome HNPCC est estimé en France entre 60 et 170 par an. Cette estimation ne concerne cependant que le sous-groupe de patients jeunes iden­tifiables sur les critères d'Amsterdam I. Le manque de sensibilité de ces cri-tères est reconnu et problématique, d'où la nécessité d'étendre la méthode d'identification des personnes prédis­posées au CCR. Les facteurs associés au risque de cancer colorectal dans le syndrome HNPCC sont encore peu étu­diés. Dans l'attente d'études spéci­fiques, il peut être utile de considérer que les facteurs de risque reconnus en population générale, en particulier ali­mentaires, ont une action similaire chez les personnes ayant une anomalie constitutionnelle les prédisposant aux cancers du côlon, du rectum et de l'en-domètre. Cette hypothèse, faite avec prudence, ne peut actuellement avoir de conséquence médicale majeure. La précocité de l'âge au diagnostic des CCR, comme des autres cancers du spectre tumoral dans le syndrome HNPCC, rend nécessaire la mise en place d'une prévention et d'un dépis­tage adaptés, avec en particulier un âge de début anticipé.

La synthèse présentée ici résulte du travail réalisé pendant 12 mois par un groupe d'experts réunis par la direction générale de la santé (DGS) à la de­mande du Ministère de la Santé. La méthodologie de travail repose sur les recommandations du National Research Council concernant les prises de déci­sions dans l'incertain (National Research Council, 1996). Ce cadre, où la déli­bération et la multiplicité des pers­pectives sont extrêmement valorisées, se différencie du cadre de l'Evidence-Based Medicine, où une analyse ri­goureuse de la littérature permet de définir les meilleures indications.

Les experts permanents ont été choisis par la DGS sur les critères suivants :

  • expertise et spécialisation ;
  • complémentarité des domaines d'ex-pertise ;
  • représentativité des sociétés savantes ;
  • équilibre de différents secteurs pro­fessio nnels (centres hospitaliers uni­versitaires, centres de lutte contre le cancer, secteur privé, répartition Paris-province) et parité des sexes.

Les experts permanents avaient la res­ponsabilité du choix d'experts invités lors des sessions thématiques. Des ex­perts indépendants ont relu et critiqué le travail, dont la synthèse est issue d'une séance commune, au cours de laquelle des conclusions consensuelles ont été adoptées.

 

Expression clinique des mutations délétères constitutionnelles des gènes MMR

L'importance de définir le spectre des tumeurs associées aux mutations dé­létères des gènes MMR et les risques de développer ces tumeurs pour les su­jets porteurs d'une mutation délétère dans le syndrome HNPCC se place sur deux plans. D'un côté, la définition du spectre d'expression permet d'établir les signes d'appel pour la recherche de mutation constitutionnelle délétère et, pour cet objectif, c'est le risque relatif (RR) de développer une tumeur qui im­porte plutôt que le risque absolu. Par exemple, le cancer de l'intestin grêle, malgré le faible risque chez un sujet porteur d'une mutation délétère, est un excellent prédicateur de mutation délétère car il est extrêmement rare dans la population générale. D'un autre côté, l'évaluation du risque absolu est le facteur déterminant de la prise en charge des patients pour établir en par­ticulier les protocoles pour la sur­veillance des porteurs de mutations délétères.

» Spectre d'expression

Dans sa description initiale, Lynch avait proposé l'existence de deux syn­dromes génétiques. Le premier (appelé par la suite syndrome de Lynch I) ne prédisposerait qu'au cancer colorectal, alors que le deuxième (appelé syn­drome de Lynch II) prédisposerait éga­lement à d'autres types de tumeurs, en particulier au cancer de l'endomètre (Lynch et al ., 1985).

L'étude de Watson et Lynch (1993) est la première qui tente réellement de dé­finir un spectre avec une méthodo­logie appropriée. Les familles ont été recensées avec des critères proches d'Amsterdam (au moins 3 cas de cancer du côlon ou de l'endomètre dont au moins 2 cancers du côlon avant 50 ans). Les nombres attendus de can­cers ont été calculés pour 1317 sujets dits « à haut risque » (sujets atteints ou parents au 1 er degré d'un sujet atteint de cancer du côlon ou de l'endomètre) à partir des fréquences dans la popu­lation générale (obtenues à partir du re­gistre du Connecticut). Les auteurs ont alors comparé les nombres observés aux nombres attendus pour différentes localisations de cancers, à l'exception du côlon et de l'endomètre, puisque les familles étaient recensées sur ces localisations. Les résultats sont indi­qués dans le tableau 1, ainsi que ceux de Vasen et al. (1996) et de Aarnio et al. (1999) qui procèdent selon la même méthodologie.

Par ailleurs, plusieurs études ont ana­lysé le degré d'association des cancers les plus fréquents dans la population générale, sein et prostate, au syndrome HNPCC, et ont documenté l'existence d'un risque pour ces localisations com­parable à celui de la population géné­rale (Muller et al., 2002 ; Scott et al., 2001).

 

» Risques cumulés

L'étude de Mecklin et al. (1986) est celle qui tente pour la première fois d'estimer des risques des différents types de tumeur à l'époque où les cri­tères d'Amsterdam n'avaient pas en­core été énoncés et où l'on ne connais­sait pas encore les gènes MMR. Les familles ont des critères de recrute­ment variés, mais présentent toutes en commun d'avoir au moins 3 apparentés au 1 er degré atteints de cancer colo­rectal. Les risques de cancer colorectal ont été estimés par la proportion de personnes atteintes de cette tumeur chez les descendants des cas ayant un risque de 1/2 d'être porteurs, par une méthode type Kaplan-Meier.

