Béta-bloquants et cirrhose : quand les commencer et quand les arrêter

Abréviations :

GPH : gradient de pression hépatique
HTA : hypertension artérielle
HTP : hypertension portale
ILA : infection du liquide d’ascite
TIPS : shunt transjugulaire intrahépatique porto-systémique
VO : varice œsophagienne

Introduction

La 1ere conférence de consensus sur l’hypertension portale (HTP) a eu lieu en France en 1999, elle a été actualisée par une 2e conférence en 2003 [1]. Depuis, de nombreuses recommandations nationales et quelques unes spécifiques (par ex. en pédiatrie) ont été émises.
Parallèlement, des recommandations internationales ont été régulièrement actualisées soit par des sociétés savantes (AASLD, APASL) soit par des groupes internationaux dont le plus important est celui de Baveno. Les recommandations de Baveno V sont la référence de base actuelle [2].
Si l’on considère les méta-analyses « béta-bloquants et HTP", on en relève 27 de 1990 à 2012 avec un regain depuis 2007 : 13 méta-analyses dans les 5 dernières années (tableau 1).
L’efficacité des béta-bloquants non sélectifs ou de la ligature élastique n’est plus à démontrer en prévention primaire et secondaire de l’hémorragie par HTP. Pourtant, la prescription des béta-bloquants semble toujours perfectible selon une enquête américaine récente [3].
Les questions actuelles sont :

  • la place respective des Béta-bloquants et de la ligature élastique ,
  • l’intérêt de leur association,
  • l’intérêt d’autre association comme Béta-bloquants + dérivés nitrés
  • d’autres indications des béta-bloquants comme la prévention de l’infection du liquide d’ascite (ILA) et une amélioration de la mortalité indépendante de l’hémorragie,
  • la tolérance des béta-bloquants dans certaines situations comme l’ascite réfractaire.

N’est abordée ici que l’HTP liée à la cirrhose chez l’adulte.

Indications

Indications spécifiques de l’HTP

Les indications des béta-bloquants spécifiques à l’HTP sont basées sur les recommandations et les méta-analyses. Elles dépendent du type de prévention et de lésion. L’indication de base concerne la rupture de varice œsophagienne (VO).

Selon le type de prévention

Prévention pré-primaire

C’est la prévention de l’apparition de (grosses) VO (figure 1). Les recommandations Baveno V sont les suivantes :

« Il n’y a pas d’indication, actuellement, d’utiliser les β-bloquants béta-bloquants pour prévenir la formation des varices »

Prévention primaire

C’est la prévention de la première hémorragie (figure 1).

Patients avec petites varices

Les recommandations Baveno V sont les suivantes :

« Les patients avec petites varices et des zébrures rouges ou de la classe C de Child ont un risque accru d’hémorragie et devraient être traités par des béta-bloquants non sélectifs (5, D). Cet item est une nouveauté.
Les patients avec petites varices, sans signe de risque accru, peuvent être traités par beta-bloquants non sélectifs  pour prévenir la progression des varices et l’hémorragie. Des études complémentaires sont nécessaires pour confirmer ce bénéfice. » Cet item est une nouveauté.

Commentaire : les petites varices avec des zébrures rouges sont exceptionnelles. C’est une prescription hors AMM.

Patients avec varices de taille moyenne ou grande

Les recommandations Baveno V sont les suivantes :

« Les béta-bloquants non sélectifs ou la ligature élastique  des varices sont recommandés pour la prévention de la première hémorragie par rupture de varices moyennes ou grandes (1a, A). Cet item est une nouveauté. 
Le choix du traitement devrait être basé sur l’expertise et les ressources locales, la préférence et les caractéristiques du patient, les effets secondaires et les contre-indications (5, D).
Le carvedilol est une alternative prometteuse (1b, A) qui nécessite des études complémentaires. Cet item est une nouveauté.
Le traitement par shunt, la sclérothérapie endoscopique et le mono-nitrate d’isosorbide seuls ne devraient pas être utilisés en prévention de la première rupture de varices (1a, A).
Il n’y a pas assez de données pour recommander l’utilisation des beta-bloquants non sélectifs en combinaison avec le 5 mono-nitrate d’isosorbide, la spironolactone ou la ligature élastique  pour la prévention primaire. Cet item est une nouveauté.

Commentaire : la réelle nouveauté est la possibilité de faire de la ligature élastique en prévention primaire. Ceci est discuté plus loin. La stratégie globale de la prévention primaire est présentée dans la figure 2.

