Peut-on dépister le cancer du pancréas ?

Objectifs pédagogiques

  • Connaitre les lésions pré cancéreuses et quelles sont les populations à risque d’adénocarcinome pancréatique
  • À qui proposer le dépistage ?
  • Par quels moyens diagnostique peut-on dépister le cancer du pancréas et avec quel rythme ?

Introduction

L’adénocarcinome du pancréas est la 4° cause de décès par cancer aux USA. Son incidence en France et en Europe est en légère augmentation (2-3%) alors que l’ensemble des cancers connait une baisse en Europe [1]. Par ailleurs, sa gravité reste élevée avec une mortalité supérieure à l’incidence annuelle. La proportion des patients survivants à 5 ans reste très faible, aux alentours de 5, 8% (données SEER USA). Les raisons en sont connues, la majorité des patients étant diagnostiqués à un stade symptomatique déjà avancé et la plupart du temps hors des possibilités de résection chirurgicale. De même, les patients ayant pu bénéficier d’une chirurgie curative, ont une survie à 5 ans limitée aux alentours de 25%. En revanche, chez des patients sélectionnés dont le diamètre tumoral est inférieur à 1 cm, la survie à 5 ans après chirurgie dépasse 75%. Il est ainsi naturel de penser que les meilleures chances de survie sont réservées aux patients chez qui un cancer infra clinique a été diagnostiqué. Plusieurs travaux ont montré que les patients opérés pour des cancers in situ sur lésions pré néoplasique pancréatiques avaient des survies très encourageantes. Les équipes du Johns Hopkins Hospital, dont les travaux en matière de dépistage et de prise en charge du cancer du pancréas sont reconnus, ont ainsi rapportés des survies de 77% à 5 ans après chirurgie pour cancer sur Tumeurs intra canalaires Papillaires Mucineuses Pancréatiques (TIPMP) non invasives (dont 55% de carcinomes in situ)[2] .
La notion de lésions pré néoplasiques du pancréas prend ainsi tout son sens dans la stratégie de prise en charge du cancer du pancréas. Il apparait essentiel de connaitre et reconnaitre les différents types de lésions pré néoplasiques, ainsi que leur moyen de dépistage et diagnostic. Par ailleurs, certaines de ces lésions se développent dans un contexte de prédisposition héréditaire, dont le déterminisme génétique connait quelques avancées récentes. La connaissance de ces notions doit permettre de repérer les patients à risque élevé de cancer du pancréas, afin de leur faire bénéficier, au minimum d’un programme de surveillance, dont les modalités sont encore à définir, et éventuellement d’une chirurgie prophylactique, seule à même à écarter le risque d’un cancer.

Les lésions à risque de cancer pancréatique

Trois lésions sont classiquement reconnues comme étant des lésions potentiellement associées au développement d’un cancer du pancréas. Deux sont bien connues et aisément identifiées sur les examens d’imagerie ; il s’agit du cystadénome mucineux et des TIPMP. La troisième, dénommée PanIN (« pancreatic intra epithelial neoplasia ») dont la taille dépasse rarement 5 mm, est une lésion histologique, même, si nous le verrons, certains signes permettent de les suspecter à l’écho endoscopie.

a. Le cystadénome mucineux (CAM)