TABLEAU I
RISQUES RELATIFS (ET DEGRÉ DE SIGNIFICATION 1 ) DE TUMEURS ASSOCIÉES AU SYNDROME HNPCC DANS 3 ÉTUDES (seules sont indiquées les tumeurs pour lesquelles le risque relatif a été trouvé significatif dans au moins une étude)

Site de la tumeur

Watson et Lynch, 1993

Vasen et al. , 1996 2

Aarnio et al. , 1999

 

RR

Signification

RR

Signification

RR

Signification

Estomac

4,1

p < 0,001

10,5

p < 0,001

6,9

p < 0,001

Intestin grêle

25,0

p < 0,001

166,7

p < 0,001

  —    —  

Système hépato-biliaire

4,9

p < 0,05

  —    —  

9,1

p < 0,05

Rein

3,2

p < 0,01

  —    —  

4,7

p < 0,05

Vessie

1,1

NS

  —    —  

7,6

p < 0,01

Uretère

22,0

p < 0,001

53,2

p < 10 8

Ovaire

3,5

p < 0,001

4,1

NS

13

p < 0,001

Poumon

12,0

p < 0,01

  —    —  

1,0

NS

Cerveau

1,6

NS

  —    —  

4,5

p < 0,05

  • 1. Il s'agit de la valeur nominale du risque de 1 re espèce, donc non corrigé pour les comparaisons multiples.
  • 2. Les risques relatifs (RR) et degré de signification ont été calculés à partir des valeurs données dans l'article.

 

TABLEAU II
RISQUES CUMULÉS À 70 ANS DE CANCER DES AUTRES ORGANES QUE LE CÔLON OU LE RECTUM

EtudeSite de la tumeur
EndomètreOvaireEstomacTractus biliaireUrothelium
Aarnio et al. , 1995 1

40 %

10 %

15 %

8 %

5 %

Dunlop et al. , 1997

42 %

  —    —    —    —  
Aarnio et al. , 1999

60 %

12 %

13 %

  —    —  
Green et al. , 2002 2

79 %

36 %

  —    —    —  
  • 1. Risques estimés à partir de patients atteints de cancer uniquement
  • 2. Risques estimés pour une seule mutation MSH2 fondatrice originaire de Terre-Neuve; il est possible que cette mutation délétère confère un risque particulièrement élevé de cancer de l'endomètre et de l'ovaire.

L'identification des mutations délétères a fait gagner en précision, mais le biais de recensement par plusieurs patients atteints demeure. Les estimations de risque de cancer colorectal, dans les différentes études où le biais n'a pas été pris en compte, varient entre 70 et 82 %. Les risques des autres tumeurs, qui ne devraient pas souffrir de ce biais, sauf dans l'étude de Aarnio et al. (1995), où les risques ont été estimés uniquement à partir de patients atteints d'un cancer quel qu'il soit, sont indiqués dans le tableau II. Il faut néanmoins garder en mémoire que certaines tumeurs, en particulier le cancer de l'endomètre, ont pu participer à la sélection des familles et présenter alors un certain degré de surestimation.

Seules deux études ont tenu compte du biais de recensement et permettent des estimations a priori plus exactes.

La première est celle de Dunlop et al. (1997) dont la méthodologie est totalement différente des précédentes. Les auteurs sont partis de cas de CCR très jeunes (à 35 ans) et présentant une tumeur MSI (donc en dehors de tout critère familial). Le risque a été estimé à partir des apparentés testés positifs ou selon leur probabilité de l'être s'il n'étaient pas testés. La méthode d'estimation est basée sur le principe du maximum de vraisemblance selon – l'approche classique des analyses de survie et ne présente pas de défaut méthodologique notoire. Le risque de CCR à 70 ans est significativement plus élevé chez les hommes (74 %) que chez les femmes (30 %), donc un risque moyen de 52 %, avec un ratio hommes/ femmes de 2,5. Le risque de cancer de l'utérus est de 42 % à 70 ans.

La deuxième est une étude française portant sur 163 familles portant une mutation délétère, à partir de 436 patients adressés en consultation de génétique (Parc et al. , 2003). Les auteurs proposent un nouvel estimateur du risque cumulé, qui utilise uniquement le statut porteur ou non porteur des individus non atteints, ne devrait donc pas être affecté par le biais de recrutement. Un inconvénient est qu'il utilise un petit nombre d'individus. Les risques de CCR n'apparaissent pas significativement plus élevés chez les hommes à âge égal. Le risque de cancer du côlon, rapporté à la surface du segment colique considéré, apparaît constant quelle que soit la localisation tumorale (S. Olschwang, données non publiées). Les risques de CCR ont été estimés pour deux âges, à 43 % à 38 ans et à 62 % à 51 ans. Cette étude donne aussi une estimation du risque de tu­meur métachrone chez les cas index et leurs apparentés, avec un risque de cancer colorectal, 20 ans après le pre­mier cancer, plus élevé lorsque le premier organe atteint était l'endomètre (72 %) plutôt que le côlon ou le rectum (52 %).

D'une manière générale, la valeur prédictive pour une mutation délétère constitutionnelle d'un gène MMR peut être considérée comme très faible pour les cancers dont le RR dans la forme héréditaire considérée est de l'ordre de 1-5, intermédiaire lorsque le RR est de l'ordre de 5-8 et bonne s'il est supérieur à 8. Dans la définition du spectre étroit, comme l'avait proposé la conférence de consensus de 1998 (Vasen et al., 1999), il convient de retenir, parmi les cancers extra-coliques, l'endo-mètre, l'uretère, le bassinet et l'intes-tin grêle (RR> 8) comme « bons » indicateurs de consultation puis d'analyse génétique. En raison des risques relatifs intermédiaires trouvés dans les différentes études, il paraît raisonnable d'accorder une valeur prédictive positive moindre aux can­cers de l'estomac, des voies biliaires et de l'ovaire (5 < RR < 8), définissant le spectre large. Enfin, les études s'accordent toutes pour ne pas inclure le sein, la prostate ni le pou­mon (RR < 5). Les indications de consultation d'oncogénétique sont donc discutées sur la base de ces risques.