Prévention secondaire

C’est la prévention de la récidive hémorragique (figure 1).

Période où débuter la prévention secondaire

Les recommandations Baveno V sont les suivantes :

« La prévention secondaire devrait débuter dès que possible à partir du 6e jour après l’épisode de rupture variqueuse (5, D).
La date du début de la prévention secondaire devrait être documentée. »

Patients avec cirrhose

Les recommandations Baveno V sont les suivantes :

« La combinaison d’un β-bloquant et de la ligature élastique  est le traitement préféré, car il résulte en une moindre récidive, comparé à l’un des deux traitements seuls. Cet item est une nouveauté.
La réponse hémodynamique au traitement pharmacologique fournit une information sur le risque de récidive hémorragique et la survie.
L’addition de mononitrate d’isosorbide aux β-bloquants peut améliorer l’efficacité du traitement chez les non-répondeurs hémodynamiques. » Cet item est une nouveauté.

Cas particuliers
Patients cirrhotiques qui ne peuvent ou ne souhaitent pas être traités par LE

Les recommandations Baveno V sont les suivantes :

Les β-bloquants béta-bloquants avec le mononitrate d’isosorbide est l’option préférée. Cet item est une nouveauté.

Patients cirrhotiques qui ont une contre-indication ou une intolérance aux β-bloquants

Les recommandations Baveno V sont les suivantes :

La ligature élastique  est le traitement préféré.

Patients chez lesquels les β-bloquants sont contre-indiqués ou inefficaces et qui ne peuvent pas être managés par les traitements non-dérivatifs

Les recommandations Baveno V sont les suivantes :

Le shunt transjugulaire intrahépatique porto-systémique (TIPS) (4, C) ou le shunt chirurgical (4, C) devraient être envisagés.

Selon le type de lésion

Varices œsophagiennes

Toutes les recommandations précédentes concernent les VO qui sont bien documentées par de nombreuses études randomisées ou méta-analyses ce qui n’est pas souvent le cas pour les autres sources d’hémorragie liées à l’HTP.

Varices gastriques

Les recommandations Baveno V sont les suivantes :
-La prévention primaire repose sur une recommandation ténue :

« En dépit de l’absence de données spécifiques d’études prophylactiques, les patients avec varices gastriques peuvent être traités par  béta-bloquants non sélectifs. »

Commentaires : depuis a été publiée une étude randomisée montrant que la colle biologique (cyanoacrylate) était plus efficace que les beta-bloquants non sélectifs  en prévention primaire des varices gastriques [4].

-La prévention secondaire dépend du type de varices (figure 3) :
*Patients qui ont saigné de varices gastriques isolées de type I (IVG1) ou de varices gastro-œsophagiennes de type II (GOV2) :

Le N-butyl-cyanoacrylate (1b, A) ou le TIPS (2b, B) sont recommandés.

*Patients qui ont saigné de varices gastro-œsophagiennes de type I (GOV1) :

Ces patients peuvent être traités par colle biologique, ligature élastique des varices œsophagiennes ou béta-bloquants (2b, B).

Commentaires : il est surprenant de voir que pour une hémorragie par GOV1, certes moins fréquente mais tout aussi grave que celle des VO, il soit recommandé béta-bloquants non sélectifs ou ligature élastique et non les deux comme pour les VO. Par contre, il a été récemment montré que l’adjonction de béta-bloquants non sélectifs à la colle biologique n’apportait pas de bénéfice [5] . De même, une autre étude récente a suggéré la supériorité de la colle sur les béta-bloquants non sélectifs en terme de récidive hémorragique et de mortalité [6] par la même équipe qu’en prévention primaire.

Gastropathie d’HTP

  • Prévention primaire : pas de recommandation Baveno V ce qui est justifié vu la faible gravité et prévalence de ce type de saignement.
  • Prévention secondaire : les recommandations Baveno V sont les suivantes :
Les béta-bloquants devraient être utilisés pour la prévention de la récidive hémorragique.

Commentaires : avant d’attribuer un saignement à une gastropathie, il faut s’assurer de ne pas négliger une autre source telle que des varices mal visualisées dans un contexte d’urgence. Dans le cas de la confirmation ultérieure de varice (en particulier fundiques), l’attitude minimale sera de considérer leur prévention primaire par béta-bloquants non sélectifs .

