La diarrhée médicamenteuse

Objectifs pédagogiques

  • Devant une diarrhée aiguë, quand penser à une cause médicamenteuse ?
  • Connaître les médicaments responsables de diarrhée chronique et les types d’atteinte anatomo-clinique
  • Savoir quand faire des explorations endoscopiques et des biopsies
  • Savoir comment établir le lien de causalité entre une diarrhée et un médicament

Introduction

La diarrhée est un effet secondaire fréquent des médicaments décrits pour quelque 700 molécules [1]. Qu’il y ait ou non des lésions organiques sous-jacentes, c’est une erreur médicale que de laisser évoluer une diarrhée médicamenteuse qui n’a dans la majorité des cas aucune chance de régresser spontanément, passant ainsi automatiquement du statut de diarrhée médicamenteuse aiguë (évoluant depuis moins de deux semaines) à celui de diarrhée médicamenteuse prolongée (deux à quatre semaines) puis chronique (plus de quatre semaines). Nous verrons comment en pratique clinique établir l’imputabilité de la diarrhée aux médicaments en partant du délai entre l’introduction des médicaments et l’apparition de la diarrhée. Les AINS feront l’objet d’un paragraphe récapitulatif. Seront exclues du champ de la discussion les diarrhées et colites des antibiotiques, récemment abordées [2], et les diarrhées sous chimiothérapie anticancéreuse, dont le lien potentiel avec le traitement est évident.

L’inventaire médicamenteux initial

C’est l’étape initiale essentielle du diagnostic consistant à répertorier tous les médicaments pris par le patient au moment de la consultation et dans les trois mois précédents. Les adultes jeunes omettent souvent les prises occasionnelles (AINS, IPP) qu’il faut systématiquement rechercher par des questions fermées. Un travail d’investigation spécifique (interrogatoire de l’entourage, inventaire des ordonnances) est souvent nécessaire chez les malades âgés, du fait de l’altération des fonctions supérieures et/ou de la multiplicité des prescripteurs. La responsabilité de tous les médicaments doit être considérée individuellement avant de décider d’éventuels tests de retrait, assortis si nécessaire de prescription de molécules de substitution (cf. infra).

Diarrhée débutant dès les premières prises du médicament

Lorsque la diarrhée survient dès les premières prises du médicament et que le malade prend un avis rapidement pour cela, l’éventualité de lésions organiques sous-jacentes déjà constituées est quasi nulle. Les examens endoscopiques ne sont pas indiqués, et, sauf diarrhée profuse, un ionogramme sanguin n’est pas nécessaire.

Dans le tableau 1 figurent les principales molécules responsables de diarrhée par effet pharmacologique connu ou seulement suspecté, et non désiré [3]. La diarrhée est nue, sans fièvre ni vomissements associés, et la réalisation d’un test de réintroduction après retrait n’est pas justifiée. La diarrhée est le plus souvent modérée et des aménagements ont été parfois mis en place pour rendre possible la poursuite du traitement : augmentation progressive et répartition des doses (olsalazine), association dans le même médicament du principe actif et d’antidiarrhéiques (colchicine + tiémonium + opium (Colchimax®)).

Dans le tableau 2 figurent les principales molécules potentiellement responsables de diarrhée, le temps de leur prise, sans que le mécanisme de la diarrhée n’ait été identifié. Dans ces cas, le lien possible entre médicament et diarrhée a pu être établi par l’un et/ou l’autre les moyens suivants :

fréquence de diarrhée significativement plus importante que sous placebo dans les essais cliniques ; notification aux centres pharmacologiques d’observations atteignant le score chronologique maximum par la méthode française d’imputabilité [4] (diarrhée apparaissant dès les premières prises, cédant rapidement au retrait et récidivant immédiatement après réintroduction délibérée ou accidentelle). Là encore, dans le cadre du soin individuel, une tentative de réintroduction du médicament n’est pas nécessaire.