 

Consultations

Au cours de la consultation, la personne doit être informée des caractéristiques de la maladie recherchée, des moyens de la détecter, des possibilités de prévention et de traitement. Si une analyse de génétique constitutionnelle est demandée, le médecin prescripteur délivre une attestation, certifiant qu'il a apporté à la personne concernée les informations définies ci-dessus et qu'il a recueilli son consentement, au praticien agréé réalisant l'examen ; le double de celle-ci est versé au dossier médical de la personne concernée. Le consentement, prévu à l'article L. 1131­1, de la personne à qui est prescrit l'examen de ses caractéristiques génétiques, doit être libre et éclairé par une information préalable comportant notamment des indications sur la portée de l'examen. Ce consentement est donné par écrit avec signature.

En amont des consultations d'onco-génétique, l'importance de la consultation de première ligne (médecins généralistes et spécialistes) doit être soulignée. C'est en effet celle qui recueille en premier lieu les données anamnestiques sur l'histoire familiale, et qui permet une information préalable des personnes.

» Étape diagnostique

Il n'existe aucun critère pathognomonique permettant, à partir de la seule présentation clinique d'un cancer, d'identifier une prédisposition héréditaire et le gène responsable. Cependant, il existe des arguments d'orientation de trois ordres :

  • individuels : diagnostic à un âge inhabituel, existence de cancers primitifs multiples. Ces informations sont généralement fournies par le compte-rendu d'hospitalisation ou de consultation spécialisée ;
  • familiaux : nombre de cancers, localisation, distribution dans l'arbre familial. A cette étape, la vérifica­tion des données anamnestiques est recommandée ;
  • tumoraux : caractéristiques histologiques, résultats des tests immunohistochimiques ou biologiques des cellules tumorales, d'où la nécessité de disposer systématiquement des comptes-rendus d'anatomie pathologique.

Un point important pour proposer une consultation d'oncogénétique puis une analyse moléculaire est celui de la fiabilité des informations fournies par les personnes. Une synthèse de la littérature à ce sujet peut être faite pour les 2 localisations tumorales principales du syndrome HNPCC, cancer colorectal et de l'endomètre. La sensibilité est la proportion des personnes effectivement atteintes parmi celles signalées comme telles, et la spécificité est la proportion des personnes indemnes, parmi celles rapportées comme telles (ces 2 variables ont été extraites de données anamnestiques directes ou de registres ; Kerber et al., 1997 ; Berg-mann et al., 1998 ; Ruo et al. , 2001) ; tous cancers confondus, le degré de parenté avec la personne atteinte a en outre un impact important sur la pré­cision (Love et al., 1985 ; Bondy et al., 1994 ; Douglas et al., 1999) (Tableau III).

 

TABLEAU III
PRÉCISION DES DONNÉES ANAMNESTIQUES EN FONCTION DE LA LOCALISATION TUMORALE ET DU DEGRÉ DE PARENTÉ

 
CritèreSensibilitéSpécificité

Localisation :
CCR
Endomètre

Parenté :
1 er degré
2 nd degré
3 e degré

0,73-0,83
0,3-0,71

0,74-1
0,43-0,75
0,3-0,59

0,93
0,97

On peut estimer qu'un degré de parenté supplémentaire diminue en moyenne de 25 % la fiabilité des diagnostics. Néanmoins, le médecin doit tenir compte de la « proximité », dont le degré de parenté (proximité génétique) n'est qu'un reflet statistique, qui ne prend pas en compte pas la proxi­mité affective. Les autres facteurs intervenant dans la fiabilité de l'information sont essentiellement la localisation tumorale, relativement fiable pour le côlon (Love et al. , 1985). La situation optimale sera donc de dis­poser des comptes rendus histologiques, ainsi que le recommandent les critères d'Amsterdam.

» Indications

La participation respective des paramètres intervenant dans le diagnostic anatomoclinique du syndrome HNPCC a été évaluée. L'incidence des cancers fréquents dans le syndrome HNPCC est indiquée dans le tableau IV, ainsi que la proportion des cancers de type MSI (Farrington et al. , 2002 ; Dunlop e t al. , 1997 ; Ikenaga et al. , 2002 ; Salovaara et al. , 2000 ; Gryfe et al. , 2000), selon les différentes localisations et l'âge au diagnostic.
 

TABLEAU IV
INFLUENCE DE L'ÂGE AU DIAGNOSTIC DE CANCER ET DES ANTÉCÉDENTS TUMORAUX SUR LE TYPE TUMORAL POUR LES 2 LOCALISATIONS LES PLUS FRÉQUENTES (CÔLON, ENDOMÈTRE) DU SYNDROME
HNPCC

LocalisationIncidenceType MSI

CCR
0-40 ans
40-50 ans
50-60 ans
avec un antécédent personnel de cancer (CCR, endomètre)

36 000
1 % (360)
4 % (1 440)
12 % (4 320)
1 % (360)
10 % (3 600)
51 % (184)
10 % (144)
10 % (432)
69 % (248)
Endomètre
0-60 ans
5 000
24 % (1 200)
34 % (408)

L'indication d'une consultation d'oncogénétique sera retenue d'emblée pour tous les patients répondant aux critères d'Amsterdam II élargis (2 apparentés au premier degré au minimum, et non 3). Les unités de consultation multidisciplinaire (UCP) de cancérologie pourront dans les autres configurations adopter le schéma suivant :

  • adresser d'emblée tous les patients dont la probabilité de cancer de type MSI est supérieure à 50 % (à savoir : CCR avant 40 ans, antécédent personnel de cancer colorectal ou de l'endomètre, Tableau IV) ; en l'absence d'information concernant les valeurs prédictives des antécédents de cancer du spectre large du syndrome HNPCC, les experts proposent de les prendre en compte de la même manière ;
  • parmi les autres patients, sélectionner sur le caractère MSI, ceux dont l'âge est compatible avec une absence de méthylation de l'ADN liée à la sénescence (avant 60 ans) (Nakagawa et al. , 2001), ou ayant un antécédent au premier degré de cancer du spectre large.