Ectasies vasculaires antrales

Aucune recommandation Baveno V ! Le traitement doit être endoscopique [7] . Le traitement n’est pas celui de l’hyperpression portale car un traitement par béta-bloquants non sélectifs est au mieux inefficace alors qu’un traitement dérivatif pourrait être pire car aggravant les ectasies.

Ascite

Aucune recommandation Baveno V ! Ceci est du au fait que ce groupe laisse les recommandations au club international de l’ascite et crée un vide. En effet, plusieurs études randomisées ont suggéré un effet favorable des béta-bloquants non sélectifs  en prévention primaire de l’ascite [8].

Indications non spécifiques de l’HTP

Les béta-bloquants non sélectifs  ont des indications très fréquentes en dehors de l’HTP, en premier lieu l’hypertension artérielle (HTA). Il a été montré que les béta-bloquants non sélectifs, comme le propranolol, étaient aussi capables de traiter l’HTA au cours de la cirrhose [9]. Cependant, on peut se demander si en pareil cas, il ne serait pas plus intéressant de prescrire un béta-bloquants non sélectif  plus puissant, d’un point de vue hémodynamique, comme le carvedilol [10]. C’est d’autant plus intéressant que le carvedilol pourrait avoir un effet anti-fibrosant notamment hépatique [11] et qu’il a été suggéré que les hépatopathies avec HTA pourraient avoir plus de fibrose hépatique qu’en l’absence d’HTA [12].

Modalités

Propranolol

C’est le béta-bloquants non sélectif chef de file dans l’HTP. C’est donc celui qui bénéficie le plus d’études. La pharmacologie au cours de la cirrhose est mal connue pourtant elle a été bien étudiée [13]. On peut prescrire d’emblée 160 mg/j de la forme retard (ou 80 mg/j si on dispose de cette forme) sauf si l’on craint une mauvaise tolérance (tableau 2). Classiquement, l’objectif est de réduire la fréquence cardiaque de 25%. En réalité, la diminution moyenne dans les études est de 22%. L’objectif est d’obtenir une fréquence cardiaque entre 50 et 60/min. Cela doit être plus considéré comme un marqueur de compliance puisque l’on ne recherche pas de dose minimale efficace. En effet, le seuil toxique du propranolol est situé à plus de 400 mg/j. D’autre part, quelques études ont suggéré qu’une dose élevée était un gage de meilleure efficacité tant en prévention primaire [14] qu’en prévention secondaire [15] .

Nadolol

Il a été évalué dans plusieurs études randomisées. La posologie moyenne est de 60 mg/j (échelle : 20-160). On peut commencer à 20 mg/j et augmenter par pallier de 20 mg/j tous les 3 jours si la tolérance est bonne, la fréquence cardiaque > 50 /min et la pression artérielle systolique > 90 mm Hg [10]. Il peut être utilisé en cas d’effets indésirables neurologiques centraux attribués au propranolol car le nadolol, peu liposoluble, franchit peu la barrière hémato-méningée. C’est une prescription hors AMM.

Carvedilol

Ce béta-bloquants non sélectif  est particulier car il possède aussi une faible activité  anti-alpha 1 adrénergique. Son effet sur la pression portale est supérieur à celui du propranolol mais ceci se fait aux dépens aussi d’un effet plus prononcé sur la pression artérielle. C’est pourquoi, il ne devrait être prescrit chez un malade Child C que sous certaines conditions (tableau 2). Dans une étude randomisée, il s’est avéré supérieur à la ligature élastique en prévention primaire [16] mais on manque de validation ; c’est pourquoi il n’a pas été retenu dans les indications des recommandations Baveno V. Il y a deux situations où il peut être utilisé : soit en 1ere ligne en cas d’HTA, soit en 2e ligne en cas de non réponse hémodynamique au propranolol ou nadolol [10]. A noter un possible effet anti-fibrosant hépatique [11] . C’est une prescription hors AMM.

Associations

L’association béta-bloquants non sélectifs et dérivés nitrés augmente l’efficacité hémodynamique de chacun. Cependant le carvedilol pourrait avoir une meilleure efficacité hémodynamique que cette association [17] .
Dans la vraie vie, les béta-bloquants non sélectifs sont parfois associés à des médicaments diminuant la pression porte : diurétiques, sartans (ARA2)…Il faut donc en tenir compte.

Efficacité et tolérance

Efficacité

Résultats

Les résultats des méta-analyses sont présentés dans un tableau (tableau 1) et résumés ci-dessous.