Lorsqu’une diarrhée aiguë débute dans les heures suivant les premières prises d’un médicament qui n’est pas notoirement connu pour être potentiellement responsable de diarrhée, la première chose à faire est de lire le résumé des caractéristiques du produit. La qualité des informations est très inégale selon l’ancienneté du produit. Dans certains cas, la diarrhée n’est pas mentionnée ou énumérée parmi d’autres symptômes digestifs (nausées, constipation…) sous la rubrique : sont possibles. On ne peut rien conclure de cela et la seule façon d’aller plus loin dans l’état des connaissances est de prendre un avis téléphonique auprès d’un centre de pharmacovigilance (institutionnel ou de la firme commercialisant le produit). Les effets secondaires des médicaments récemment autorisés sont maintenant souvent classés par zone de fréquence (< 1/1000, entre 1/1000 et 1 %, etc.), voire indiqués avec l’incidence de référence du symptôme sous placebo. Seules les fréquences supérieures à 10 % (très fréquent) ou la mention d’une fréquence supérieure au placebo permettent de conclure que le médicament est notoirement possiblement responsable de diarrhée, ce qui ramène au cas du paragraphe précédent. Dans les autres cas, l’arrêt du médicament est justifié. Si la diarrhée persiste, le médicament n’est plus en cause, ou tout au moins plus seul en cause. Si la diarrhée cesse très vite, l’hypothèse d’une coïncidence entre le début d’un traitement et d’une gastro-entérite autolimitée ne peut être écartée que par un test de réintroduction, justifié lorsque l’indication du traitement était indiscutable et en l’absence de traitement alternatif au sein de la même classe ou dans une classe ayant un profil de tolérance et d’efficacité similaires. En cas de récidive de la diarrhée à la réintroduction, le médicament doit être arrêté définitivement et l’observation signalée en pharmacovigilance.

Diarrhée débutant dans les 3 mois suivant l’introduction d’un médicament

Colites microscopiques médicamenteuses

Un piège diagnostique redoutable

Le début clinique des colites microscopiques médicamenteuses intervient habituellement de façon retardée (de quelques jours à 3 mois) après l’introduction du traitement en cause, une fois sur deux sur un mode soudain, du jour au lendemain, comme une gastro-entérite (selles liquides nombreuses diurnes réparties). Ceci oriente le médecin généraliste et le malade vers le diagnostic d’infection intestinale aiguë, et le lien possible avec le médicament, introduit plusieurs jours avant, n’est même pas évoqué. La diarrhée ne cesse pas comme prévu en moins de cinq jours et laisse place à de fréquents errements diagnostiques (coproculture, traitement à tort d’une candidose, etc.). Le gastro-entérologue n’intervient souvent que plusieurs jours ou semaines après, et c’est à lui de revenir au contexte médicamenteux initial avant de déclencher le bilan d’une diarrhée chronique (biologie approfondie, examens endoscopiques). En effet, dans de nombreux cas (cf. infra), le simple arrêt du traitement suspect suffit à régler en quelques heures complètement et définitivement le problème. Le piège diagnostique est accru en cas de prises intermittentes des médicaments responsables (AINS, lansoprazole).

L’état des médicaments responsables, selon leur niveau d’imputabilité (Tableau 3)

Une grille spécifique d’imputabilité des colites microscopiques aux médicaments a été établie [5], en adaptant les critères universels [4] au cas des colites microscopiques. La démonstration formelle du rôle causal exclusif d’un médicament dans une colite microscopique médicamenteuse est faite devant la séquence anatomoclinique suivante (Figure 1) : a) aspect histologique avéré de colite microscopique au moment où la diarrhée est évaluée : b) régression complète de la diarrhée en moins de deux semaines suivant l’arrêt du médicament suspect : c) normalisation histologique du côlon dans les 6 mois suivant l’arrêt du médicament ; d) Récidive de la diarrhée dans les heures suivant la réintroduction du médicament ; e) modifications histologiques de la muqueuse colique induites par une courte période de réintroduction du médicament. Ce schéma de preuve incontestable a été apporté pour certains veinotoniques [6], puis la ranitidine [7] et l’acarbose [8]. En l’absence des éléments histologiques d’imputabilité, la responsabilité potentielle des médicaments peut être aussi considérée comme établie lorsqu’au moins une dizaine d’observations privilégiées avec séquence chronologique typique ont été publiées [9], dont au moins un cas avec réintroduction du médicament provoquant une récidive de la diarrhée. Dans les autres cas (observations isolées sans réintroduction, étude cas-témoin sans observations individuelles privilégiées [10]), le niveau de preuve de la responsabilité du médicament reste intermédiaire.

Que faire en pratique ?