Ne seront pas retenus comme ayant un risque fort de CCR, génétiquement déterminé, les cas de CCR MSS (MicroSatellite Stable) après 40 ans, ni les cas de CCR MSI isolé après 60 ans, en raison du phénomène de méthylation lié à la sénescence (voir chapitre suivant). Dans l'impossibilité d'obtenir une détermination du phénotype tumoral, les CCR diagnostiqués entre 40 et 60 ans seront discutés par l'UCP de cancérologie.

Le groupe d'experts souhaite que la plupart des indications d'analyse moléculaire soient portées par des équipes spécialisées. Certaines d'entre elles sont néanmoins indiscutables et peuvent être portées par les médecins traitants, mais il est souhaitable qu'elles soient soutenues par l'avis d'une UCP de cancérologie, et au mieux l'avis ou la consultation d'un médecin oncogénéticien travaillant dans le cadre d'une équipe pluridisciplinaire au sens de la génétique prédictive.

La demande d'examen relève de l'entière responsabilité et de l'expertise du médecin prescripteur. Il fournira au laboratoire, outre une attestation de signature du consentement, les éléments médicaux, qui l'ont conduit à prescrire l'analyse. Il est souhaitable qu'il accompagne sa demande d'un arbre généalogique anonyme, en indiquant la situation du patient dans l'arbre. Les cas ne relevant pas des indications habituelles seront discutés entre le médecin prescripteur et le laboratoire.

Déroulement

Les consultations d'oncogénétique ont certaines particularités :

  • Le recueil initial de l'information passe par la reconstitution de l'arbre généalogique (histoire familiale). Cette étape est à la fois délicate car elle fait intervenir des tiers à la consultation, et douloureuse pour les consultants car pratiquement tous, même lorsque le risque génétique ne sera pas retenu, ont une histoire familiale où coexistent plusieurs cas de cancers.
  • La prise en charge des personnes à risque élevé va s'effectuer sur une longue période (des dizaines d'années).
  • Parmi les possibilités d'interventions, certaines comme la chirurgie pro­phylactique sont irréversibles.
  • La consultation a un retentissement psychologique au niveau personnel, familial et social.
  • Il y a un décalage important entre les avancées scientifiques, leurs applications thérapeutiques et les attentes du public.
  • Enfin, il existe, pour les personnes ayant une mutation délétère, un risque élevé de survenue de pathologies graves, redoutées car encore mutilantes et fréquemment mortelles.

Pour ces raisons, il est très important de rappeler l'importance du respect de certaines règles relatives aux interventions médicales :

Il faut que l'action envisagée pour la personne lui procure un bénéfice.

Pour respecter cet objectif majeur, les médecins doivent affronter une double difficulté, celle de la nature du bénéfice attendu (espérance de vie, qualité de vie, dignité, conséquences psychologiques et sociales), et celle de leurs mesures. Les interventions proposées (simples consultations, surveillance par imagerie, coloscopies, endoscopies, chirurgie prophylactique) présentent toutes des inconvénients potentiels. Le bénéfice attendu est donc un com­promis entre les risques et les avantages.

Il convient d'examiner la réalité de la demande des personnes consultant et leur laisser le libre choix des décisions.

Il convient d'éviter toutes pressions à finalités médicales ou scientifiques et de chercher à limiter les pressions familiales afin que les personnes accèdent librement et volontairement aux consultations.

Concernant les aspects pratiques de cette consultation, en particulier ceux portant sur la confidentialité, il est re­commandé de ne pas diffuser les arbres généalogiques.

En France, l'information directe des apparentés d'un consultant, même dans leur intérêt, est interdite . Il est interdit de contacter et, à plus forte raison, de convoquer une personne, qui n'aurait pas demandé explicitement à rencon­trer un médecin généticien ou à réa­liser une analyse génétique.

La consultation d'information sur le statut biologique est ensuite une étape particulièrement importante et déli­cate. Il est peut-être utile de s'inspirer des réflexions déjà construites autour de la consultation d'annonce du dia­gnostic du cancer (point 7.2. et annexe n° 4 du plan cancer), en particulier pour certains aspects :

  • consultation longue, spécifique ;
  • réalisée par un médecin « senior » ;
  • se situant après la démarche de concertation pluridisciplinaire ;
  • permettant d'informer à nouveau le patient sur les différentes possibi­lités diagnostiques et préventives, ainsi que sur les risques que ces in­terventions comportent ;
  • associant un accompagnement psy­chologique, qui permette un dia­logue autour de cette annonce, tout en respectant le poids de celle-ci et les émotions qu'elle peut susciter.

Le suivi des personnes à haut risque (établi sur des arguments génétiques, familiaux ou moléculaires) se fera enfin en collaboration avec l'équipe pluri­disciplinaire d'oncogénétique dans le cadre d'un réseau compétent. La prise en charge médicale de ces personnes doit bénéficier :

  • de l'assurance d'un soutien psycho­logique pour les personnes parti­culièrement anxieuses, du fait du risque accru, de l'impossibilité de se voir fournir une réponse de type bi­naire (analyse moléculaire infruc­tueuse), même après un test négatif. Cela suppose une grande disponi­bilité de tous les intervenants ;
  • d'une évaluation, qui nécessite une communication des informations entre les différents acteurs de la prise en charge avec l'accord des per­sonnes ;
  • d'un contrôle de qualité des procédures.