Prévention primaire

  • Béta-bloquants  seuls
    Les beta-bloquants non sélectifs  diminuent significativement l’incidence de la première hémorragie. L’effet sur la mortalité est plus marqué en prévention secondaire [18] qu’en prévention primaire [19].
  • Béta-bloquants  vs ligature élastique
    Les méta-analyses ou revues systématiques les plus récentes montrent une diminution significative de l’incidence des hémorragies digestives globales ou dues aux varices avec la ligature élastique mais sans différence sur la mortalité globale ou par hémorragie [20, 21] . Ceci peut faire suggérer un effet des Béta-bloquants  indépendant de ses effets sur l’hémorragie  [21].
  • Béta-bloquants + ligature élastique
    Il n’y a pas assez de données pour produire une méta-analyse. Rappelons que cette association n’est pas recommandée en prévention primaire ce d’autant que l’incidence des effets secondaires serait augmentée [22].
  • Rôle des dérivés nitrés
    Le mononitrate d’isosorbide utilisé seul ou en association avec les Béta-bloquants  ne semble pas réduire le taux d’hémorragie en prévention primaire [23].

Prévention secondaire

  • Béta-bloquants seuls
    Les béta-bloquants non sélectifs  diminuent significativement l’incidence de la récidive hémorragique et la mortalité globale [18].
  • Béta-bloquants + ligature élastique
    L’association traitement pharmacologique et traitement endoscopique ne réduit pas significativement la mortalité globale ou liée à l’hémorragie [24] . Par contre l’association réduit significativement l’incidence de l’hémorragie soit globale soit liée aux varices par rapport à l’un des deux traitements seuls [24, 25] .
  • Rôle des dérivés nitrés
    Comparé au traitement endoscopique, le mononitrate d’isosorbide utilisé seul ou en association avec les béta-bloquants ne semble pas réduire le taux d’hémorragie en prévention secondaire [23]. Par contre, il semble réduire significativement la mortalité [23]. Comparé à la ligature élastique, l’association béta-bloquants + mononitrate d’isosorbide semble aussi efficace sur la récidive de la rupture de varice que la ligature élastique [26]. Ces  constatations soulèvent la question de l’évaluation de la trithérapie ligature élastique + beta-bloquants non sélectifs  + dérivés nitrés.

Ascite

Une méta-analyse suggère que le propranolol réduit significativement l’incidence de l’ILA, indépendamment de la réponse hémodynamique [27] . Curieusement, il ne semble exister aucune méta-analyse sur l’incidence de l’ascite alors qu’une réduction significative a été observée dans plusieurs études randomisées [8]. Une étude récente non randomisée a suggéré une diminution significative de l’incidence de l’ascite simple, de l’ascite réfractaire et du syndrome hépato-rénal chez les répondeurs en prévention primaire [28] .

Varices gastriques

Il n’y a pas de méta-analyse mais quelques études randomisées isolées sont disponibles. Cependant, ayant été réalisées dans un seul et même pays, elles doivent être confirmées dans d’autres pays.

Evaluation

Gradient de pression

Avis académique 

Les recommandations Baveno V en prévention du 1er épisode hémorragique sont les suivantes :

Dans les centres où les ressources adéquates et l’expertise sont disponibles, la mesure du gradient de pression hépatique (GPH) devrait être utilisée en routine dans des indications pronostiques et thérapeutiques.
Une diminution du GPH d’au moins 20 % par rapport à l’état basal ou à ≤ 12 mm Hg après traitement chronique par béta-bloquants non sélectifs  est cliniquement pertinente dans le contexte de la prévention primaire.
La réponse aiguë du GPH à l’administration intraveineuse de propranolol peut être utilisée pour identifier les répondeurs aux béta-bloquants, spécifiquement une diminution du GPH de 10 % ou à ≤ 12mmHg, peut être pertinente dans ce contexte.

L’intérêt de la réponse aiguë a été observé en prévention primaire [29] et secondaire [30] et semble avoir été confirmé [31] . Toutefois, la question n’est pas aussi simple puisqu’il a été montré récemment que le maintien de la réponse à long terme n’était observé que chez les cirrhotiques alcooliques qui demeuraient abstinents [32] . De même l’aggravation de la fonction hépatique durant le suivi s’accompagnait d’une aggravation de la pression portale [33] .