Les CAM sont des kystes muco secrétant dont la taille souvent supérieure à 5 cm, les rend facilement identifiables sur les examens d’imagerie. Leurs parois sont constituées d’un épithélium cylindrique muco secrétant et d’un chorion présentant l’aspect d’un stroma ovarien caractéristique. Ces lésions sont rares, éventuellement associées à des symptômes. Elles surviennent chez la femme de 40-50 ans, principalement au niveau de la tête et de la queue du pancréas. Le risque d’évolution des CAM vers une lésion borderline, un carcinome in situ, puis finalement un cancer invasif, est élevé (6 à 36%). Ce risque élevé justifie la recommandation d’une résection chirurgicale systématique, ce d’autant que la survie des CAM opérés en l’absence de carcinome invasif est proche de 100% à 5 ans. Les facteurs prédictifs d’un risque de dégénérescence sont la présence d’un nodule mural (se=100%), un épaississement marqué de la paroi, une taille > 60mm [3]. Le dosage de l’ACE intra kystique prélevé lors d’une ponction sous écho endoscopie permet de faire suspecter la nature mucineuse du kyste avec 95-100% de spécificité lorsqu’il est supérieur à 400ng/ml. Les kystes asymptomatiques, de diamètre inférieur à 3 cm, sans nodules muraux, peuvent faire l’objet d’une surveillance rapprochée par écho endoscopie et imagerie.
b. Les Tumeurs Intra canalaires Papillaires Mucineuses Pancréatiques (TIPMP)
Cette entité, bien que connue depuis longtemps, a fait l’objet d’une définition précise en 1996. Les lésions touchent le canal de Wirsung et/ou les branches secondaires et associent une prolifération papillaire, un épithélium cylindrique muco secrétant et des dilatations kystiques des canaux. La classification OMS des TIPMP différencie 4 sous-groupes : les adénomes avec ou sans dysplasie légère, les néoplasies borderlines avec dysplasie modérée, les carcinomes in situ et enfin les carcinomes invasifs [4]. A cette classification, se rajoutent 4 sous types histologiques distincts pour lesquels le pronostic semble différer. Il s’agit des types intestinaux, gastriques, pancréatico-biliaires et oncocytiques. Le sous type intestinal est plus fréquemment rencontré. Il exprime spécifiquement MUC 2, et, en cas de cancer invasif, semble associé à une meilleure survie, contrairement aux autres types qui s’apparentent au cancer du pancréas classique.
Le risque de dysplasie de haut grade à 5 ans dépend étroitement de l’atteinte du canal principal (63% vs 15% si atteinte des branches secondaires, p<0,001) [5]. Une atteinte du canal principal justifie une pancréatectomie. En ce qui concerne les formes secondaires, un consensus international a émis en 2006 des recommandations de prise en charge, qui viennent d’être réactualisées en 2012 [6]. L’algorithme proposé par les experts définit des critères dont la présence doit faire poser l’indication d’une chirurgie (cf. tableau 1), la taille du plus gros kyste en l’absence des critères précédents définissant les modalités de la surveillance.

c. Les PanIN

Ces lésions sont également connues depuis de nombreuses années. Il s’agit de lésions microscopiques mesurant en règle générale moins d’un centimètre, plus fréquemment retrouvées au niveau des canaux secondaires de la tête et la queue du pancréas. Leur fréquence augment avec l’âge. Trois types de PanIN existent (cf. tableau 2) [7]. Les PanIN sont souvent associées, sans en être spécifiques au cancer du pancréas, mais également retrouvées au cours de la pancréatite chronique et dans le pancréas normal. Ainsi, Andea et coll. ont montré la présence de ces lésions dans 82%, 60% et 16% respectivement. La présence de PanIN 3 était retrouvée dans 40%, 4% et 0% des cas [8]. A l’inverse, les PanIN 1 sont communes dans le pancréas normal ou elles sont considérées comme bénignes.
Bien que microscopiques et invisibles sur les examens d’imagerie comme le scanner et l’IRM, il semble que le PanIN puissent avoir un « phénotype » écho endoscopique. Brune et coll. ont en effet rapporté des aspects de pancréatite chronique focale associées aux PanIN, correspondant à une atrophie centro lobulaire et associant des anomalies canalaires (dilatations) et parenchymateuses (lobularité) [9].
PanIN et TIPMP ont des similitudes histologiques et des origines communes. Elles diffèrent cependant par leur taille, celle des papilles, plus longues dans les TIPMP, et l’expression de MUC 2 pour les TIPMP. Toute fois, la coexistence des deux types de lésions est fréquente et atteint 86% dans les séries autopsiques.
Les PanIN sont également fréquemment retrouvées dans le cancer pancréatique familial. Brune et coll. ont retrouvés des lésions de PanIN sur toutes les pièces de pancréatectomies de patients opérés pour anomalies pancréatiques dans un contexte de cancer pancréatique familial [9]. Il était également remarquable de noter que ces lésions avaient la particularité d’être multifocales et atteignaient 10,7% des canaux.