Lorsqu’un médicament introduit depuis moins de trois mois est potentiellement responsable de colites microscopiques (Tableau 3), il faut interrompre le médicament, et le substituer si nécessaire. Ce dernier point pose problème avec la ticlopidine (à remplacer par un autre anti-agrégant, après avis du médecin généraliste ou du cardiologue) et les inhibiteurs de recapture de la sérotonine. Ces derniers doivent être substitués par une autre classe d’antidépresseurs, en associant une désescalade de doses du médicament devant être arrêté et l’escalade de doses du médicament introduit, en prenant en compte sa composante stimulante éventuelle. La substitution doit donc être assurée par un médecin généraliste rompu au maniement des antidépresseurs ou un psychiatre. Si l’arrêt du médicament suspect entraîne en quelques jours l’arrêt complet de la diarrhée, il est inutile de faire des examens endoscopiques pour documenter la vraisemblable colite microscopique sous-jacente et la guérison est en règle définitive. Si la diarrhée persiste, l’exploration habituelle d’une diarrhée chronique, devant comporter le plus souvent [11] une endoscopie oesogastroduodénale et une iléo-coloscopie avec biopsies étagées est indiquée.

Lorsqu’un médicament introduit depuis moins de trois mois n’est pas connu comme potentiellement responsable de diarrhée, il faut explorer la diarrhée par endoscopie. Si une colite microscopique est diagnostiquée, la tentative d’arrêt du médicament est justifiée. Si la diarrhée régresse complètement et rapidement, une tentative de réintroduction peut être envisagée dans le cadre du soin pour établir que le malade ne doit définitivement plus recevoir le médicament, ou dans le cadre de la recherche clinique pour contribuer à actualiser la liste des médicaments responsables de colite microscopique. Si la diarrhée ne régresse pas, le médicament n’était pas en cause et le traitement habituel d’une colite microscopique idiopathique peut être débuté.

Autres colites médicamenteuses aiguës

Devant une diarrhée aiguë, le diagnostic de colite sous-jacente est évoqué sur des arguments cliniques (diarrhée hémorragique, syndrome dysentérique), biologiques (élévation du taux sérique de la protéine C-réactive, hypoalbuminémie) ou radiologiques (épaississement de la paroi colique en échographie, tomodensitométrie ou IRM). Dans tous les cas, une coloscopie est faite pour confirmer le diagnostic et donne lieu à des biopsies pour histologie. Le tableau 4 indique les principaux médicaments dont la responsabilité, lorsqu’ils sont pris au moment du diagnostic, est suspectée dans la pathogenèse de colites aiguës avec lésions macroscopiques ischémiques et non ischémiques. En pratique clinique, il n’y a pas de grandes difficultés de conduite à tenir. En effet, les cliniciens au moment du diagnostic de colite aiguë écartent tous les éléments du traitement médical non indispensables, en particulier bien sûr lorsqu’ils sont suspects de pouvoir donner lieu à des colites. La seule difficulté tient aux AINS dont le cas est abordé spécifiquement plus loin dans ce texte.

Diarrhée débutant plus de 3 mois après l’introduction d’un médicament

Entéropathies médicamenteuses chroniques

Les quelques molécules et classes médicamenteuses potentiellement responsables de lésions organiques diffuses de l’intestin grêle sont regroupées dans le tableau 5. Le délai d’apparition de la diarrhée peut être long par rapport à l’introduction du médicament, le temps que les lésions se constituent, mais une fois le lien d’imputabilité suspecté, la régression de la diarrhée et de l’entéropathie à l’arrêt du médicament est la règle ; la seule mesure d’accompagnement nécessaire est la correction des éventuelles carences constituées dans l’intervalle (fer, folates, vitamine B12). Comme pour le cas des colites microscopiques médicamenteuses, la réalisation d’endoscopies haute et basse n’est nécessaire qu’en l’absence cas de guérison rapide et complète à l’arrêt du médicament incriminé. Des anomalies histologiques duodénales seront alors mises en évidence en cas d’entéropathie à la clofazimine [12], à l’acide méfénamique [13], au méthotrexate [14] ou à la ticlopidine [15].

Le cas des biguanides est important en pratique clinique. Ces médicaments sont très diffusés, et les prescripteurs (généralistes et endocrinologues) n’ont souvent pas connaissance de l’éventualité de cette rare complication du traitement, pourtant explicitement mentionnée dans le résumé des caractéristiques des produits. La diarrhée chronique des biguanides est typiquement d’apparition progressive et retardée par rapport au début du traitement. Elle serait liée à des anomalies fonctionnelles et structurelles des mitochondries, visibles en microscopie électronique [16], mais sans traduction à l’examen histologique conventionnel des biopsies duodénales, ce qui constitue un piège diagnostique. Une carence isolée en vitamine B12, sans autre explication, est possible, et renforce l’hypothèse diagnostique. En cas de diarrhée chronique sous biguanides, un test de substitution par une autre classe d’antibiotiques oraux est indiqué, et il faut savoir parfois insister auprès des collègues prescripteurs et des patients eux-mêmes pour en justifier l’intérêt.