Ces objectifs seront d'autant mieux atteints que seront mis en uvre des protocoles évaluatifs.

 

Pathologie et génétique moléculaires

» Analyse des cellules tumorales

Les tumeurs se développant dans le cadre d'un syndrome HNPCC ont un phénotype instable qui se caractérise par l'apparition de nouveaux allèles lorsque l'on génotype des marqueurs microsatellites à partir de l'ADN ex­trait de cellules tumorales. Ce phéno­type instable, à l'exception d'un cas insuffisamment documenté (Berends et al. , 2002), est constant dans les can­cers colorectaux associés à l'inactiva-tion d'un des gènes MMR principaux (MSH2, MLH1, MSH6). Le but de cette caractérisation phénotypique des cel­lules tumorales est d'isoler, parmi les patients atteints de CCR, le sous-groupe de patients pouvant bénéficier d'une recherche de mutation délétère consti­tutionnelle des gènes MMR.

La caractérisation de ce phénotype par les techniques de génétique molécu­laire est actuellement standardisée par une conférence internationale orga­nisée par le NIH et publiée dans Cancer Research en 1998 (Boland et al. , 1998). Elle recommande le génotypage de 5 marqueurs D2S123, D5S346, D17S250 ; BAT-25, BAT-26. La réalisation de ce test, qui compare le génome constitu­tionnel et tumoral d'un patient, sup­pose un contrôle histologique de la qualité du prélèvement tumoral. D'au-tres propositions de marqueurs ont été faites en particulier à l'aide de micro-satellites mononucléotidiques afin de pallier l'absence de disponibilité d'ADN provenant de cellules normales. Un ar­ticle récemment publié par l'équipe de Richard Hamelin propose de génotyper 5 marqueurs quasi monomorphes BAT­26, BAT-25, NR-21, NR-22, NR-24. Le statut MSI est alors affirmé par la pré­sence d'une instabilité de 3 des 5 mar­queurs (Suraweera et al. , 2002). Cette technique permet d'identifier les tu­meurs MSI en l'absence d'ADN prove­nant de cellules normales, à condition que le contingent cellulaire tumoral du prélèvement soit d'au moins 10 %. Les résultats d'une nouvelle conférence internationale retiennent ce nouveau panel comme une alternative au pré­cédent (Umar e t al. , 2003 sous presse).

L'immunohistochimie permet d'étudier sur une coupe histologique l'expres-sion tissulaire des protéines de répa­ration des mésappariements de l'ADN. A l'état normal, ces protéines sont ex­primées dans le noyau de nombreuses cellules de l'organisme, en particulier dans l'intestin par les cellules du tiers inférieur des cryptes de la muqueuse, par les lymphocytes du centre germi­natif des follicules lymphoïdes et par les lymphocytes et les cellules endo­théliales du stroma de la tumeur, qui servent ainsi de témoins internes po­sitifs à la technique.

En utilisant deux anticorps dirigés contre les protéines MLH1 et MSH2, dont les gènes correspondants sont les plus fréquemment atteints dans le syn­drome HNPCC, on peut mettre en évi­dence une perte d'expression d'une de ces deux protéines dans les noyaux des cellules tumorales dans les can­cers colorectaux. La perte d'expression est exclusive, ce qui signifie qu'elle ne concerne qu'une seule des deux pro­téines MLH1 ou MSH2, et est soma­tique, ce qui signifie qu'elle ne s'ob-serve que dans les cellules tumorales. L'immunohistochimie est un acte de routine médicale, qui figure à la no­menclature ; cependant, elle teste par­tiellement la fonction MMR (analyse de 2 protéines) avec une sensibilité moindre que le génotypage (92 %), liée en partie au fait que toutes les muta­tions ne modifient pas l'épitope re­connu par l'anticorps, mais également à l'hétérogénéité des pratiques de fixa­tion des tissus. Elle est enfin reconnue comme sujette à d'importantes varia­tions d'interprétation entre observa­teurs.

Environ 10 % des cancers colorectaux sporadiques ont un phénotype MSI, en l'absence de toute agrégation familiale de cancers. Ces cancers se rencontrent volontiers chez des sujets âgés, sont souvent localisés dans le côlon droit, et s'accompagnent fréquemment d'une perte d'expression somatique de la pro­téine MLH1, provoquée par une mé­thylation du promoteur du gène en relation avec un mécanisme de sé­nescence de l'épithélium colique. L'absence de méthylation du promoteur du gène MLH1 traduit donc l'absence d'un processus de tumorigenèse lié à la sénescence. Dans ce cas, la perte de fonction est liée à une mutation délé­tère des 2 allèles du gène, ce qui constitue une bonne indication d'ana-lyse génétique constitutionnelle. Néanmoins, l'inverse n'est pas vrai, et la caractérisation du degré de méthy­lation du promoteur du gène MLH1 n'est donc pas, à ce jour, un outil per­formant pour distinguer les cancers apparus chez une personne porteuse d'une mutation délétère constitution­nelle du gène MLH1, des cancers dus à une inactivation somatique pure de ce gène.

 

» Analyse constitutionnelle

En France, les laboratoires réalisant l'examen des gènes associés au syn­drome HNPCC, à la recherche d'une anomalie constitutionnelle responsable de la maladie, sont réunis en un ré­seau national depuis octobre 2000.

Avant de poser l'indication d'une ana­lyse génétique constitutionnelle à la recherche d'une mutation délétère d'un gène MMR, il est recommandé de dis­poser du résultat de l'analyse des cel­lules tumorales (génotype en premier lieu, et immunohistochimie pour les tumeurs MSI si possible). On rappelle que la prescription des analyses consti­tutionnelles est faite après évaluation de deux aspects.