Vraie vie 

La place de l’évaluation de la réponse hémodynamique est discutée parmi les experts. De plus, bien que suggéré par une étude non randomisée [34] , l’intérêt d’un traitement combiné du type béta-bloquants + dérivés nitrés n’est pas démontré chez les non répondeurs par une étude randomisée. En outre, il n’est pas certain que les non répondeurs aux béta-bloquants soient répondeurs à la ligature élastique [35-37] . Enfin, une méta-analyse suggère que l’association béta-bloquants + dérivés nitrés diminuerait la mortalité sans diminuer la récidive hémorragique en prévention secondaire par rapport à la ligature élastique [23]. Dans ces conditions, on peut se demander s’il ne serait pas plus pertinent de faire une bithérapie pharmacologique chez tous sans passer par une évaluation hémodynamique. Cependant, ceci nécessiterait de démontrer la supériorité de la trithérapie béta-bloquants + ligature élastique  + dérivés nitrés vs la bithérapie béta-bloquants + ligature élastique.
Il semble important de donner une dose adéquate de béta-bloquants ce que ne permet pas l’évaluation hémodynamique. A cet égard, l’éducation thérapeutique par des infirmières permettrait de mieux atteindre cet objectif tout en diminuant le taux de sevrage en béta-bloquants [38] dont on connaît les effets délétères au cours de l’HTP [39].

Surveillance pratique

La mesure de la fréquence cardiaque de repos est un objectif minimaliste qui sert plus à mesurer la compliance. Ce n’est pas un test de béta-blocage satisfaisant à la différence de la fréquence cardiaque d’effort [13].
Un cirrhotique traité par béta-bloquants non sélectifs doit avoir à chaque consultation de suivi protocolaire, tel que défini par la HAS, une attention particulière sur les mesures suivantes : fréquence cardiaque de repos, pression artérielle, fonction hépatique (Child-Pugh) et rénale (créatininémie), et glycémie ainsi que le degré d’ascite.
Il n’y a pas de place directe des tests non invasifs, en particulier le Fibroscan, pour évaluer l’HTP et la réponse hémodynamique [40] . Par contre, se posera la pérennité du traitement préventif si un examen invasif ou non invasif montre une réversion de la cirrhose ; voir plus loin.

Tolérance

Les effets secondaires non spécifiques des beta-bloquants non sélectifs  ne sont pas abordés ici.

Mortalité

En prévention primaire, les béta-bloquants entraînent significativement plus souvent des effets indésirables sévères que la ligature élastique  mais cette dernière donne plus souvent des effets indésirables responsables de décès [20].
Les béta-bloquants non sélectifs  améliorent la mortalité de façon globale mais ce pourrait être le contraire dans certaines situations. Une première méta-analyse avait jeté un doute sur l’effet des béta-bloquants non sélectifs  sur la mortalité chez les patients avec ascite ou avec fonction hépatique dégradée  [41] mais cela était controversé [42] .
Une étude récente contrôlée, mais non randomisée, a montré une surmortalité chez les cirrhotiques avec ascite réfractaire traités par propranolol [43] . Plusieurs hypothèses ont été avancées (majoration de la dysfonction post paracentèse, aggravation de la cardiomyopathie cirrhotique, sélection de non répondeurs). Il sera difficile de réaliser une étude randomisée mais il est nécessaire d’avoir d’autres données. En attendant, il faut raisonner au cas par cas et se poser la question de la poursuite des béta-bloquants dans les circonstances suivantes : aggravation de la fonction hépatique avec ascite réfractaire, sepsis et syndrome hépato-rénal. Bien entendu, cette situation sera anticipée par une mesure de la pression artérielle systolique et un seuil de 90 mm Hg doit être préservé.

Hémorragie digestive

Un taux de 5% de collapsus imputable aux béta-bloquants non sélectifs  au cours des hémorragies digestives a été noté dans les études randomisées [44].

Hypertension porto-pulmonaire

Les béta-bloquants non sélectifs  sont contre-indiqués dans l’hypertension porto-pulmonaire [45] .

Cœur

Les effets des béta-bloquants non sélectifs  n’ont pas été évalués sur la cardiomyopathie cirrhotique mais on suspecte qu’ils soient délétères (voir plus loin). Par contre ils  raccourcissent l’intervalle QT seulement chez les cirrhotiques qui avaient un allongement préalable [46] .