Colites microscopiques « aggravées »

Lorsqu’une colite microscopique est diagnostiquée et qu’un ou plusieurs médicaments potentiellement responsables de colite microscopique (tableau 3) sont pris depuis plus de trois mois voire depuis des années, il est prudent de tenter de les interrompre dans l’hypothèse où ils jouent un rôle d’entretien ou d’aggravation de la colite microscopique, voire qu’ils jouent un rôle causal exclusif, avec un délai de déclenchement de la colite particulièrement long.

Place des AINS dans les diarrhées médicamenteuses

Toute prise d’AINS non salicylés, occasionnelle ou permanente, vulnérabilise la barrière intestinale, notamment par altération de la microcirculation et augmentation de perméabilité [17]. De ce fait, toute agression extérieure survenant dans ce contexte aura plus de chance d’avoir une traduction anatomo-clinique. On peut expliquer ainsi pourquoi une prise récente ou en cours d’AINS favorise la survenue de gastro-entérites [18], de colites ischémiques [19], de première poussée ou de réactivation de MICI [20] ou de colite microscopique [21]. De plus, la prise au long cours d’AINS peut entraîner une entéropathie de l’intestin grêle, responsable plus souvent de carences biologiques (fer, albumine) que d’une véritable diarrhée chronique. Par rapport aux AINS traditionnels, les anti-Cox2 ont une entérotoxicité atténuée, mais non nulle dans les domaines évoqués ci-dessus [22].

On comprend ainsi pourquoi les AINS sont potentiellement impliqués dans la plupart des formes anatomo-cliniques de diarrhée médicamenteuse abordées dans ce texte. Néanmoins, le rôle causal des AINS vis-à-vis des colites aiguës est probablement surestimé dans l’esprit des médecins. Les AINS ne jouent en effet le plus souvent qu’un rôle facilitateur ou aggravant. Ainsi, lorsqu’une prise d’AINS est tenue pour responsable d’une colite aiguë dont le rattachement à une infection intestinale ou une MICI n’a pu être établi, il faut garder à l’esprit que la moitié des colites aiguës présumées infectieuses n’obtiennent pas de preuve microbiologique [23], et que beaucoup de colites aiguës étiquetées initialement idiopathiques ou « aux AINS » s’avèrent finalement, du fait de la survenue d’une poussée inflammatoire ultérieure, correspondre a posteriori à une première poussée de MICI [24]. Quel que soit le rôle exact des AINS, il convient après toute diarrhée présumée liée aux AINS de déconseiller l’utilisation ultérieure de cette classe médicamenteuse, et lorsque cela est difficilement évitable, préférer une molécule différente de celle initialement tenue pour responsable de diarrhée, avec ou sans entéropathie sous-jacente.