Les situations à risque de cancer pancréatique

Le chiffre de 10% est régulièrement cité pour définir la part de cancers pancréatiques ayant une origine familiale. Cependant ce chiffre est peut-être surestimé et plus proche de 2% comme le suggère une méta-analyse des études ayant quantifié le risque familial de cancer du pancréas [10]. On distingue trois types de situations exposant à un risque élevé de cancer du pancréas (cf. tableau 3).

a. Syndromes héréditaires prédisposant aux tumeurs

Ces syndromes ont un déterminisme génétique connu et se transmettent sur un mode autosomique dominant. Le syndrome de Peutz-Jeghers est secondaire à une mutation du gène STK11. Il associe une polypose hamartomateuse, une lentiginose péri artificielle, et un risque élevé de cancers (colo rectal, sein, thyroïde). Le risque de cancer pancréatique chez les individus porteurs de la mutation est 132 fois supérieur à la population normale et est évalué à 36% [11]. Le syndrome du mélanome multiple familial (FAMMM) prédispose à un risque élevé de mélanome. Le gène incriminé est un suppresseur de tumeur (CDKN2A) codant pour p16/MTS1. Ce syndrome est associé à un risque de cancer pancréatique de 17% au cours de la vie [12]. Le syndrome sein-ovaire, associé à une mutation des gènes BRCA 1 et 2, expose à un risque de cancer du pancréas 3,5 à 10 fois supérieur à la normale. Ce risque prédomine pour BRCA2 pour lequel le risque estimé au cours de la vie est de 5% [13]. Le syndrome de Lynch lorsqu’il existe un cas de cancer pancréatique dans la famille, expose aussi à un risque de 1,3% à 50 ans et 3,6% à 70 ans [14]. Enfin, la polypose familiale liée au gène APC est associée à un risque de 4 ,6 [15].

b. Syndromes associes à une inflammation pancréatique

La pancréatite chronique héréditaire est principalement secondaire à une mutation du gène PRSS1 codant pour le trypsinogène cationique [16]. Les patients développent dès l’enfance des lésions de pancréatite chronique évoluée. Le risque de cancer, évalué par Lowenfels et coll. en 2000, était de 40% à 70 ans [17]. Ce travail mettait également en évidence un sur risque de 75% en cas de transmission paternelle du gène, de même qu’un effet aggravant du tabagisme qui double le risque de cancer, et avance l’âge de 20 ans par rapport aux non fumeurs. Rebours et coll. ont confirmé ces données dans une étude française et rapporté un risque de 11% à 50 ans et 49% à 75 ans [18]. La mucoviscidose, également responsable d’une inflammation pancréatique est associée à un sur risque de cancer du pancréas de l’ordre de 5,3.

c. Cancer pancréatique familial

C’est certainement l’entité qui pose le plus de problème, du fait de l’absence à ce jour de gène identifié, empêchant ainsi un dépistage organisé. La conférence de consensus de 2007 a défini les critères requis pour ce syndrome, à savoir la présence d’au moins deux apparentés au 1er degré ayant un cancer du pancréas en dehors de syndrome héréditaire prédisposant aux tumeurs [19]. Certains auteurs considèrent également les individus ayant plus de 3 apparentés quel que soit le degré. Les études consacrées à ces familles [20,21]-[22] suggèrent une transmission autosomique dominante, un âge de survenue avant 50 ans pour 16% des patients, et 10 ans avant dans les nouvelles générations. Le tabac est également fortement associé à une augmentation du risque ainsi qu’à une diminution de l’âge de survenue. Il est intéressant de noter que des cancers extra pancréatiques sont plus fréquemment rencontrés, en particulier cancers du sein, colon et poumon. Le risque cumulé de cancer pancréatique augmente avec le nombre d’apparentés au 1er degré (8-12% si 2 apparentés, 16-30% si 3 apparentés) [22].
Les études de liaison ont pu mettre en évidence, avec une grande significativité (LOD score à 5,36), une région du chromosome 4q32-34 associée à une transmission autosomique dominante. Le gène codant pour la Pallidine (PALLD) a été suspecté d’être un gène majeur de susceptibilité du cancer du pancréas. Malheureusement, les études réalisée dans d’autres familles n’ont pas retrouvé d’anomalies sur ce locus. A l’exception des gènes BRCA2 et peut-être ATM (ataxia telangectasia mutated gene), qui semblent fréquemment retrouvés (17% dans la série néerlandaise de Murphy et coll. [23] pour BRCA2 et 4,6% pour ATM [24], les autres gènes ayant fait l’objet de publications encourageantes comme CDKN2A et PALB2, sont à l’inverse sujets à des résultats trop contradictoires[25] [26].