Place de la ligature en prévention primaire

Ligature seule

C’est une nouvelle possibilité selon Baveno V.  Le choix peut se faire en 2 étapes :

  • Le choix du traitement devrait être basé sur l’expertise et les ressources locales, la préférence et les caractéristiques du patient, les effets secondaires et les contre-indications.
  • S’il n’y a pas d’argument pour l’un des deux traitements, l’auteur suggère de commencer par un béta-bloquants non sélectifs  sur les arguments suivants :
    • Moins d’effets indésirables graves [20].
    • Effet possible sur d’autres cibles : ascite, infection du liquide d’ascite.
    • Le rapport coût efficacité n’est pas très différent entre les 2 traitements [47].

Ceci après avoir exposé les 2 traitements et demandé la préférence du patient qui peut diverger de celle du praticien  [48].

Association ?

Il n’y a pas assez de données pour recommander l’utilisation de combinaison en prévention primaire. La seule étude randomisée était même en défaveur [22].

Arrêt des Béta-bloquants

Cas général

On peut envisager plusieurs situations selon le motif :

  • Inefficacité avec hémorragie
    • En prévention primaire, cela conduit à la reprise du béta-bloquant  au 6e jour en association avec la ligature élastique dans le cadre de la prévention secondaire.
    •  En prévention secondaire, cela conduit à discuter une alternative thérapeutique ce d’autant que les non répondeurs aux Béta-bloquants  semblent être aussi des non répondeurs à la ligature élastique  [37] .
    • Dans tous les cas, il faut s’assurer que les Béta-bloquants  étaient prescrits de façon adéquate :
      • dose suffisante,
      • compliance suffisante.
  • Arrêt pour un autre motif valable. Ce peut être un effet secondaire sérieux.
    • En prévention primaire, ceci implique une conversion vers la ligature élastique.
    • En prévention secondaire, le Béta-bloquants  pourrait être remplacé par une autre molécule : dérivés nitrés à type de mononitrate d’isosorbide.
  • Autres circonstances :

On pourrait être tenté d’arrêter le traitement de l’HTP en raison de la stabilité de la cirrhose après quelques années. Rappelons qu’il n’est pas recommandé d’effectuer une surveillance endoscopique pour des VO traitées par béta-bloquants seul. Cependant, il n’est pas recommandé d’arrêter les béta-bloquants. Ceci n’est pas précisé dans Baveno V. Toutefois, une étude randomisée en prévention primaire a montré que si l’on arrêtait les Béta-bloquants  après une assez longue période, on augmentait significativement la mortalité sans modification de l’incidence de l’hémorragie digestive [49] . Ceci est un autre argument pour un effet bénéfique des béta-bloquants non lié à l’hémorragie digestive.
Cependant la question va se poser de plus en plus lorsque la guérison de la cause est constatée en particulier dans les hépatites virales. Ceci sera d’autant plus vrai que l’on aura constaté une réversion de la cirrhose. On sait que la réversion de la cirrhose après une guérison du VHC ne semble plus induire de risque résiduel de complication hépatique à l’exception du carcinome hépato-cellulaire. En attendant des études contrôlées, il n’est pas possible de formuler de recommandation sur l’arrêt de béta-bloquants dans un tel cas. Ceci peut être discuté dans des cas particuliers. C’est évidemment le cas en matière de greffe de foie.
Rappelons enfin que l’arrêt non justifié des béta-bloquants peut être responsable d’un phénomène de rebond avec hémorragie  [39].

Situations particulières

Hémorragie digestive

Il faut arrêter les béta-bloquants non sélectifs dès sa survenue et les reprendre en règle générale au 6e jour.

Hypotension artérielle

En cas de pression artérielle systolique < 90 mm Hg, il faut réduire la dose ou envisager une conversion vers la ligature élastique seule.

Ascite réfractaire

Comme discuté ailleurs, il faut envisager une conversion vers la ligature élastique seule.

Diabète

L’insulino-résistance ne modifie pas la réponse au béta-bloquants non sélectifs [50] . Le diabète n’est pas une contre-indication aux béta-bloquants non sélectifs . Par contre ils  peuvent retarder la prise en charge d’une hypoglycémie par masquage adrénergique.

Divers

L’ hypertension porto-pulmonaire doit faire envisager l’arrêt d’un béta-bloquant non sélectif  [45] .