L' ACCEPTATION DE L ' ANALYSE PAR LA PERSONNE VENUE CONSULTER

Les informations doivent préciser les limites des analyses, les conséquences médicales et non médicales attendues ou prévisibles d'un test positif ou né­gatif. Le délai d'attente des résultats doit être indiqué, la réalisation des analyses chez des personnes mineures doit être limitée aux pathologies suscep­tibles d'être prises en charge avant l'âge de 18 ans, ce qui n'est pas le cas du syndrome HNPCC. Si, en résumé, une personne à très forte probabilité d'ap-partenir à une famille à risque est ré­ticente, l'analyse ne sera pas prescrite.

LA PROBABILITÉ A PRIORI DE TROUVER UNE MUTATION

Sont actuellement considérées comme légitimes les propositions d'analyse pour des personnes chez qui la proba­bilité a priori de trouver une mutation

délétère est supérieure à 0,20 (risque de CCR au moins égal à 4 fois celui de la population standard), et comme non légitimes les propositions d'analyse lorsque le risque a priori est inférieur à 0,10 (risque de CCR au maximum double de celui de la population stan­dard) (Figure 1).

Figure 1. – Indications d'analyse génétique contitutionnelle des gènes MMR.

Les indications d'analyse faisant in­tervenir exclusivement des critères cli­niques sont indiquées en bleu ; celles faisant appel à des critères biologiques sont indiquées en rouge. Les indica­tions de consultation sont rappelées dans la partie supérieure.

Actuellement, il est recommandé de réaliser les analyses dans l'ordre suivant :

  1. Analyse de la séquence codante des gènes MLH1 et MSH2 à la recherche de mutations ponctuelles. Arrêt et compte-rendu si une mutation délé­tère est identifiée.
  2. Poursuite de l'analyse dans les autres cas par une analyse de la sé­quence codante du gène MSH6 à la recherche de mutations ponctuelles et par une analyse du gène MSH2 à la recherche d'une anomalie com­plexe. Arrêt et compte-rendu.
  3. Si la probabilité résiduelle de mu-tation délétère d'un gène MMR reste élevée (argument lié à l'analyse so­matique par exemple), reprise ou com­plément d'analyse orienté par cet ar­gument.

L'exécution des analyses suivra les recommandations précisées sur la figure 2. Le compte-rendu est exclu­sivement envoyé au médecin, qui a prescrit l'analyse ; ce dernier a quant à lui la responsabilité de communi­quer les résultats au patient.
 

Figure 2. Modalités pratiques d'execution d'une analyse constitutionnelle

L'analyse se déroule en 2 temps. La première détermination est effectuée sur le 1 er prélèvement, P1, et cherche la présence d'une mutation, préala­blement identifiée (apparentés) ou non (cas index). Les résultats sont contrôlés lors d'une seconde détermination sur le 2 nd prélèvement, P2, où la mutation préalablement identifiée est cherchée (apparentés et cas index), ou l'identité du patient vérifiée (cas index pour les­quels aucune mutation n'a été trouvée lors de la 1 re détermination).

Prise en charge

Les propositions de prise en charge sont faites dans l'état actuel des connaissances. Sauf précision parti­culière, ce chapitre concerne les per­sonnes dont le risque génétique a été identifié au niveau individuel par des analyses de biologie moléculaire, ou dont la probabilité d'avoir une pré­disposition héréditaire au cancer du spectre HNPCC élevée (supérieure à 0,20). Les médecins ont un devoir d'in-formation et de conseil. Quelles que soient les propositions ici décrites, c'est pistage négatif, les personnes doivent être prévenues de l'importance de si­gnaler aux médecins l'existence de symptômes anormaux. D'une manière générale, vu la forte prévalence, la va­leur prédictive positive des symptômes se trouve augmentée en cas d'histoire familiale et à plus forte raison en cas de mutation délétère. Ainsi, les symp­tômes classiques (troubles du transit, métrorragies) doivent être interprétés en fonction de ce contexte et la répé­tition des examens complémentaires envisagée.

» Personnes asymptomatiques, indemnes de pathologie

CÔLON ET RECTUM

Les anti-inflammatoires non stéroï­diens (AINS : anti-COX2 et aspirine) ont un effet protecteur démontré sur les adénomes et cancers colorectaux sporadiques (taille et nombre des lé­sions) ; le calcium a également un effet protecteur, plus modeste. Deux études sont en cours actuellement dans le syndrome HNPCC, dont une étude européenne intitulée CAPP2, basée sur le prise combinée d'aspirine et d'ami-don, initiée en 1998 et à laquelle la

France participe. Le dépistage des tumeurs colorectales présente un intérêt chez les personnes porteuses d'une mutation délétère d'un des principaux gènes MMR, comme chez les apparentés au 1 er degré des personnes atteintes de CCR, dont l'his-toire familiale répond à la définition clinique du syndrome HNPCC (Ams­terdam II) ; ce dépistage doit être réa­lisé par coloscopies, à débuter au plus tard à 25 ans, sans doute pas avant l'âge de 20 ans, et à répéter tous les 2 ans. A l'issue de chaque coloscopie, il est recommandé de compléter l'exa-men en utilisant un colorant de type indigo carmin. Il paraît intéressant d'évaluer le bénéfice d'un enregistre­ment numérique systématique de ces examens.