Résultats des dépistages des patients asymptomatiques à haut risque

Les buts d’un programme de dépistage du cancer du pancréas dans les situations à risque sont le diagnostic des cancers T1N0, des carcinomes in situ, et lésions de de haut grade (PanIN 3 et TIPMP). Plusieurs études américaines et européennes ont analysé les résultats du dépistage de lésions pancréatiques chez les personnes asymptomatiques à risque de cancer pancréatique. Une première étude réalisée en Allemagne, chez les patients du registre FaPaCa, a analysé les données d’imagerie (IRM) et d’écho endoscopie chez 76 apparentés asymptomatiques. Des anomalies étaient retrouvées dans 33% des écho endoscopies et 23,3% des IRM et ont conduit à réaliser 7 chirurgies. Aucune dysplasie de haut grade ou cancer invasif n’ayant été retrouvé, les auteurs concluaient en l’absence de justification d’un programme de surveillance dans cette indication au regard des conséquences d’une pancréatectomie [27]. Une deuxième étude néerlandaise sur un effectif plus petit, comportant un grand pourcentage de patients porteur d’un syndrome de mélanome familial et de cancer pancréatique familial, a montré que l’écho endoscopie permettait chez ces patients, de diagnostiquer un cancer dans 7% des cas et une TIPMP dans 16% [28]. Une étude récente, issue du Johns Hopkin Medical Institution, a porté sur 216 patients, (90% de d’apparentés au 1er degré de cancers pancréatiques familiaux)[29]. Tous avaient une IRM, un scanner et une écho endoscopie. Ces examens étaient réalisés dans l’un des 5 centres experts et analysés en aveugle des autres examens. Au final, 42,6% des personnes dépistées présentaient une anomalie sur un des examens. Les anomalies consistaient principalement en une lésion kystique (38,9%), une dilatation du Wirsung ou des branches secondaires (2,3%) et une masse solide (1,4%). Il s’agissait de petites lésions (0,55mm), souvent multiples et multifocales dans 54,7% des cas. Les performances des examens ont été analysées. Pour les lésions infra centimétriques, l’IRM et l’écho endoscopie étaient plus performantes que le scanner, avec une supériorité de l’écho endoscopie par rapport à l’IRM, cette dernière étant en revanche plus performante pour visualiser une communication entre un kyste et un canal. Cinq patients étaient opérés. Tous présentaient une TIPMP, dont une seule était en dysplasie de haut grade, ainsi que des PanIN 2 et 3.
Bartsch et coll [30], dans une revue récente ont synthétisé les résultats d’un tel programme de surveillance dans l’ensemble des travaux réalisés. Sur 988 individus à risques, 18 cancers ont été détectés dont 4 seulement étaient de petits cancers (T1N0), et 22 PanIN 3et/ou TIPMP en dysplasie de haut grade.

Stratégies de surveillance, indications

Les patients à risque de cancer du pancréas doivent bénéficier d’une consultation d’oncogénétique. Celle-ci a pour missions d’expliquer au mieux le risque de cancer pancréatique, au regard des éventuelles mutations retrouvées, le bénéfice et les modalités des stratégies de dépistage et surveillance. En l’absence de gène majeur, les données phénotypiques familiales (au moins trois générations), ainsi que les diagnostics précis des cancers (histologie), prennent toutes leur importance. Les recommandations de sevrage tabagique doivent également être délivrées. Un prélèvement génétique pour analyse constitutionnelle des gènes BRCA2, PALB2, ATM doit être proposé, et selon les situations, des gènes CDKN2A et BRCA1 (cf. tableau 4). Un modèle de prédiction du risque de cancer pancréatique pour les cancers pancréatiques familiaux, appelé PancPRO, par analogie au BRCAPRO du syndrome sein-ovaire, a été développé afin d’aider à la caractérisation des patients à risques.
L’écho endoscopie (associée à la ponction) et l’IRM sont les outils actuellement les plus performants pour dépister les lésions pré cancéreuses infra centimétriques telles que les TIPMP (voire certaines PanIN), alors que le scanner et la cholangiographie rétrograde endoscopique en raison de l’irradiation et des risques inhérents ne sont pas indiqués dans les prédispositions héréditaires. L’âge de début de la surveillance classiquement retenu dans les études est de 40 ans (ou 10 avant l’âge du plus jeune des cancers dans la famille). Toutefois ce critère peut être discuté au vu de l’âge moyen à partir duquel les lésions pancréatiques, et en particulier les dysplasies de haut grade, sont observées, en l’occurrence, plutôt 50 ans. Enfin, la fréquence de réalisation des examens conseillée est actuellement d’un an.