Substitution des Béta-bloquants

Si l’arrêt des béta-bloquants a été décidé et que le traitement de l’HTP est nécessaire, la solution dépend du contexte.
Il y a 4 circonstances de substitution :

  • contre-indication,
  • intolérance,
  • non réponse hémodynamique,
  • non réponse clinique (échec).

Dans les 2 premier cas, une étude en prévention primaire avait suggéré que la ligature élastique n’était pas une bonne alternative [35] mais ceci a été infirmé [36].
Dans le cas de non réponse hémodynamique en prévention primaire, la même étude a conclu à l’intérêt de la ligature élastique [36].
Pas contre dans le cas de non réponse clinique (échec), l’adjonction de ligature élastique aux béta-bloquants non sélectifs  ne semble pas une solution valable [37] . Une solution alternative sera donc à envisager.

Conclusion

Les Béta-bloquants sont efficaces pour prévenir la 1ere hémorragie par rupture de VO ; ils sont en compétition avec la ligature élastique (tableau 2). Concernant la prévention de la récidive, ils sont conseillés en association avec la ligature élastique (tableau 2). Mais il persiste des zones d’ombre : en cas de prévention secondaire après un échec de prévention primaire par béta-bloquants non sélectifs , ont-ils un intérêt en plus de la ligature élastique, ou faut -il associer un dérivés nitrés, envisager un béta-bloquant non sélectif  particulier comme le carvedidol  ou une solution alternative ?
Concernant la mortalité, les béta-bloquants non sélectifs ont un intérêt qui dépasse la seule prévention de l’hémorragie car il y a des effets bénéfiques non hémodynamiques. Ainsi selon une hypothèse récente [51], il y aurait 3 périodes pour les béta-bloquants non sélectifs  au cours de la cirrhose : cirrhose précoce sans effet sur la mortalité ; cirrhose intermédiaire (compensée ou complication sans sévérité) où les béta-bloquants non sélectifs  améliorent la mortalité par une réduction du risque hémorragique et de la translocation bactérienne ; cirrhose terminale où les béta-bloquants non sélectifs  réduiraient la survie par un impact négatif sur la fonction cardiaque (figure 4). Il reste donc à trouver les moyens de déterminer les 2 seuils de prescription (début et arrêt) des béta-bloquants non sélectifs  au cours de la cirrhose et les solutions alternatives en cas d’arrêt.     .     

Références

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Tableau 1. Méta-analyses publiées dans les 5 dernières années sur les BB dans l’HTP.

 

An

Auteur

n études

Patients (n)

Décès

Décès hémorragie

Hémorragie
digestive

Rupture varice

Prévention primaire :

 

 

 

 

 

 

 

 

LE vs BB

2012

Gluud [21]

19

773/731

RR 1,09
NS

RR 0,85
NS

RR 0,69
DS

RR 0,67 DS

BB vs LE

2012

Funakoshi [20]

19

1483

NS

NS

OR 2,06
p < 0,0001

LE vs BB

2011

Li [52]

12

1023

RR 1,06 NS

RR 0,66 NS

RR 0,79 NS

RR 0,72
» DS

LE vs BB

2007

Tripathi [53]

9

734

RR 1,09
NS

RR 0,71
NS

 

RR 0,63
DS

DN vs autrea

2010

Gluud [23]

10

 

NS

 

NS

 

Prévention secondaire :

 

 

 

 

 

 

 

 

BB+LE vs BB

2012

Ko [54]

4

409

RR 1,212
NS

 

RR 0,78
NS

RR 0,603
P=0,001

BB+LE vs seul

2012

Thiele [55]

9

442 vs 513

RR 0,89
NS

RR 0,52
DS

RR 0,68
DS

DS

LE vs BB + DN

2011

Li [52]

6

687

RR 1,25
DS

RR 1,16 NS

RR 0,95 NS

RR 0,89 NS

Endoscopie vs BB + endoscopie

2010

Funakoshi [56]

14 SE
3 LE

 

OR 1,83
DS

 

OR 2,20
DS

 

BB+DN vs endoscopie

2010

Gluud [23]

17

 

RR 0,73 DS

 

NS

 

Pharmacologie vs endoscopie

2009

Ravipati [24]

25

2159

RR 0,997
P = ,978

RR 1,171
P = ,39

RR 1,067
P = ,546

RR 1,143
P = ,476

Pharmaco + endo vs endo

2009

Ravipati [24]

 

 

RR 0,787
p = 0,405

RR 0,786
p = 0,405

RR 0,623
p < 0,001

RR 0,601
p < 0,001

BB+DN vs LE

2009

Ding [26]