En raison du caractère incomplet de la pénétrance des mutations délétères et de l'expressivité variable de la ma­ladie d'une part, des performances éle­vées de la coloscopie totale réalisée dans les conditions techniques cor­rectes d'autre part, et enfin des résul­tats de l'analyse des risques et béné­fices, la chirurgie d'exérèse colique ou rectale prophylactique ne peut être re­commandée. La morbidité immédiate et secondaire de la colectomie totale et de la coloproctectomie ne doivent pas être minorées ni sous-estimées. Cepen­dant, lorsque l'étendue de la colec­tomie, quelle qu'en soit la raison, doit dépasser les limites standards des opé­rations oncologiques habituelles, l'in-tervention doit être discutée dans une réunion de concertation pluridiscipli­naire. La non compliance d'un indi­vidu aux examens de surveillance ne peut être en soi une indication à la chirurgie. La colectomie totale ne sup­prime pas les exigences de surveillance sur la partie terminale du côlon et sur le rectum. La voie d'abord cliosco­pique pour la chirurgie abdominale ne modifie pas les règles de prise en charge des patients qui entrent dans le syndrome HNPCC.

ENDOMÈTRE

Les stroprogestatifs réduisent de moitié le risque de survenue d'un cancer de l'endomètre, avec un effet durée-efficacité. La protection persiste plusieurs années après l'arrêt du trai­tement. Cependant, vouloir agir sur les facteurs de risques de cancer de l'en-domètre semble illusoire puisqu'ils sont liés à la vie génitale et au nombre des grossesses. Ce type de prévention im­poserait d'agir notamment sur des choix personnels de vie des patientes, ou des comportements sociologiques. Ce que l'on doit retenir est qu'il n'y a aucun argument pour contre-indiquer un traitement stroprogestatif ou un THS chez les femmes appartenant à une famille HNPCC.

Nous n'avons pas d'étude suffisam­ment bien menée pour affirmer que le dépistage du cancer d'endomètre chez les femmes ayant une prédisposition HNPCC est efficace. L'échographie, ou l'hystéroscopie paraissent les méthodes les plus importantes à évaluer. Elles pourraient être proposées sur la base d'un rythme annuel à partir de 30 ans.

Enfin, tous les saignements anormaux avant comme après la ménopause doi­vent être explorés avec un bilan mor­phologique de la cavité utérine et un diagnostic histologique.

Il paraît cohérent de discuter l'hysté-rectomie prophylactique à l'occasion d'intervention chirurgicale, le plus sou­vent pour traitement d'un cancer co­lique, en la restreignant aux patientes ayant une prédisposition identifiée. A fortiori, une indication de chirurgie prophylactique sans autre indication de chirurgie pelvienne ne peut être dis­cutée qu'en cas de mutation délétère identifiée ; elle n'est pas recommandée par le groupe d'experts.

AUTRES LOCALISATIONS

Les autres localisations cancéreuses, dont le risque relatif est augmenté en cas de mutation délétère constitution­nelle d'un gène MMR, sont l'intestin grêle et les voies urinaires excrétrices pour le spectre étroit, les ovaires, l'es-tomac et les voies biliaires pour le spectre large. Compte tenu des fré­quences de ces cancers, la chirurgie prophylactique n'est pas indiquée et ne sera pas discutée, à l'exception de la localisation ovarienne, qu'il est dif­ficile de dissocier de la prise en charge du risque de cancer de l'endomètre.

En l'absence de corrélation génotype­phénotype, l'existence de ces cancers dans une famille n'est pas suffisante pour justifier l'introduction d'une prise en charge spécifique. Une surveillance avertie des symptômes est par contre recommandée.

 

» Personnes atteintes de cancer

CÔLON ET RECTUM

La recherche des antécédents familiaux par l'interrogatoire préopératoire est une règle de la prise en charge des can­cers du côlon et du rectum. Lorsqu'un syndrome HNPCC est suspecté mais non prouvé, les règles oncologiques habituelles de la chirurgie colorectale s'appliquent, notamment en ce qui concerne l'étendue de la résection co­lique. Les taux de survie à 5 ans des patients opérés d'un cancer colorectal dans le cadre du syndrome HNPCC montrent que les risques de décès dans ce délai sont supérieurs au risque de développer un cancer colique ou rectal métachrone dans le même délai. La balance des risques relatifs reste en faveur de la seule chirurgie à visée curative pour les patients opérés d'une tumeur colorectale au stade N0. Chez les patients opérés d'une première tu­meur colique, la chirurgie « prophy­lactique » consisterait en une colec­tomie totale ; cependant, cette attitude laisse en place une surface muqueuse colorectale exposée au risque de tu­meur métachrone. Chez les patients opérés d'un premier cancer rectal, l'at-titude « prophylactique » cherchant à prévenir les tumeurs métachrones de­vrait comporter une colectomie totale avec anastomose iléo-anale. Compte tenu de l'impact négatif en termes fonctionnels et des morbidités poten­tielles d'une colectomie totale ou d'une coloproctectomie il ne paraît pas re­commandé d'indiquer ce type de chi­rurgie tant que l'on n'a pas la preuve que les objectifs prophylactiques sont cohérents par rapport aux objectifs curatifs. Dans l'hypothèse où cette chi­rurgie étendue, à visée prophylactique, serait discutée, les paramètres suivants doivent être considérés : l'espérance de vie (selon les critères habituels rap­pelés plus haut), la parfaite compré­hension par la personne des avantages et des inconvénients, la validation d'une telle stratégie par les UCP d'on-cogénétique et de cancérologie.

Chez les patients ayant un syndrome HNPCC opérés d'un cancer colorectal stade B ou C de Dukes, la surveillance endoscopique durant les 5 premières années postopératoires est différente de celle des cancers colorectaux spo­radiques. Tous les patients doivent avoir une coloscopie totale, selon les règles recommandées dans le syn­drome, tous les deux ans. Chez les pa­tients qui au cours de la surveillance ont un adénome supérieur à 1 cm, à contingent villeux ou en dysplasie de haut grade, une ré-intervention à visée préventive peut être discutée. Ses mo­dalités et sa complexité sont fonction du type de chirurgie initiale. Les pa­tients doivent être informés des béné­fices escomptés et des complications et séquelles de la chirurgie préventive. Le même type d'information doit être donné aux apparentés qui présentent le même type de lésion colique ou rec­tale au cours d'un programme de sur­veillance endoscopique, en l'absence de tout antécédent de chirurgie colo­rectale.