Références

  1. Chassany O, Michaux A, Bergmann JF. Drug-induced diarrhoea. Drug Saf 2000;22:53-72.
  2. Beaugerie L. Colites associées aux antibiotiques. Post’U 2009, 153-62.
  3. Ratnaike RN, Jones TE. Mechanisms of drug-induced diarrhoea in the elderly. Drugs Aging 1998;13:245-53.
  4. Begaud B, Evreux JC, Jouglard J, Lagier G. [Imputation of the unexpected or toxic effects of drugs. Actualization of the method used in France]. Therapie 1985;40:111-8.
  5. Beaugerie L, Pardi DS. Review article: drug-induced microscopic colitis – proposal for a scoring system and review of the literature. Aliment Pharmacol Ther 2005;22:277-84.
  6. Beaugerie L, Luboinski J, Brousse N, Cosnes J, Chatelet FP, Gendre JP, Le Quintrec Y. Drug induced lymphocytic colitis. Gut 1994; 35:426-8.
  7. Beaugerie L, Patey N, Brousse N. Ranitidine, diarrhoea, and lymphocytic colitis. Gut 1995;37:708-11.
  8. Piche T, Raimondi V, Schneider S, Hebuterne X, Rampal P. Acarbose and lymphocytic c o l i t i s . Lancet 2000;356:1246.
  9. Thomson RD, Lestina LS, Bensen SP, Toor A, Maheshwari Y, Ratcliffe NR. Lansoprazole-associated microscopic colitis: a case series. Am J Gastroenterol 2002;97:2908-13.
  10. Fernandez-Banares F, Esteve M, Espinos JC, Rosinach M, Forne M, Salas A, Viver JM. Drug consumption and the risk of microscopic colitis. Am J Gastroenterol 2007;102:324-30.
  11. Bouhnik Y. [Chronic diarrhea]. Rev Prat 2003;53:1953-61.
  12. De Micco C, Boutboul R, Devaux J, Charpin C, Toga M. [Enteropathy due to clofazimine treatment. A case report with an ultrastructural study]. Ann Pathol 1982;2:149-54.
  13. Isaacs PE, Sladen GE, Filipe I. Mefenamic acid enteropathy. J Clin Pathol 1987;40:1221-7.
  14. Baird GM, Dossetor JF. Methotrexate enteropathy. Lancet 1981;1:164.
  15. Ruget O, Burtin P, Cerez H, Cales P, Boyer J. [Chronic diarrhea associated with villous atrophy and lymphocytic gastritis, caused by ticlopidine]. Gastroenterol Clin Biol 1992;16:290.
  16. Arvanitakis C, Lorenzsonn V, Olsen WA. Phenformin-induced alterations of small intestinal function and mitochondrial structure in man. J Lab Clin Med 1973;82:195-200.
  17. Thiefin G, Beaugerie L. Toxic effects of nonsteroidal antiinflammatory drugs on the small bowel, colon, and rectum. Joint Bone Spine 2005;72: 286-94.
  18. Etienney I, Beaugerie L, Viboud C, Flahault A. Non-steroidal anti-inflammatory drugs as a risk factor for acute diarrhoea: a case crossover study. Gut 2003;52:260-3. 
  19. Colin R, Hochain P, Czernichow P, et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and segmental non-gangrenous colitis : a case-control study. Eur J Gastroenterol Hepatol 1993;5:715-9.
  20. Kefalakes H, Stylianides TJ, Amanakis G, Kolios G. Exacerbation of inflammatory bowel diseases associated with the use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: myth or reality? Eur J Clin Pharmacol 2009; 65:963-70.
  21. Riddell RH, Tanaka M, Mazzoleni G. Non-steroidal anti-inflammatory drugs as a possible cause of collagenous colitis: a case-control study. Gut 1992; 33:683-6.
  22. Bonner GF. Exacerbation of inflammatory bowel disease associated with use of celecoxib. Am J Gastroenterol 2001;96:1306-8.
  23. Barbut F, Beaugerie L, Delas N, Fossati-Marchal S, Aygalenq P, Petit JC. Comparative value of colonic biopsy and intraluminal fluid culture for diagnosis of bacterial acute colitis in immunocompetent patients. Infectious Colitis Study Group. Clin Infect Dis 1999;29:356-60.
  24. Notteghem B, Salomez JL, Gower- Rousseau C, Marti R, Lemahieu M, Nuttens MC, Dupas JL, Colombel JF, Cortot A. [What is the prognosis in unclassified colitis? Results of a cohort study of 104 patients in the Northern- Pas-de-Calais region]. Gastroenterol Clin Biol 1993;17:811-5.

Les 5 points forts

  1. Un grand nombre de molécules peuvent être responsables de diarrhée le temps de leur utilisation, et lorsqu’il ne s’agit pas d’un effet pharmacologique connu des molécules, un test d’imputabilité chronologique est justifié (arrêt et éventuelle réintroduction).
  2. Le début clinique habituellement aigu et retardé des colites microscopiques médicamenteuses est source d’erreurs diagnostiques par défaut très préjudiciables aux malades.
  3. En cas de suspicion de colite microscopique médicamenteuse, les traitements en cause doivent être interrompus et si nécessaire substitués, ceci posant problème pour la ticlopidine et les inhibiteurs de recapture de la sérotonine.
  4. L’entéropathie aux biguanides est rare mais potentiellement responsable de diarrhée chronique invalidante et de carence en vitamine B12.
  5. Les AINS vulnérabilisent l’intestin vis-à-vis de nombreuses causes de diarrhées (infectieuses, MICI, colites microscopiques) mais sont rarement une cause de diarrhée par eux-mêmes.