4

 

RR 0,81
p = 0,15

RR 0,76
p = 0,40

 

RR 0,79
p = 0,05

BB + endoscopie vs BB ou endoscopie seul

2008

Gonzalez [25]

23

1860

RR :
0,78 (endo)
0,70 (BB)
NS

 

RR :
0,68 (endo)
0,71 (BB)
DS

 

BB : béta-bloquant, LE : ligature élastique, SE : sclérothérapie endoscopique, DN : dérivé nitré, DS : différence significative, NS : non significatif, RR : risque relatif, OR : odds ratio
a  DN vs placebo ou BB et DN + BB vs BB ou DN + BB vs endoscopie

 

Tableau 2. Recommandations pour la prévention de l’hémorragie de l’HTP.

Progression des varices oesophagiennes

 

Taille (Æ mm)

 

 

Hémorragie

 

 

< 5

³ 5

 

1ère

2e

3e

HTP

Préprimaire

 

Primaire

Secondaire

Tertiaire

 

Rien

Rien

 

BB ou LE

BB et LE

TIPS

 

BB : béta-bloquant, LE : ligature élastique, TIPS : shunt transjugulaire intrahépatique porto-systémique

 

Tableau 3. Médicaments utilisés pour la prévention de l’hémorragie de l’HTP. A noter que seul le propranolol a une AMM en France.

Molécule

Dose usuelle (mg/j)

Notes

Béta-bloquant non sélectif :

 

On peut commencer à 20 (nadolol) ou 40 (propranolol) mg/j et augmenter par pallier de 20 (nadolol) ou 40 (propranolol) tous les 3 à 5 jours si la tolérance est bonne et la fréquence cardiaque > 50 /min et la pression artérielle systolique > 90 mm Hg

Propranolol [13, 57]

80-160

Dose maxi : 320 mg/j
Préférer la forme retard : 160 mg/j
Forme standard : 1 à 2 prise(s) / j

Nadolol [10, 57]

60-80

Dose maxi : 160 mg/j
1 prise / j

Carvedilol [10]

Child A : 12,5 x 2
Child B-C : 12,5 x 1 ou 6,25 x 2

Conseillé chez les patients avec une HTA ou non répondeurs au propranolol.
Prudence en cas d’ascite ou chez les Child C.

Dérivé nitré :

 

 

Mononitrate d’isosorbide [23]

20 x 1 à 20 x 2

On peut commencer à 20 mg/j.
Dose maxi : 80 mg/j.
En association au béta-bloquant non sélectif ; il est alors débuté après avoir atteint la dose de maintenance du béta-bloquant.
Prudence en cas d’ascite ou chez les Child C.



 

Figure 1. Différents types de prévention au cours de l’HTP.

Différents types de prévention au cours de l’HTP

 

Figure 2. Stratégie de la prévention primaire de l’HTP. La fréquence de l’endoscopie peut être adaptée en fonction de la fonction hépatique.

Stratégie de la prévention primaire de l’HTP.

 

Figure 3. Différents types de varices gastriques.

Différents types de varices gastriques

Figure 4. Hypothèse sur le rôle des béta-bloquants au cours de la cirrhose, d’après [51].

Hypothèse sur le rôle des béta-bloquants au cours de la cirrhose

 

5 points forts de Mr Cales

  1. Les béta-bloquants non sélectifs (propranolol, nadolol) sont indiqués en cas de grosses varices œsophagiennes n’ayant jamais saigné (prévention primaire) ; ils peuvent être remplacés par la ligature élastique.
  2. Les béta-bloquants non sélectifs sont indiqués en association avec la ligature élastique en prévention de la récidive hémorragique par rupture de varices œsophagiennes.
  3. Les béta-bloquants non sélectifs augmentent la survie au cours de la cirrhose grâce à leurs effets hémodynamiques mais aussi par d’autres effets (translocation bactérienne).
  4. Les béta-bloquants non sélectifs semblent réduire l’incidence d’autres complications liées à l’hypertension portale (ascite, infection du liquide d’ascite).
  5. Les béta-bloquants non sélectifs sont à arrêter dans les seules circonstances suivantes : hémorragie digestive significative (pendant 5 jours), hypertension porto-pulmonaire, effet secondaire intolérable.  Leur arrêt peut être envisagé au stade de cirrhose terminale (ascite réfractaire notamment).