Il existe dans la littérature des argu­ments contradictoires quant à la spé­cificité des cancers colorectaux de phé­notype MSI, en termes d'histoire naturelle ou de chimiosensibilité vis-à-vis du 5-FU. Actuellement, il n'est pas justifié d'adapter la prise en charge des cancers coliques au contexte de survenue (syndrome HNPCC en parti­culier). Elle doit rester basée, après exé­rèse « curative », sur l'administration d'une chimiothérapie adjuvante à base de 5-FU en cas de métastases gan­glionnaires (Stades III de l'UICC).

ENDOMÈTRE

Les cancers de l'endomètre diagnosti­qués dans le cadre du syndrome HNPCC doivent être traités de la même façon que les cas sporadiques. Leur pronostic semble comparable à celui des cancers de la population générale.

AUTRES LOCALISATIONS

Les cancers de l'intestin grêle, de l'es-tomac et des voies biliaires ne pré­sentent aucune particularité en cas de mutation délétère constitutionnelle d'un gène MMR, et leur traitement n'est en conséquence pas modifié compa­rativement à celui des cancers spora­diques.

Quelques spécificités peuvent par contre être relevées pour les localisa­tions ovarienne et urothéliale :

  • La présentation de ces tumeurs est très différente de celle observée dans la population générale ou en cas de prédisposition BRCA. Les tumeurs épithéliales sont les plus fréquentes, mais la prévalence des variétés en­dométrioïdes et mucineuses est plus importante que dans les cas spora­diques. Les lésions frontières sont également rencontrées et actuelle­ment sous-évaluées en raison des difficultés diagnostiques pour les cas les plus anciens. Enfin la majo­rité des cas sont diagnostiqués à un stade précoce (84 % de stades I et II de la FIGO). Il faut souligner qu'un cancer endométrial est simultané­ment diagnostiqué dans plus de 20 % des cas.
  • Contrairement aux formes spora­diques, les tumeurs urothéliales siè­gent le plus souvent sur le haut ap­pareil urinaire (66 %) et il n'existe pas de prédominance masculine. L'histologie est celle habituellement rencontrée (carcinome à cellules transitionnelles). Au niveau des tu­meurs, une instabilité des microsa­tellites est observée dans plus de 80 % des cas. Le caractère multiple et bilatéral des lésions tumorales urothéliales impose une prise en charge précoce de ces lésions et un traitement conservateur pour les lé­sions superficielles. Le pronostic de ces formes n'est pas plus défavo­rable, à stade et grade égaux, que celui des formes sporadiques.

 

Synthèse

L'identification et la prise en charge du syndrome HNPCC, telles qu'elles sont proposées dans ce rapport, résultent d'une synthèse critique des données de la littérature. Elles sont récapitulées dans le tableau V. L'acquisition extrêmement récente des connaissances, et les observations à partir d'effectifs de taille parfois restreinte, a néanmoins conduit les experts, à quelques reprises, à émettre des avis sur des problèmes non définitivement résolus.

 

TABLEAU V
RISQUES ET PRISE EN CHARGE DES PERSONNES PORTEUSES D'UNE MUTATION CONSTITUTIONNELLE D'UN GÈNE MMR

Localisation

RR

R MMR

Dépistage

Chir. prophyl

Pronostic

Traitement

Côlon/rectum

10

50-60

>20-25 ans,
tous les 2 ans

nonid. spoid. spo.
   

chromocoloscopie complète (indigo carmin)

Endomètre

40

30-40

examen annuel
>30 ans

non

id. spo

id. spo.

   

hystéroscopie souple (biopsies) ou hystérosonographie

Urothelium

15

5

 

Intestin grêle

> 25

1-5

 

Ovaire

9

8

aucune prise en charge particulière

Voies biliaires

5

5

 

Estomac

10

5-10

 

 

 

Remerciements :

Les positions concernant l'identification et la prise en charge du syndrome HNPCC ici décrites engagent la responsabilité exclusive des auteurs. Nous remercions, pour leur participation à des séances thématiques, les personnes suivantes : Valérie Bonadona, Bruno Buecher, Jean-François Fléjou, Diane Julhiet, François Paraf, Emmanuel Tiret, Jean Viguier, Qing Wang ; et pour la lecture critique : Jean Faivre, Pierre Hutter, Alex Kartheuser, Catherine Nogues. Nous remercions également, pour leur soutien, les organismes et sociétés savantes suivant : l'Association Française de Chirurgie, l'association HNPCC-France, la Fédération Française de Carcinologie Digestive, la Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer, le Groupe Génétique et Cancer, l'Institut National de la Santé Et de la Recherche Médicale, la Ligue Nationale Contre le Cancer, la Société Française de Chirurgie Digestive, la Société Française de Génétique Humaine, la Société Nationale Française de Gastro-Entérologie. Nous remercions, pour leur soutien financier, la Direction Générale de la Santé et la Ligue Nationale Contre le Cancer ; pour leur aide à la formation des experts, l'Agence Nationale d'Accréditation et d'Evaluation en Santé, l'équipe Standards, Options et Recommandations de la Fédération Nationale des Centres de Lutte contre le Cancer, le département Expertises Collectives de l'Institut National de la Santé Et de la Recherche Médicale. Nous remercions enfin les structures qui ont mis les experts à disposition. Les experts ont déclaré n'être l'objet d'aucun conflit d'intérêt.