Conclusion

L’identification de gènes incriminés dans le cancer du pancréas est attendue au vu du développement des méthodes de séquençage à haut débit. Dans l’attente de tels résultats, il apparait nécessaire, au vu des risques de cancer, de développer des programmes de surveillance des patients à haut risque. En raison du caractère invasif et de la fréquence des examens requis, ceux-ci sont actuellement développés dans le cadre de protocoles, dans des centres experts, et devront faire l’objet d’une validation de leur efficacité. Il est toutefois impératif que l’ensemble la communauté des gastroentérologues soit capable de reconnaitre les lésions précancéreuses et les situations à risques afin d’être à même de référer les patients.

Annexes

Tableau 1 : surveillance des TIPMP des canaux secondaires (Tanaka 2012 [6] ) 

En l’absence des critères suivants:

  • Ictère en cas de kyste céphalique
  • masse intra kystique
  • canal principal>10mm
  • taille du kyste>3cm
  • nodule mural
  • cytologie positive

Taille du kyste le plus large

< 1cm

1-2 cm

2-3 cm

  • 3 cm

CT/IRM
Tous les 2-3 ans

  • CT/IRM annuels pendant 2 ans
  • Puis espacer si absence d’évolution
  • Echo endoscopie à 3-6 mois puis espacer avec IRM/Echo endoscopie en alternance
  • Chirurgie selon la durée prévisible de surveillance
  • Echo endoscopie et IRM / 3-6 mois
  • Chirurgie chez les patients jeunes

Tableau 2: les différents types de PanIN [31]

PanIN 1 Epithélium cylindrique
Orientation normale
Noyaux ronds
Lésions planes = PanIN 1A
Lésions papillaires= PanIN 1B
PanIN 2 Perte de polarité
Rapport nucléocytoplasmique variable
Noyaux élargis
Pseudo stratifications
Hyper chromatisme
PanIN 3 Lésions papillaires, rarement planes
Cluster de cellules épithéliales dans la lumière
Perte de polarité
Mitoses anormales
Irrégularités nucléaires

Tableau 3 : prédispositions héréditaires au cancer du pancréas [30]

Type de prédisposition Gène Risque de cancer
pancréatique à 70 ans (%)
  • Syndromes héréditaires prédisposant aux tumeurs
Syndrome de Peutz-Jeghers STK11 36
FAMMM syndrome CDKN2A, CDK4 17
Syndrome Sein – Ovaire BRCA1, BRCA2 3-8
Syndrome de Lynch MLH1, MSH2 <5
Polypose adenomateuse familiale APC <5
  • Syndromes associés à une inflammation pancréatique
Pancréatite chronique héréditaire PRRS1, SPINK1 40
Mucoviscidose CFTR <5
  • Cancer pancréatique familial
BRCA2, PALB2, ATM 2 apparentés : 8-12%
> 3 apparentés : 16-38%

Tableau 4 : indication d’un dépistage du cancer du pancréas chez les patients asymptomatiques à risque

Plus de 2 cancers pancréatiques apparentés au 1er degré
Plus de 3 cancers pancréatiques quel que soit le degré de parenté
Syndrome de Peutz-Jeghers
Pancréatite chronique héréditaire
Porteurs d’une mutation CDKN2A
Porteurs d’une mutation BRCA1/2 et PALB2 avec au moins un cancer du pancréas au 1er degré
Syndrome de Lynch avec au moins un apparenté au 1er degré ayant un cancer du pancréas

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Les points forts

  1. Trois types de lésions pré cancéreuses associées au cancer du pancréas sont connues : le cystadénome mucineux, les TIPMP et les PanIN.
  2. Les situations à risque de cancer du pancréas sont les syndromes héréditaires prédisposant aux tumeurs (syndrome de Peutz-Jeghers, syndrome sein-ovaire (mutation BRCA 1et 2), mélanome multiple familial – FAMMM-), la pancréatite chronique principalement dans sa forme héréditaire, et le cancer pancréatique familial.
  3. L’adénocarcinome pancréatique familial est évoqué devant la présence d’au moins 2 apparentés au 1er degré, atteints de cancer du pancréas.
  4. Des lésions pancréatiques en IRM et en écho endoscopie sont trouvées chez près de la moitié des patients inclus dans un programme de dépistage du cancer pancréatique familial.
  5. Ces programmes de dépistage du cancer du pancréas dans les situations familiales à risque doivent être réalisés en centre expert en raison de la difficulté d’en faire le diagnostic à un stade précoce.